تطوير والتحقق الداخلي من مخطط ترقيمي استكشافي لعبء مرض الأوعية الدموية الصغيرة في الدماغ باستخدام معايير أمراض اللثة

ملخص

يصف هذا البروتوكول تطوير والتحقق الداخلي من مخطط نوموجرام استكشافي يدمج معايير أمراض اللثة وعوامل الخطر التقليدية لتقدير عبء مرض الأوعية الدموية الدماغية الصغيرة من أجل تصنيف المخاطر الفردي.

الملخص

يعد مرض الأوعية الدموية الدماغية الصغيرة (CSVD) سبباً رئيسياً للسكتة الدماغية والتدهور المعرفي، ولكن تظل مساهمة أمراض اللثة في العبء الإجمالي لمرض CSVD غير واضحة. هدفنا إلى تطوير والتحقق داخلياً من مخطط سريري (nomogram) استكشافي يتضمن معايير أمراض اللثة لتقدير العبء المرتفع لمرض CSVD. خضع ما مجموعه 234 فرداً للتصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) لتقييم العبء الإجمالي لمرض CSVD (درجة من 0 إلى 4). وتم تسجيل شدة التهاب اللثة وعدد الأسنان المتبقية. أُدخلت المتنبئات المثلى التي تم اختيارها باستخدام انحدار مشغل تقليص وانتقاء المطلق الأدنى (LASSO) في انحدار لوجستي متعدد المتغيرات لبناء المخطط السريري، والذي تم تقييمه من حيث التمييز والمعايرة والمنفعة السريرية. وأظهر تحليل الشريحة التكعيبية المقيدة علاقة خطية بين الاستجابة والجرعة بين فقدان الأسنان والعبء المرتفع لمرض CSVD (P لعدم الخطية = 0.332). وحدد التحليل متعدد المتغيرات أن التقدم في السن وارتفاع ضغط الدم يمثلان عوامل إنذارية مستقلة؛ ومع ذلك، فإن ارتباطات التهاب اللثة الشديد (P = 0.580) وفقدان الأسنان الشديد (P = 0.112) قد تضاءلت ولم تكن مرتبطة بشكل مستقل بالعبء المرتفع لمرض CSVD بعد التعديل. أظهر المخطط السريري تمييزاً متوسطاً (المساحة تحت المنحنى = 0.675) ومعايرة جيدة تم التحقق منها بطريقة bootstrap (متوسط الخطأ المطلق = 0.038). وأشار تحليل منحنى القرار إلى منفعة سريرية محتملة عبر عتبات مخاطر مختارة، على الرغم من أن التفسير يظل استكشافياً بسبب غياب التحقق الخارجي. ورغم أن التهاب اللثة الشديد وفقدان الأسنان أظهرا ارتباطات أحادية المتغير مع العبء المرتفع لمرض CSVD، إلا أنهما لم يكونا متنبئات مستقلة بعد التعديل متعدد المتغيرات. يوفر هذا المخطط السريري الاستكشافي إطاراً تصورياً أولياً لتصنيف المخاطر الفردية، ويستوجب المزيد من التحقق الخارجي قبل التطبيق السريري.

المقدمة

يُعد مرض الأوعية الدموية الدماغية الصغيرة (CSVD) اضطراباً وعائياً دقيقاً مزمناً وخفياً في الدماغ، وهو معترف به على نطاق واسع كسبب وعائي رئيسي للسكتة الدماغية، والتدهور المعرفي، وضعف القدرة على الحركة لدى كبار السن¹. وتاريخياً، كانت مؤشرات التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) الفردية لمرض CSVD، بما في ذلك فرط كثافة المادة البيضاء (WMH)، والاحتشاءات الفجوية، والنزوف الدقيقة الدماغية (CMBs)، واتساع المساحات حول الأوعية (EPVS)، تُقيم بشكل مستقل. ومع ذلك، فإن هذه الأنماط الظاهرية للتصوير العصبي غالباً ما تتواجد معاً وتقودها آليات مرضية مشتركة، لا سيما خلل الوظيفة البطانية وتسرب الأوعية الدقيقة². وبناءً على ذلك، توصي بيانات التوافق الأخيرة باستخدام نظام تسجيل لإجمالي عبء مرض CSVD³. ويعكس هذا المقياس المتكامل التأثير التراكمي لإصابة الأوعية الدقيقة الدماغية بشكل أكثر شمولاً من مؤشرات التصوير الفردية، كما يوفر مؤشراً متفوقاً للتدهور العصبي العام⁴.

لا تزال مسببات مرض الأوعية الدموية الصغيرة في الدماغ (CSVD) غير مفهومة بالكامل؛ ومع ذلك، يزداد الاعتراف بالالتهاب الجهازِي المزمن منخفض الدرجة كعامل رئيسي يساهم في إصابة البطانة الوعائية الدماغية واختلال حاجز الدم الدماغي⁵. وفي هذا السياق، برز التهاب دواعم السن، وهو مرض التهابي شائع تسببه الغشاء الحيوي الرقيق المختل التوازن ويصيب الأنسجة الداعمة للأسنان، كعامل خطر يمكن تعديله للمرض الوعائي العصبي ضمن إطار المحور الفموي الدماغي⁶. لا يؤدي التهاب دواعم السن الشديد إلى تدمير تدريجي للعظم السنخي وفقدان الأسنان في نهاية المطاف فحسب، بل يعمل أيضاً كمستودع مستمر لمسببات الأمراض اللثوية والسيتوكينات المحفزة للالتهاب⁷. ويمكن لهذه الوسائط الالتهابية أن تدخل الدورة الدموية الجهازية، مما يساهم بالتالي في إعادة تشكيل الأوعية الدموية وتكون العصيدة⁸.

أظهرت الدراسات الوبائية الحديثة وجود ارتباط بين التهاب دواعم السن الشديد وزيادة خطر الإصابة بالسكتة الدماغية الإقفارية⁹. ومع ذلك، لا تزال الأدلة المتعلقة بعلاقته بالعبء التراكمي لأمراض الأوعية الدموية الدماغية الصغيرة (CSVD) محدودة ومجزأة. علاوة على ذلك، ارتبط فقدان الأسنان، وهو النتيجة السريرية النهائية لأمراض دواعم السن، بالتدهور المعرفي والوفيات الناجمة عن أمراض القلب والأوعية الدموية¹⁰. بيد أن العلاقة بين الجرعة والاستجابة بين فقدان الأسنان وإصابة الأوعية الدموية الدماغية لا تزال غير مفهومة جيداً. وتحديداً، لا يزال من غير الواضح ما إذا كان خطر الإصابة بـ CSVD يزداد بعد الوصول إلى عتبة حرجة من الأسنان المتبقية أم أنه يتبع نمط استجابة خطي مستمر للجرعة.

على الرغم من أن الارتباط بين تدمير الأنسجة الداعمة للأسنان وإصابة الأوعية الدموية الدقيقة في الدماغ يبدو منطقياً من الناحية البيولوجية، إلا أن الآليات المناعية الالتهابية الجهازية التي تكمن وراء هذه العلاقة تتطلب مزيداً من التوصيف. قد لا تتمكن المؤشرات الحيوية الالتهابية التقليدية، بما في ذلك تعدادات المجموعات الفرعية المنعزلة من الكريات البيضاء والبروتين التفاعلي C عالي الحساسية، من رصد تعقيد الاستجابة المناعية الالتهابية للمضيف في السياقات السريرية بشكل كافٍ. وقد ظهر مؤشر الالتهاب المناعي الجهازى (SII)، الذي يتم حسابه من تعدادات الصفائح الدموية والنيتروفيلات واللمفاويات الطرفية، مؤخراً كمؤشر حيوي التهابي شامل¹¹. ويعكس مؤشر SII التوازن بين النشاط الالتهابي الجهازى والحالة المناعية. وقد أظهرت مستويات SII المرتفعة قيمة إنذارية عبر مجموعة من الاضطرابات الوعائية الدماغية من خلال التنبؤ بشدة السكتة الدماغية الحادة والنتائج الوظيفية السيئة، كما ارتبطت أيضاً بالعبء الإجمالي لأمراض الأوعية الدموية الدقيقة في الدماغ (CSVD)، والضعف الإدراكي، والتشخيص المتدرج لالتهاب دواعم السن^12,13. ونظراً لأن التهاب دواعم السن يحفز التهاباً جهازياً مزمنًا، فإن تقييم مؤشر SII جنباً إلى جنب مع معايير الأنسجة الداعمة للأسنان قد يحسن من عملية تحديد الأشخاص المعرضين لخطر الإصابة الخفية في الأوعية الدموية الدقيقة في الدماغ.

على الرغم من الاهتمام المتزايد بالمحور الفموي الدماغي، إلا أن الأدبيات الحالية تعاني من عدة قيود منهجية. فقد ركزت معظم الدراسات على علامات تصوير فردية لأمراض الأوعية الدموية الدماغية الصغيرة (CSVD) أو مؤشرات صحة فموية واحدة، دون دمج شدة التهاب دواعم السن، ونتيجته السريرية النهائية (فقدان الأسنان)، والاستجابات المناعية الالتهابية الجهازية في تقييم موحد. والأهم من ذلك، أن الممارسة السريرية تتطلب أدوات عملية لتقييم المخاطر، ومع ذلك، تظل الأدوات المرئية مثل المخططات البيانية (nomograms) لتحديد المرضى المعرضين لخطر كبير للإصابة بـ CSVD بناءً على الملفات الالتهابية الفموية والجهازية المشتركة محدودة. تعتمد مناهج تقييم مخاطر CSVD الحالية بشكل أساسي على مؤشرات حيوية فردية أو عوامل ديموغرافية تقليدية، والتي قد لا تلتقط بشكل كافٍ التفاعلات متعددة العوامل بين الالتهاب الجهازي وصحة الفم. علاوة على ذلك، يتطلب تطوير نماذج تنبؤ موثوقة طرقًا قوية لاختيار المتغيرات. قد تكون المناهج التقليدية، مثل الانحدار التدريجي، غير مستقرة عند تطبيقها على مجموعات البيانات السريرية عالية الأبعاد ويمكن أن تتأثر بالمنبئات المترابطة. يعالج نهج انحدار "أقل تقلص واختيار مطلق" (LASSO) هذه التحديات من خلال تطبيق جزاء المعاملات لتقليل فرط التجهيز وتحديد المنبئات الأكثر إفادة لتطوير النموذج¹⁴.

بناءً على هذه الفجوات المعرفية، صُممت هذه الدراسة المقطعية الاسترجاعية بهدفين رئيسيين. أولاً، هدفنا إلى توصيف العلاقة بين الجرعة والاستجابة بين عدد الأسنان المتبقية وعبء CSVD المرتفع باستخدام تحليل Spline التكعيبي المقيد (RCS) لتقييم تأثيرات العتبة غير الخطية المحتملة والاتجاهات الخطية. ثانياً، سعينا إلى تطوير مخطط سريري استكشافي (nomogram) باستخدام اختيار المتغيرات القائم على LASSO، وتقييم إعادة تصنيف المخاطر الإضافية التي توفرها المعايير اللثوية بما يتجاوز عوامل الخطر التقليدية. افترضنا أن دمج الحالة اللثوية، وفقدان الأسنان، وSII في نموذج متعدد الأبعاد يمكن أن يوفر إطاراً تصورياً استكشافياً لتقدير العبء التراكمي لـ CSVD وتحسين تصنيف المخاطر الفردية. وفي الممارسة السريرية، يُقصد بالمخطط المقترح أن يكون أداة مساعدة سريعة وغير جراحية لمساعدة أطباء الأعصاب في تحديد المرضى الذين قد يستفيدون من التقييم الوعائي الدماغي المبكر أو التقييم السني متعدد التخصصات. ومع ذلك، ونظراً لطبيعته الاستكشافية، وأدائه التمييزي المتواضع، وافتقاره إلى التحقق الخارجي، لا ينبغي اعتبار المخطط بديلاً للتشخيص القائم على التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI). بالإضافة إلى ذلك، قد يكون تطبيقه محدوداً لدى المرضى الذين يعانون من عدوى حادة نشطة، أو أمراض مناعية ذاتية شديدة، أو إصابات حديثة، حيث يمكن لهذه الحالات أن تؤثر بشكل كبير على المؤشرات الحيوية للالتهاب الجهازي وتؤثر على تقدير المخاطر.

البروتوكول

شملت هذه الدراسة الارتباطية المستعرضة ذات التصميم الاسترجاعي مرضى متتاليين تم إدخالهم إلى قسم أمراض الأعصاب في مستشفى شانغتشو الشعبي الثاني (Changzhou No. 2 People’s Hospital) بسبب الدوار، أو الصداع، أو فحص السكتة الدماغية، أو التقييم المعرفي في الفترة ما بين يناير 2022 وديسمبر 2024. تم التنازل عن الموافقة المستنيرة نظراً للطبيعة الاسترجاعية وغير التدخلية للدراسة واستخدام بيانات مجهولة الهوية تماماً. حصلت الدراسة على موافقة لجنة أخلاقيات التكنولوجيا الطبية السريرية في مستشفى شانغتشو الشعبي الثاني (رقم موافقة IRB: [2023] YLJSA069) وأُجريت وفقاً للإرشادات المؤسسية.

تصميم الدراسة ومجتمع المرضى

في البداية، تم تقييم 850 مريضاً. وقد تم تحديد معايير الاستبعاد بدقة على النحو التالي: (1) عدم اكتمال تسلسلات التصوير بالرنين المغناطيسي للقحف (خاصة فقدان التصوير الموزون بالقابلية المغناطيسية [SWI]، مما حال دون التقييم الدقيق للنزيف المجهري)؛ (2) غياب سجلات سبر اللثة التفصيلية أو بيانات تعداد الأسنان للفم بأكمله؛ (3) عدم اكتمال بيانات تعداد الدم، مما منع حساب مؤشر الالتهاب الجهازي (SII)؛ (4) وجود تاريخ من السكتات الدماغية الشديدة، أو أورام الدماغ، أو إصابات الدماغ الرضخية، أو عدوى الجهاز العصبي المركزي؛ و(5) وجود عدوى حادة نشطة، أو مرض مناعي ذاتي شديد، أو ورم خبيث خلال الشهر الماضي لتقليل التأثيرات المربكة على مؤشرات الالتهاب الجهازي. ولضمان سلامة البيانات، تم استخدام منهج تحليل الحالات الكاملة، حيث استُبعد الأفراد الذين فقدوا أي من المعلمات السريرية الإشعاعية الأساسية. وبعد الفحص، تم تضمين 234 مشاركاً مؤهلاً في التحليل. وقد استوفت هذه العينة، التي تضم 129 حدثاً ذا عبء مرتفع، القاعدة الإرشادية التي تنص على أن تكون نسبة الأحداث لكل متغير (EPV) >10 لضمان استقرار النمذجة متعددة المتغيرات.

تقييم حالة اللثة والالتهاب

قام اختصاصيان في أمراض اللثة تمت معايرتهما بإجراء جميع التقييمات السريرية للفم باستخدام مسبار لثوي قياسي.

قبل بدء الدراسة، خضع كلا الفاحصين لتدريب توحيدي، وكانت الموثوقية بين الفاحصين ممتازة (Cohen’s κ = 0.82). تم قياس عمق جيب السبر (PPD) ومستوى الارتباط السريري (CAL) في ستة مواقع لكل سن. وبناءً على إطار تصنيف عام 2018 الذي وصفه Tonetti et al.¹⁵، صُنفت أمراض اللثة على أنها خفيفة/غائبة، أو متوسطة، أو شديدة. وتحديداً، تم تقسيم المشاركين على النحو التالي: (1) التهاب دواعم السن الخفيف/الغائب (بما في ذلك صحة دواعم السن والتهاب دواعم السن من المرحلة الأولى)، ويُعرَّف بأن مستوى الارتباط السريري (CAL) بين الأسنان في موقع أكبر فقدان للارتباط يبلغ ≤2 mm وعمق جيب السبر (PPD) يبلغ ≤4 mm، دون فقدان أسنان مرتبط بالتهاب دواعم السن؛ (2) التهاب دواعم السن المتوسط (التهاب دواعم السن من المرحلة الثانية)، ويُعرَّف بأن مستوى CAL بين الأسنان يتراوح بين 3–4 mm، وأقصى PPD يبلغ ≤5 mm، وفقدان ما لا يزيد عن أربعة أسنان بسبب التهاب دواعم السن؛ (3) التهاب دواعم السن الشديد (التهاب دواعم السن من المرحلة الثالثة/الرابعة)، ويُعرَّف بأن مستوى CAL بين الأسنان يبلغ ≥5 mm، وPPD يبلغ ≥6 mm، و/أو فقدان أربعة أسنان أو أكثر بسبب تدمير دواعم السن¹⁵.

تم أيضاً توثيق عدد الأسنان المتبقية لكل مشارك. ونظراً لأن الحفاظ على 20 سناً وظيفياً كحد أدنى يعد معياراً سريرياً مقبولاً على نطاق واسع للحفاظ على الوظائف الفموية الأساسية والشيخوخة الفموية الناجحة^16,17,18، فقد تم تحويل العدد الإجمالي للأسنان إلى متغير ثنائي: فقدان الأسنان الشديد (<20 سنّاً) مقابل فقدان الأسنان غير الشديد (≥20 سنّاً).

فيما يتعلق بالالتهاب الجهازي، تم اشتقاق مؤشر SII من عينات دم صائمة جُمعت عند الدخول. جُمعت عينات الدم الوريدي في أنابيب EDTA وعولجت وفقاً لبروتوكول المختبر السريري القياسي بالمستشفى قبل تحليلها باستخدام محلل دم آلي للحصول على تعدادات الخلايا المتعادلة والخلايا اللمفاوية والصفائح الدموية. وقد حُسب المؤشر كما يلي:

لأخذ التوزيع الملتوي بشدة لقيم SII في الاعتبار، تم تطبيق تحويل لوغاريتمي طبيعي (Log_SII) قبل إدراجها في التحليلات الإحصائية.

تصوير الرنين المغناطيسي وعبء أمراض الأوعية الدموية الدقيقة في الدماغ الكلي

خضع جميع المشاركين لفحوصات MRI قحفية معيارية باستخدام ماسح MRI بقوة 3.0 T مجهز بملف رأس قياسي. تضمن بروتوكول التصوير تسلسلات T1-weighted وT2-weighted، والاسترداد القلبي الموهن للسوائل (FLAIR)، والتصوير الموزون بالقابلية المغناطيسية (SWI)، والتي تم الحصول عليها بسمك مقطع 5 mm. تم ضبط معلمات التصوير القياسية كما يلي: التصوير الموزون بـ T1 (زمن التكرار [TR] = 2,000 ms، زمن الصدى [TE] = 9 ms، مجال الرؤية [FOV] = 230 × 230 mm²، حجم المصفوفة = 256 × 256)؛ التصوير الموزون بـ T2 (TR = 4,500 ms، TE = 85 ms، FOV = 230 × 230 mm²، حجم المصفوفة = 256 × 256)؛ التصوير بالاسترداد القلبي الموهن للسوائل (FLAIR) (TR = 8,500 ms، TE = 120 ms، زمن الانعكاس [TI] = 2,400 ms، FOV = 230 × 230 mm²، حجم المصفوفة = 256 × 256)؛ والتصوير الموزون بالقابلية المغناطيسية (SWI) (TR = 28 ms، TE = 20 ms، زاوية الانحراف = 15°، FOV = 230 × 230 mm²، حجم المصفوفة = 256 × 256). تم الحصول على جميع التسلسلات بسمك مقطع 5 mm وفجوة بين المقاطع قدرها 1.0 mm. الماسح المحدد مدرج في جدول المواد. قام طبيبان متخصصان في التصوير العصبي، كانا مجهلين للبيانات السريرية للمشاركين، بتقييم علامات التصوير الخاصة بـ CSVD بشكل مستقل. وكانت الموثوقية بين المقيمين لدرجة عبء CSVD الإجمالية عالية (Cohen’s κ = 0.85). وتم حل أي تعارضات عن طريق التوافق مع طبيب ثالث أقدم.

وفقاً للإجماع الدولي المعترف به^1,3، تم قياس العبء التراكمي لأمراض الأوعية الدموية الدقيقة تحت القشرية (CSVD) على مقياس من 0 إلى 4 من خلال تقييم أربع سمات في التصوير العصبي. تم تخصيص نقطة واحدة لكل من نتائج التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) التالية: (1) وجود احتشاء فجوي واحد على الأقل؛ (2) وجود نزيف دماغي مجهري (CMBs) واحد أو أكثر؛ (3) اتساع المساحات حول الوعائية (EPVS) في العقد القاعدية بدرجة من متوسطة إلى شديدة (الدرجة ≥2)؛ و(4) فرط كثافة المادة البيضاء (WMH) الشديد، والذي عُرِّف بأنه درجة Fazekas تبلغ ≥2 في المادة البيضاء العميقة أو 3 في المنطقة المحيطة بالبطينات. وقد التزمت التعريفات التشخيصية بدقة بمعايير الإجماع الدولي للإبلاغ عن التغيرات الوعائية في التصوير العصبي (STRIVE-1)¹. كما تم تصنيف فرط كثافة المادة البيضاء (WMH) باستخدام مقياس Fazekas¹⁹، وصُنفت المساحات حول الوعائية المتسعة (EPVS) في العقد القاعدية باستخدام مقياس التقييم البصري المعتمد المكون من 4 نقاط والموصوف بواسطة Potter et al.²⁰. ولتطوير نموذج تقييم المخاطر، تم تصنيف المرضى الذين لديهم إجمالي درجة عبء CSVD تبلغ ≥2 على أنهم يعانون من عبء CSVD مرتفع، حيث ارتبطت هذه العتبة باستمرار بتسارع التدهور المعرفي والوفاة^21,22,23.

جمع بيانات المتغيرات المصاحبة

تم استخراج الخصائص الديموغرافية للمرضى والتاريخ السريري من السجلات الصحية الإلكترونية للمؤسسة. وشملت المتغيرات التي تم جمعها العمر، والجنس، ومؤشر كتلة الجسم (BMI)، وحالة التدخين، واستهلاك الكحول. بالإضافة إلى ذلك، تم توثيق الأمراض المصاحبة القلبية الاستقلابية والوعائية لكل مشارك، بما في ذلك عسر شحوم الدم، وداء السكري، وارتفاع ضغط الدم، ومرض الشريان التاجي (CAD)، وتاريخ الإصابة باحتشاء عضلة القلب (MI)، والسكتة الدماغية الإقفارية السابقة.

تم التأكد من جميع الأمراض المصاحبة من خلال مراجعة تشخيصات الأطباء الموثقة في السجلات الطبية للمرضى المنومين، والتاريخ الدوائي، وتقييمات المختبر والتصوير الروتينية عند التنويم، وذلك وفقاً للإرشادات السريرية المعتمدة. عُرِّف ارتفاع ضغط الدم بأنه ضغط دم انقباضي ≥140 mmHg، أو ضغط دم انبساطي ≥90 mmHg، أو تلقي علاج حالي لخفض ضغط الدم. وعُرِّف داء السكري بأنه تركيز جلوكوز بلازما صائم ≥7.0 mmol/L، أو هيموجلوبين سكري (HbA1c) ≥6.5%، أو استخدام أدوية خافضة للجلوكوز. كما عُرِّف اختلال شحوم الدم من خلال وجود تشوهات في شحوم المصل أثناء الصيام أو تلقي علاج حالي لخفض الشحوم. أما مرض الشريان التاجي (CAD)، وتاريخ الإصابة باحتشاء عضلة القلب (MI)، والسكتة الدماغية الإقفارية السابقة، فقد تم التأكد منها من خلال التاريخ السريري الموثق وتقارير تصوير الأوعية العصبية أو القلب التاريخية المتاحة في نظام السجلات الصحية الإلكترونية.

التحليل الإحصائي وتطوير النموذج

قبل إجراء التحليل الإحصائي، تم تقييم طبيعية توزيع المتغيرات المستمرة باستخدام اختبار Shapiro–Wilk. وقد لُخصت الإحصائيات الوصفية للمتغيرات الفئوية في شكل أعداد (نسب مئوية) وقورنت باستخدام اختبار Pearson’s chi-square أو اختبار Fisher’s exact، حسبما كان مناسباً. أما المتغيرات المستمرة ذات التوزيع الطبيعي فقد عُبِّر عنها بالمتوسطات ± الانحرافات المعيارية وقورنت باستخدام اختبار Student’s t-test، بينما عُبِّر عن المتغيرات غير ذات التوزيع الطبيعي من خلال الوسائط مع المدى الربيعي وقورنت باستخدام اختبار Mann-Whitney U. وللتحقق من أنماط الاستجابة للجرعة غير الخطية المحتملة بين عدد الأسنان المتبقية وخطر زيادة عبء CSVD، تم بناء نموذج RCS معدل حسب العمر، وارتفاع ضغط الدم، و Log_SII باستخدام أربع عقد وُضعت عند المئين الخامس، والخامس والثلاثين، والخامس والستين، والخامس والتسعين لتوزيع عدد الأسنان. كما أُجري اختبار رسمي لعدم الخطية باستخدام تحليل التباين (ANOVA) لتحديد ما إذا كان تأثير العتبة أو الاتجاه الخطي المستمر هو الذي يفسر الارتباط الملحوظ بشكل أفضل.

لإجراء اختيار المتغيرات في ظل وجود تنبؤات مترابطة، تم إدخال جميع المتغيرات الأساسية في نموذج انحدار LASSO. تم تحديد معامل الضبط الأمثل (λ) باستخدام التحقق المتقاطع بـ 10 طيات، واختياره وفقاً لمعيار الحد الأدنى من الانحراف الثنائي (λ_min). وقد تم الاحتفاظ بالمتغيرات ذات المعاملات غير الصفرية للتحليلات اللاحقة. ثم أُدخلت المتغيرات المختارة في نموذج انحدار لوجستي متعدد المتغيرات لتقدير نسب الأرجحية (ORs) وفواصل الثقة 95% (CIs) لارتباطاتها بعبء CSVD المرتفع. بعد ذلك، استُخدم النموذج النهائي متعدد المتغيرات لإنشاء مخطط سريري (nomogram) استكشافي لتقدير المخاطر الفردية.

لتقييم القيمة المضافة للمعايير اللثوية، تمت مقارنة نموذج أساسي (يشمل العمر، وارتفاع ضغط الدم، وLog_SII) بنموذج موسع يتضمن درجة التهاب دواعم السن وعدد الأسنان. كما تم تقييم أداء النموذج باستخدام مقاييس تكميلية متعددة؛ حيث قُيمت القدرة التمييزية باستخدام المساحة تحت منحنى خصائص التشغيل للمستقبل (AUC)، وقورنت الاختلافات بين النماذج باستخدام اختبار DeLong.²⁴وعند نقطة القطع المثلى التي تم تحديدها بواسطة الحد الأقصى لمؤشر يودن (Youden index)، تم حساب الحساسية، والنوعية، والقيمة التنبؤية الإيجابية (PPV)، والقيمة التنبؤية السلبية (NPV). كما تم حساب التحسين المستمر لإعادة التصنيف الصافي (NRI) والتحسين المتكامل للتمييز (IDI) لقياس التحسن التدريجي في إعادة تصنيف المخاطر الذي وفره النموذج الموسع.²⁵تم تقييم المعايرة باستخدام مخططات المعايرة الناتجة عن 1,000 عينة إعادة سحب عشوائي (bootstrap resamples) تم تنفيذها باستخدام حزمة rms، كما تم حساب متوسط الخطأ المطلق بين المخاطر المتوقعة والملاحظة. ولتجنب الإفراط في التوفيق (overfitting) المحتمل وتقديم تقييم غير متحيز لأداء النموذج، تضمن التحقق من الصحة بطريقة إعادة السحب العشوائي تصحيح التفاؤل (optimism correction)، مع تقديم تقارير عن أداء النموذج الظاهري والمصحح للانحياز. كما أُجري تحليل منحنى القرار (DCA) لتقييم الفائدة السريرية المحتملة من خلال تقدير صافي الفائدة عبر مجموعة من احتمالات العتبة. نُفذت جميع التحليلات الإحصائية والتصورات البيانية باستخدام البرامج الإحصائية وحزم rms وglmnet وpROC وPredictABEL وdcurves. وقد عُرّفت الدلالة الإحصائية على أنها ذات جانبين. P قيمة <0.05.

النتائج

تصميم الدراسة ومجتمع المرضى

بعد استبعاد 616 شخصاً بسبب وجود أمراض مربكة رئيسية أو فقدان البيانات السريرية الإشعاعية، شمل التحليل النهائي 234 مشاركاً مؤهلاً تم إدخالهم للتقييم العصبي (الشكل 1). تم تقسيم المشاركين وفقاً لمجموع درجات أمراض الأوعية الدموية الصغيرة في الدماغ (CSVD) إلى مجموعتين: مجموعة ذات عبء عالٍ (n = 129) ومجموعة ذات عبء منخفض (n = 105). وتظهر الخصائص الديموغرافية والسريرية الأساسية لكلتا المجموعتين في الجدول 1. كان المشاركون في مجموعة العبء العالي لـ CSVD أكبر سناً من أولئك في مجموعة العبء المنخفض (67.71 ± 7.41 سنة مقابل 64.91 ± 7.74 سنة، P = 0.005)، وكان لديهم انتشار أعلى لفرط ضغط الدم (63.6% مقابل 48.6%، P = 0.024). كما كان انتشار السكتة الدماغية الإقفارية السابقة أعلى في مجموعة العبء العالي، على الرغم من أن الفرق لم يصل إلى الدلالة الإحصائية (21.7% مقابل 12.4%، P = 0.076). وفيما يتعلق بمعايير الصحة الفموية، كان انتشار التهاب دواعم السن الشديد أعلى في مجموعة العبء العالي (52.7% مقابل 16.2%، P < 0.001)، مصحوباً بمتوسط أكبر لعمق جيب السبر (PPD; 4.88 mm مقابل 2.54 mm، P < 0.001) ومستوى الارتباط السريري (CAL; 4.54 mm مقابل 2.12 mm، P < 0.001). كما احتفظ المشاركون في مجموعة العبء العالي بعدد أقل من الأسنان الطبيعية (18.39 ± 8.15 مقابل 24.36 ± 6.21، P < 0.001). بالإضافة إلى ذلك، كانت قيم Log_SII أعلى في مجموعة العبء العالي مقارنة بمجموعة العبء المنخفض (6.48 ± 0.52 مقابل 6.27 ± 0.45، P = 0.001). ولم تختلف حالة التدخين، ومؤشر كتلة الجسم، وتوزيع الجنس بشكل ملحوظ بين المجموعتين.

الشكل 1. مخطط تدفقي لاختيار المشاركين في الدراسة. مخطط تدفقي يوضح عملية اختيار المشاركين في هذه الدراسة المقطعية الرجعية. تم فحص المرضى الذين أدخلوا بالتتابع إلى قسم أمراض الأعصاب في مستشفى تشانغتشو الشعبي رقم 2 في الفترة ما بين يناير 2022 وديسمبر 2024 بسبب الدوار، أو الصداع، أو فحص السكتة الدماغية، أو التقييم المعرفي. طُبقت معايير الاستبعاد بالتسلسل قبل تقسيم المشاركين إلى مجموعات ذات عبء منخفض وعبء مرتفع من مرض الأوعية الدموية الصغيرة في الدماغ (CSVD). يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

المتغير	عبء منخفض من أمراض الأوعية الدموية الدماغية الصغيرة (CSVD) (n = 105)	عبء مرتفع من أمراض الأوعية الدموية الدماغية الصغيرة (CSVD) (n = 129)	قيمة P
العمر (سنوات)، المتوسط ± SD	64.91 ± 7.74	67.71 ± 7.41	0.005
الجنس الذكري، n (%)	49 (46.7)	69 (53.5)	0.358
مؤشر كتلة الجسم (kg/m²)، المتوسط ± SD	24.24 ± 2.92	23.62 ± 3.12	0.122
فرط ضغط الدم، n (%)	51 (48.6)	82 (63.6)	0.024
داء السكري، n (%)	27 (25.7)	30 (23.3)	0.76
عسر شحوم الدم، n (%)	55 (52.4)	59 (45.7)	0.358
مرض الشريان التاجي، n (%)	20 (19.0)	26 (20.2)	0.87
احتشاء عضلة القلب، n (%)	4 (3.8)	4 (3.1)	>0.999*
سكتة دماغية إقفارية سابقة، n (%)	13 (12.4)	28 (21.7)	0.076
درجة التهاب دواعم السن، n (%)			<0.001
سليم/خفيف	45 (42.9)	21 (16.3)
متوسط	43 (41.0)	40 (31.0)
شديد	17 (16.2)	68 (52.7)
عدد الأسنان المتبقية، المتوسط ± SD	24.36 ± 6.21	18.39 ± 8.15	<0.001
متوسط عمق جيب السبر (PPD, mm)، الوسيط (IQR)	2.54 (2.12–4.13)	4.88 (3.65–6.21)	<0.001
متوسط مستوى الارتباط السريري (CAL, mm)، الوسيط (IQR)	2.12 (0.89–3.76)	4.54 (3.12–6.45)	<0.001
Log_SII، المتوسط ± SD	6.27 ± 0.45	6.48 ± 0.52	0.001
البروتين التفاعلي C عالي الحساسية (hs-CRP, mg/L)، الوسيط (IQR)	1.45 (0.76–2.54)	2.89 (1.56–4.32)	<0.001
هوموسيستين (Hcy, µmol/L)، الوسيط (IQR)	12.34 (9.87–15.65)	15.76 (12.45–19.82)	<0.001

الجدول 1: الخصائص الأساسية لمجتمع الدراسة وفقاً لعبء مرض الأوعية الدموية الصغيرة في الدماغ (CSVD). يتم عرض المتغيرات المستمرة كمتوسط ± انحراف معياري (SD) أو وسيط (المدى الربيعي [IQR])، حسب الاقتضاء. يتم عرض المتغيرات الفئوية كعدد (نسبة مئوية). * تم حساب قيمة P باستخدام اختبار فيشر الدقيق نظراً لصغر أعداد الخلايا. أجريت جميع المقارنات الفئوية الأخرى باستخدام اختبار كاي تربيع لبيرسون ما لم يذكر خلاف ذلك. الاختصارات: BMI، مؤشر كتلة الجسم؛ CAL، مستوى الارتباط السريري؛ CAD، مرض الشريان التاجي؛ CSVD، مرض الأوعية الدموية الصغيرة في الدماغ؛ DM، داء السكري؛ Hcy، هوموسيستين؛ hs-CRP، البروتين التفاعلي C عالي الحساسية؛ HTN، ارتفاع ضغط الدم؛ IQR، المدى الربيعي؛ Log_SII، اللوغاريتم الطبيعي لمؤشر الالتهاب المناعي الجهازي؛ MI، احتشاء عضلة القلب؛ PPD، عمق جيب السبر؛ SD، الانحراف المعياري؛ SII، مؤشر الالتهاب المناعي الجهازي.

تقييم حالة الأنسجة الداعمة للأسنان والالتهابات

يظهر توزيع درجات عبء CSVD الإجمالي وفقاً لدرجة التهاب دواعم السن في الشكل 2. وقد زادت نسبة المشاركين الذين لديهم درجات CSVD أعلى مع زيادة شدة التهاب دواعم السن، وأظهر اختبار Cochran-Armitage وجود اتجاه معنوي (P < 0.001). كما تم تقييم الارتباط بين عدد الأسنان المتبقية واحتمالية وجود عبء CSVD مرتفع باستخدام تحليل RCS (الشكل 3). وبعد التعديل وفقاً للعمر، وارتفاع ضغط الدم، و Log_SII، دعم الاختبار الرسمي نمط استجابة خطية للجرعة بدلاً من تأثير عتبة غير خطي (P لعدم الخطية = 0.332). وزادت الاحتمالية المقدرة لعبء CSVD المرتفع تدريجياً مع انخفاض عدد الأسنان المتبقية. ومع ذلك، يجب تفسير التقديرات عند أدنى أعداد للأسنان بحذر بسبب اتساع فترات الثقة.

الشكل 2. توزيع إجمالي عبء مرض الأوعية الدموية الدماغية الصغيرة (CSVD) وفقًا لدرجة التهاب دواعم السن. مخطط أعمدة مكدسة يوضح التوزيع النسبي لالتهاب دواعم السن السليم/الخفيف، والمتوسط، والشديد عبر درجات إجمالي عبء CSVD (0–4). أظهر اختبار كوشران-أرميتاج للاتجاه اتجاهاً تصاعدياً دالاً في شدة التهاب دواعم السن مع زيادة عبء CSVD (P للاتجاه <0.001). يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

الشكل 3. تحليل الشريحة التكعيبية المقيدة للارتباط بين عدد الأسنان المتبقية وعبء مرض الأوعية الدموية الدماغية الصغيرة (CSVD) المرتفع. يوضح نموذج الشريحة التكعيبية المقيدة (RCS) الارتباط بين عدد الأسنان المتبقية ولوغاريتم احتمالات عبء CSVD المرتفع بعد التعديل وفقًا للعمر، وفرط ضغط الدم، واللوغاريتم الطبيعي لمؤشر الالتهاب المناعي الجهازي (Log_SII). يمثل الخط الأحمر المتصل لوغاريتم الاحتمالات المقدر، وتمثل المنطقة المظللة فاصل الثقة (CI) بنسبة 95%. لم يكن اختبار عدم الخطية دالاً إحصائياً (P لعدم الخطية = 0.332)، مما يدعم وجود ارتباط خطي. يجب تفسير التقديرات عند أدنى أعداد للأسنان بحذر بسبب اتساع فواصل الثقة. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

التحليل الإحصائي وتطوير النموذج

استُخدم تحليل الانحدار بطريقة "أصغر تقلص مطلق ومعامل اختيار" (LASSO) مع التحقق المتبادل بمقدار 10 طيات لاختيار المتغيرات من بين المعلمات الأساسية (Supplementary Figure 1). وأسفر هذا الإجراء عن الاحتفاظ بكل من العمر، وارتفاع ضغط الدم، ودرجة التهاب دواعم السن، وعدد الأسنان المتبقية كسمات أساسية. وفي نموذج الانحدار اللوجستي متعدد المتغيرات اللاحق (Table 2)، ارتبط كل من العمر (نسبة الأرجحية [OR] = 1.06، وفاصل ثقة 95% [CI]: 1.02–1.10، P = 0.008) وارتفاع ضغط الدم (OR = 2.02، 95% CI: 1.16–3.55، P = 0.014) بشكل مستقل بزيادة عبء الأمراض الوعائية الدماغية الصغيرة (CSVD). أما التهاب دواعم السن الشديد (OR = 1.73، 95% CI: 0.25–12.19، P = 0.580) وعدد الأسنان المتبقية (OR = 0.94، 95% CI: 0.87–1.01، P = 0.112) فلم يصلا إلى الدلالة الإحصائية، مما يشير إلى أن ارتباطاتهما قد ضعفت بعد التعديل متعدد المتغيرات. وقد تم الاحتفاظ بمعلمات أمراض اللثة هذه في النموذج النهائي كسمات توصيف استكشافية. وتظهر تحليلات المجموعات الفرعية للارتباط بين التهاب دواعم السن الشديد وعبء CSVD المرتفع في Supplementary Figure 2. وكان اتجاه الارتباط متسقاً بشكل عام عبر المجموعات الفرعية المحددة مسبقاً؛ حيث بلغت نسب الأرجحية (ORs) 1.88 (95% CI: 0.19–18.57) لدى الإناث و 1.76 (95% CI: 0.12–25.14) لدى الذكور؛ و 2.44 (95% CI: 0.21–28.53) لدى المشاركين المصابين بارتفاع ضغط الدم و 1.48 (95% CI: 0.11–19.34) لدى غير المصابين به؛ و 2.12 (95% CI: 0.23–19.82) لدى المشاركين الذين تبلغ أعمارهم ≥65 سنة و 1.45 (95% CI: 0.10–21.05) لدى الذين تقل أعمارهم عن <65 سنة. ولم تُلاحظ أي تفاعلات ذات دلالة إحصائية بالنسبة للجنس (P_interaction = 0.916)، أو حالة ارتفاع ضغط الدم (P_interaction = 0.627)، أو العمر (P_interaction = 0.684)، مما يشير إلى عدم وجود دليل على تعديل التأثير عبر هذه التحليلات الاستكشافية للمجموعات الفرعية.

متغير	نسبة الأرجحية (OR)	فاصل ثقة 95% (CI)	P قيمة
العمر	1.06	1.02–1.10	0.008
فرط ضغط الدم	2.02	1.16–3.55	0.014
لوغاريتم مؤشر الالتهاب الجهازي (Log_SII)	0.35	0.07–1.81	0.214
عدد الأسنان المتبقية	0.94	0.87–1.01	0.112
درجة التهاب دواعم السن
سليم/خفيف (مرجعي)	1	—	—
متوسط	1.41	0.51–3.90	0.51
شديد	1.73	0.25–12.19	0.58

الجدول 2: تحليل الانحدار اللوجستي متعدد المتغيرات للعوامل المرتبطة بعبء شديد لمرض الأوعية الدموية الدماغية الصغيرة (CSVD). تم اختيار المتغيرات المدرجة في نموذج الانحدار اللوجستي متعدد المتغيرات باستخدام انحدار مشغل تقليص واختيار الاختيار المطلق الأقل (LASSO). استُخدمت فئة التهاب دواعم السن السليم/الخفيف كفئة مرجعية. تمثل نسبة الأرجحية (OR) لعدد الأسنان المتبقية التغير في احتمالية العبء الشديد لمرض CSVD المرتبط بكل سن إضافي متبقٍ. الاختصارات: CI، فاصل الثقة؛ CSVD، مرض الأوعية الدموية الدماغية الصغيرة؛ LASSO، مشغل تقليص واختيار الاختيار المطلق الأقل؛ Log_SII، اللوغاريتم الطبيعي لمؤشر الالتهاب المناعي الجهازي؛ OR، نسبة الأرجحية.

تم إنشاء مخطط بياني سريري (nomogram) من النموذج المتعدد المتغيرات النهائي كإطار تصور استكشافي لتقييم مخاطر CSVD الفردية (الشكل 4). يوضح المخطط البياني مساهمة كل من العمر، وارتفاع ضغط الدم، وLog_SII، ودرجة التهاب دواعم السن، وعدد الأسنان المتبقية في الاحتمالية المقدرة لعبء CSVD العالي. ولتقييم القيمة الإضافية المحتملة لمعايير دواعم السن، تمت مقارنة نموذج أساسي يتكون من العمر وارتفاع ضغط الدم وLog_SII مع نموذج موسع يدمج بالإضافة إلى ذلك درجة التهاب دواعم السن وعدد الأسنان المتبقية (الجدول 3). أظهر تحليل خصائص التشغيل للمستقبل (ROC) أن المساحة تحت المنحنى (AUC) بلغت 0.688 (95% CI: 0.621–0.755) للنموذج الموسع و0.656 (95% CI: 0.587–0.726) للنموذج الأساسي؛ ولم يكن الفرق دالاً إحصائياً وفقاً لاختبار DeLong (P = 0.263) (الشكل 5A). حقق النموذج الموسع تحسناً مستمراً في إعادة التصنيف (NRI) قدره 0.454 (P < 0.001) ومؤشر فرق التكامل (IDI) قدره 0.052 (P < 0.001). تم تقييم المعايرة باستخدام 1,000 عينة إعادة سحب (bootstrap resamples). وأظهر مخطط المعايرة توافقاً بين احتمالات الحدث المقدرة والملاحظة، بمتوسط خطأ مطلق قدره 0.038 (الشكل 5B). وأشار تحليل منحنى القرار (DCA) إلى فائدة صافية محتملة للنموذج الموسع عبر احتمالات عتبية مختارة (الشكل 6). ومع ذلك، يجب تفسير هذه الفائدة الظاهرية بحذر لأن التحسن في AUC لم يكن دالاً إحصائياً ولم يتم إجراء تحقق خارجي.

المقياس	النموذج الأساسي	النموذج الممتد	قيمة P / التحسن
AUC (95% CI)	0.656 (0.587–0.726)	0.688 (0.621–0.755)	0.263 (DeLong)
الحساسية	—	0.512	—
الخصوصية	—	0.8	—
القيمة التنبؤية الإيجابية (PPV)	—	0.759	—
القيمة التنبؤية السلبية (NPV)	—	0.571	—
تحسن إعادة التصنيف الصافي المستمر (NRI)	—	0.454	<0.001
تحسن التمييز المتكامل (IDI)	—	0.052	<0.001

الجدول 3: مقارنة الأداء التنبؤي بين النموذجين الأساسي والموسع. تضمن النموذج الأساسي العمر، وفرط ضغط الدم، وLog_SII. بينما دمج النموذج الموسع بالإضافة إلى ذلك درجة التهاب دواعم السن وعدد الأسنان المتبقية. تم تقييم تمييز النموذج باستخدام المساحة تحت منحنى خصائص التشغيل للمستقبل (AUC)، وقورنت الاختلافات بين قيم AUC باستخدام اختبار DeLong. كما تم حساب الحساسية، والنوعية، والقيمة التنبؤية الإيجابية (PPV)، والقيمة التنبؤية السلبية (NPV) باستخدام نقطة القطع المثلى المحددة بواسطة مؤشر Youden الأقصى. استُخدم التحسين الصافي المستمر لإعادة التصنيف (NRI) وتحسين التمييز المتكامل (IDI) لتقييم الأداء التنبؤي الإضافي للنموذج الموسع. الاختصارات: AUC، المساحة تحت منحنى خصائص التشغيل للمستقبل؛ CI، فاصل الثقة؛ IDI، تحسين التمييز المتكامل؛ Log_SII، اللوغاريتم الطبيعي لمؤشر الالتهاب المناعي الجهازي؛ NPV، القيمة التنبؤية السلبية؛ NRI، التحسين الصافي لإعادة التصنيف؛ PPV، القيمة التنبؤية الإيجابية.

الشكل 4. مخطط بياني (Nomogram) لتقدير احتمالية وجود عبء عالٍ من مرض الأوعية الدموية الصغيرة في الدماغ (CSVD). تم تطوير المخطط البياني بناءً على النموذج النهائي للانحدار اللوجستي متعدد المتغيرات. لتقدير احتمالية إصابة الفرد بعبء عالٍ من CSVD، حدد قيمة المريض لكل متغير تنبؤي، ثم عين الدرجة المقابلة على محور "النقاط" (Points)، واجمع الدرجات الفردية للحصول على إجمالي النقاط، ثم أسقط المجموع الكلي على مقياس الاحتمالية لتقدير المخاطر المتوقعة لعبء CSVD العالي. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

الشكل 5. تمييز ومعايرة النماذج التنبؤية. (A) منحنيات خصائص التشغيل للمستقبل (ROC) التي تقارن بين النموذج الأساسي والنموذج الموسع. تم تقييم تمييز النموذج باستخدام المساحة تحت منحنى خصائص التشغيل للمستقبل (AUC)، وجرى تقييم الاختلافات بين النماذج باستخدام اختبار DeLong. (B) مخطط معايرة النموذج الموسع الذي تم إنشاؤه باستخدام 1,000 عينة إعادة سحب (bootstrap resamples). تظهر منحنيات المعايرة الظاهرية، والمصححة للانحياز، والمثالية مع حدود الثقة (CL). تم تقييم أداء المعايرة باستخدام متوسط الخطأ المطلق بين الاحتمالات المتوقعة والملاحظة. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

الشكل 6. تحليل منحنى القرار للنماذج التنبؤية. تحليل منحنى القرار (DCA) الذي يقارن بين المنفعة الصافية للنموذج الأساسي والنموذج الموسع عبر نطاق من احتمالات العتبة. تظهر استراتيجيتي "علاج الجميع" و"عدم علاج أحد" كمنحنيات مرجعية. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

بشكل عام، أظهرت النتائج وجود ارتباطات غير معدلة ذات دلالة إحصائية بين شدة أمراض اللثة، وفقدان الأسنان، والعبء العالي من أمراض الأوعية الدموية الدماغية الصغيرة (CSVD)، إلى جانب وجود ارتباط خطي بين تناقص عدد الأسنان المتبقية وزيادة خطر الإصابة بـ CSVD. ومع ذلك، لم يكن التهاب اللثة الشديد وعدد الأسنان المتبقية مرتبطين بشكل مستقل بالعبء العالي من CSVD بعد التعديل متعدد المتغيرات. تدعم هذه النتائج الاستخدام الاستكشافي لمعايير أمراض اللثة ضمن نموذج أولي لتصور المخاطر، ولكنها لا تدعم تفسيرها كمتنبئات مستقلة أو اعتبار المخطط البياني (nomogram) كأداة فحص قابلة للتطبيق سريريًا.

توفر البيانات:

يتم توفير مجموعة البيانات المجهولة للمشاركين والتي تستند إليها النتائج الواردة في هذه الدراسة كـ الجدول التكميلي 1، وتم تقديمها جنباً إلى جنب مع هذه المخطوطة.

الشكل التكميلي 1. اختيار المتغيرات باستخدام انحدار مشغل تقليص وانتقاء القيم المطلقة الأدنى (LASSO). تم تحسين معامل الضبط (λ) باستخدام التحقق المتقاطع ذي العشر طيات بناءً على الانحراف الثنائي. تشير الخطوط المنقطة الرأسية إلى قيم λ المثلى المقابلة للمعيار الأدنى ومعيار الخطأ المعياري الواحد (1-SE).يرجى النقر هنا لتنزيل هذا الملف.

الشكل التكميلي 2. تحليل المجموعات الفرعية للارتباط بين التهاب دواعم السن الشديد وعبء مرض الأوعية الدموية الصغيرة في الدماغ (CSVD) المرتفع. مخطط غابة يوضح نسب الأرجحية (ORs) وفواصل الثقة 95% (CIs) للارتباط بين التهاب دواعم السن الشديد وعبء CSVD المرتفع عبر مجموعات فرعية محددة مسبقاً. يشير الخط المتقطع الرأسي إلى نسبة أرجحية قدرها 1.0.يرجى النقر هنا لتحميل هذا الملف.

الجدول التكميلي 1. مجموعة بيانات على مستوى المشاركين مجهولة الهوية تدعم التحليلات الواردة في هذه الدراسة. تتضمن مجموعة البيانات الخصائص الديموغرافية المجهولة، وعوامل الخطر الوعائية، ومتغيرات الفحص اللثوي، والقياسات المختبرية، ونتائج التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI)، ودرجات عبء مرض الأوعية الدموية الصغيرة في الدماغ (CSVD)، ومتغيرات تقييم التوافق بين المقيمين المستخدمة في التحليلات الإحصائية. تتوافق تعريفات المتغيرات مع تلك الموصوفة في قسم البروتوكول.يرجى النقر هنا لتحميل هذا الملف.

المناقشة

بحثت الدراسة الحالية في العلاقة بين تدمير الأنسجة الداعمة للأسنان، وعدد الأسنان المتبقية، والعبء التراكمي لمرض الأوعية الدموية الدماغية الصغيرة (CSVD)، وهو ما توج بتطوير مخطط سريري استكشافي (nomogram). وعلى الرغم من أن التحليلات أحادية المتغير أظهرت وجود ارتباطات بين التهاب دواعم السن الشديد، وفقدان الأسنان، والعبء العالي لمرض CSVD، إلا أن تحليل الانحدار اللوجستي متعدد المتغيرات أظهر أن التهاب دواعم السن الشديد (P = 0.580) وعدد الأسنان المتبقية (P = 0.112) لم يرتبطا بشكل مستقل بالعبء العالي لمرض CSVD بعد التعديل وفقاً لعوامل خطر القلب والأوعية الدموية التقليدية، بما في ذلك العمر وارتفاع ضغط الدم. وبناءً على ذلك، لا ينبغي تفسير هذه المعايير الخاصة بدواعم السن كمتنبئات مستقلة للعبء العالي لمرض CSVD في هذه المجموعة. بل إن الارتباطات الملحوظة قد تضاءلت بعد التعديل متعدد المتغيرات. لقد ركزت الدراسات السابقة التي بحثت في العلاقة بين صحة الفم وأمراض الأوعية الدموية الدماغية بشكل كبير على علامات التصوير العصبي الفردية، مثل الاحتشاءات الفجوية أو عبء فرط كثافة المادة البيضاء²⁶. وفي المقابل، اعتمدت الدراسة الحالية درجة إجمالي عبء CSVD كنتيجة أولية وفقاً لتوصيات التصوير العصبي المعاصرة والأطر المفاهيمية الحالية لمرض الأوعية الدموية الدماغية الصغيرة، مما يوفر تقييماً أكثر شمولاً للإصابة الميكروية الوعائية الدماغية المنتشرة^1,3,27.

كانت إحدى النتائج البارزة لتحليل RCS هي عدم وجود ارتباط غير خطي ذي دلالة إحصائية (P لعدم الخطية = 0.332)، مما يدعم وجود علاقة خطية مستمرة بين تناقص عدد الأسنان المتبقية وزيادة احتمالية ارتفاع عبء CSVD بدلاً من وجود تأثير عتبة محدد. وقد تم اختيار عتبة 20 سناً متبقية المستخدمة للتصنيف وفقاً للمعايير السريرية المعتمدة لطقم الأسنان الوظيفي والشيخوخة الفموية الناجحة، بدلاً من اشتقاقها من تحليل spline^16,17,18. ومن الأهمية بمكان أن عتبة 20 سناً متبقية المستخدمة في التصنيف الثنائي قد تم تحديدها مسبقاً قبل تحليل البيانات. تم اختيار هذا الحد الفاصل بناءً على الإجماع السريري الراسخ لطقم الأسنان الوظيفي والشيخوخة الفموية الناجحة (على سبيل المثال، مبادرة "8020" التابعة لمنظمة الصحة العالمية WHO) لتمثيل الحد الأدنى من عدد الأسنان الذي يعتبر ضرورياً بشكل عام للحفاظ على الوظيفة الفموية الأساسية، بدلاً من اشتقاقه من مجموعة البيانات الحالية. ولا يزال فقدان الأسنان وأمراض اللثة المزمنة يمثلان اهتمامات صحية عامة مهمة بسبب ارتباطهما بضعف الوظيفة الفموية والصحة الجهازية²⁸. كما تشير الأدلة الناشئة إلى وجود علاقة محتملة ثنائية الاتجاه ضمن المحور الفموي الدماغي، حيث قد يكون مرض الأوعية الدموية الدماغية الصغيرة نفسه مرتبطاً بتدهور تسارع أمراض اللثة²⁹. ولتحسين اختيار المتنبئات، تم تطبيق نموذج انحدار LASSO باستخدام تحسين الهبوط الإحداثي (coordinate descent optimization)³⁰. وبالمقارنة مع مناهج الانحدار التدريجي التقليدية، يوفر LASSO إطاراً للتنظيم يمكن أن يحسن استقرار النموذج ويقلل من الإفراط في التخصيص (overfitting) عند النظر في المتغيرات السريرية المترابطة في آن واحد³¹. وقد تم إدراج المتغيرات التي تم الإبقاء عليها بعد اختيار LASSO لاحقاً في نموذج الانحدار اللوجستي متعدد المتغيرات لتطوير المخطط البياني (nomogram). وعلى الرغم من أن Log_SII لم يتم الإبقاء عليه بواسطة إجراء اختيار المتغيرات الآلي في LASSO، فقد تم إدراجه عمداً كمتغير سريري مساعد محدد مسبقاً في كل من نماذج التنبؤ الأساسية والموسعة نظراً لأهميته السريرية الراسخة كعلامة على الالتهاب الجهازي في أمراض الأوعية الدموية الدماغية والتهاب اللثة. وقد ضمن هذا النهج التعديل حسب حالة الالتهاب الجهازي مع السماح بتقييم المساهمة الإضافية لمتغيرات اللثة. ونظراً لأن LASSO هي تقنية لاختيار المتغيرات التنبؤية وليست طريقة للاستدلال السببي، فإن إدراج أو استبعاد المتغيرات الفردية لا ينبغي تفسيره كدليل على وجود أو غياب التعدد الخطية (multicollinearity) أو الأهمية السببية.

من الناحية البيولوجية، تُصنف التهابات دواعم السن الشديدة على أنها عدوى خلل توازني موضعية قد تساهم في استجابات التهابية جهازية³². وقد ثبت أن علاج دواعم السن يقلل من علامات الالتهاب الجهازية ويحسن وظيفة البطانة الغشائية الطرفية، مما يدعم وجود ارتباط بين صحة الفم والوظيفة الوعائية³³. يمكن لمسببات أمراض دواعم السن، بما في ذلك Porphyromonas gingivalis ومكونات عديد السكاريد الدهني الخاصة بها، أن تدخل الدورة الدموية الجهازية أثناء عملية المضغ أو إجراءات نظافة الفم، وقد تم اكتشاف مكونات بكتيرية داخل الأنسجة العصبية³⁴. وقد اقتُرح أن التعرض الجهازي المزمن لهذه المحفزات الالتهابية يمثل إحدى الآليات التي قد تساهم في خلل الوظيفة البطانية وضعف الحاجز الدموي الدماغي، وهي عمليات تورطت في نشأة مرض الأوعية الدموية الصغيرة في الدماغ³⁵. ولتقييم الفائدة السريرية للنموذج التنبؤي الناتج، تم إجراء تحليل منحنى قرار القرار (DCA) لتقدير صافي الفائدة المحتملة عبر مجموعة من احتمالات العتبة³⁶. ورغم أن تحليل DCA أشار إلى مزايا محتملة مقارنة بالاستراتيجيات الافتراضية، إلا أنه يمثل أداءً نظرياً للنموذج ولا يثبت فائدة سريرية واقعية أو تحسناً في نتائج المرضى. ولتعزيز الشفافية في التقارير وتسهيل التقييم والمحاكاة المستقلة، اتبع تطوير وتقرير سير العمل الاستكشافي هذا بيان الشفافية في إعداد تقارير النماذج التنبؤية متعددة المتغيرات للتنبؤ الفردي أو التشخيص (TRIPOD)³⁷. ويعد إطار إعداد التقارير هذا ذا صلة لأنه يُفترض أن الالتهاب الفموي المزمن منخفض الدرجة يتفاعل مع المسارات الأيضية الجهازية المشاركة في التنكس العصبي الدماغي³⁸. وقد تضمن تقييم النموذج مقاييس التحقق المعتمدة جنباً إلى جنب مع مؤشرات إضافية للأداء التنبؤي³⁹. وبشكل أوسع، يعكس هذا النهج التداعيات الجهازية المحتملة للالتهاب المخاطي الموضعي⁴⁰. ومع ذلك، ونظراً للأداء التمييزي المتواضع للنموذج (AUC = 0.688)، وعدم وجود تحسن ذي دلالة إحصائية في AUC مقارنة بالنموذج الأساسي وفقاً لاختبار DeLong (P = 0.263)، وفترات الثقة الواسعة المحيطة بمتغيرات صحة الفم، يجب تفسير المخطط البياني (nomogram) المقترح بدقة كإطار تصور استكشافي أولي وليس كأداة قابلة للتطبيق سريرياً في الممارسة العصبية الروتينية.

تُعد عدة خطوات منهجية مهمة لضمان إمكانية تكرار وتطبيق سير العمل المقترح بنجاح، وقد تؤثر هذه الخطوات على أداء النموذج المُبلغ عنه. أولاً، يجب أن تكون فحوصات دواعم السن معيارية للغاية، حيث يقوم فاحصون مُعايرون بقياس عمق جيب السن ومستوى الارتباط السريري لكامل الفم في ستة مواقع لكل سن وفقاً لإطار تصنيف EFP/AAP لعام 2018¹⁵. ثانياً، تعتمد إمكانية تكرار التصوير العصبي على بروتوكولات استحواذ معيارية للتصوير بالرنين المغناطيسي بقوة 3.0 T، بما في ذلك تتابعات استعادة الانعكاس الموهن للسوائل (FLAIR) والتصوير الموزون بالقابلية المغناطيسية (SWI)، جنباً إلى جنب مع معايير تسجيل مُصادق عليها وقائمة على التوافق لتقدير العبء الإجمالي لمرض الأوعية الدموية الدقيقة في الدماغ (CSVD)¹. ثالثاً، يجب توحيد عملية جمع الدم والمعالجة المختبرية باستخدام عينات دم وريدية من صائمين وإجراءات ثابتة لمناولة العينات لضمان الحساب الدقيق للوغاريتم الطبيعي لمؤشر الالتهاب المناعي الجهازي (Log_SII). وتتضمن التدابير الإضافية التي قد تحسن التنفيذ استخدام التخطيط السني الإلكتروني لتقليل أخطاء إدخال البيانات يدوياً، واتباع إجراءات معيارية للتعامل مع البيانات المفقودة.

على الرغم من هذه الاعتبارات المنهجية، يجب الإقرار بوجود عدة قيود. إذ يحول التصميم المقطعي الاسترجاعي في مركز واحد دون استخلاص استنتاجات تتعلق بالسببية. علاوة على ذلك، ورغم أن إدراج 129 حالة ذات عبء عالٍ من CSVD قد استوفى معيار عدد الحالات لكل متغير (events-per-variable) لتطوير نموذج مستقر، إلا أن حجم العينة الصغير نسبياً حدّ من القوة الإحصائية للتحليلات متعددة المتغيرات. كما أن النموذج لم يأخذ في الحسبان العديد من العوامل المربكة المحتملة، بما في ذلك ممارسات نظافة الفم (مثل تكرار تنظيف الأسنان بالفرشاة والخيط) والعلاجات السابقة لأمراض اللثة، وكلاهما قد يؤثر على حالة اللثة. بالإضافة إلى ذلك، لا يمكن استبعاد السببية العكسية لأن المرضى الذين يعانون من CSVD المتقدم أو الإعاقة بعد السكتة الدماغية قد يعانون من ضعف في الإدراك والوظيفة الحركية والبراعة اليدوية، مما قد يؤثر سلباً على ممارسات نظافة الفم⁴¹ ويقلل من استخدام الرعاية السنية الروتينية⁴². وبناءً على ذلك، قد يمثل التهاب اللثة المتقدم، جزئياً، نتيجة للاعتلال العصبي الوعائي وليس سبباً له. وأخيراً، حال التصميم الاسترجاعي دون جمع عينات من اللويحة تحت اللثوية لإجراء تسلسل 16S ribosomal RNA أو التوصيف الميتاجينومي، مما حدّ من استقصاء العلاقات المحتملة بين ميكروبيوم الفم والوسطاء الالتهابيين الجائلين أو المؤشرات الحيوية المرتبطة بالأميلويد⁴³. ويظل غياب مجموعة تحقق خارجية مستقلة قيداً رئيسياً، كما لم يتم بعد إثبات إمكانية تعميم النموذج المقترح على مجموعات سكانية أخرى. لذا، هناك حاجة إلى دراسات مستقبلية استباقية متعددة المراكز مع تقدير رسمي لحجم العينة، وتحقق خارجي، ودمج مؤشرات حيوية إضافية.

وفي الختام، أظهر التهاب دواعم السن الشديد وفقدان الأسنان بحيث يتبقى أقل من 20 سناً ارتباطات أحادية المتغير ذات دلالة إحصائية مع العبء المرتفع لأمراض الأوعية الدموية الدماغية الصغيرة (CSVD)؛ ومع ذلك، تضاءلت هذه الارتباطات بعد التعديل متعدد المتغيرات، ولم تكن مرتبطة بشكل مستقل بالعبء المرتفع لـ CSVD في هذه المجموعة. يوفر المخطط السريري (nomogram) المقترح، والذي يدمج معايير دواعم السن مع عوامل الخطر التقليدية، إطاراً استكشافياً أولياً غير جراحي لتصوير المخاطر الفردية بدلاً من كونه أداة فحص معتمدة سريرياً. ويتطلب الأمر إجراء تحقق خارجي في مجموعات مستقلة قبل النظر في تطبيقه السريري الروتيني. وبالرغم من الحاجة إلى دراسات طولية لتوضيح العلاقة السببية بين صحة الفم و CSVD، فإن الحفاظ على صحة دواعم السن وبقاء الأسنان الوظيفية يظلان من المجالات الهامة للبحوث المستقبلية متعددة التخصصات حول أمراض الأوعية الدموية الدماغية المرتبطة بالعمر.

المواد

قائمة المواد المستخدمة في هذه المقالة

الاسم	الشركة	رقم فهرسي	التعليقات
محلل أمراض الدم الآلي	Sysmex	XN-1000	يُستخدم للحصول على تعدادات خلايا الدم الطرفية لحساب مؤشر الالتهاب المناعي الجهازي (SII).
أنابيب جمع الدم EDTA (K2 EDTA)	Becton, Dickinson and Company	367841	تُستخدم لجمع الدم الوريدي في حالة الصيام.
نظام السجل الطبي الإلكتروني (EMR)	Winning Health Technology Group	Winning EMR v6.0	يُستخدم لاستخراج المعلومات الديموغرافية والسريرية للمرضى.
جهاز التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) (3.0 T)	Siemens Healthineers	MAGNETOM Prisma 3.0T	يُستخدم لإجراء فحوصات التصوير بالرنين المغناطيسي القحفي الموحدة.
ملف الرأس للتصوير بالرنين المغناطيسي	Siemens Healthineers	64-channel Head/Neck Coil	ملف رأس قياسي يُستخدم للاستحواذ على صور الرنين المغناطيسي.
مسبار دواعم الأسنان (UNC-15)	Hu-Friedy	PCPUNC15	يُستخدم لقياس عمق سبر الجيوب اللثوية (PPD) ومستوى الارتباط السريري (CAL).
حزمة R: dcurves	CRAN	Version 0.4.0	تُستخدم لتحليل منحنى القرار (DCA).
حزمة R: glmnet	CRAN	Version 4.1-8	تُستخدم لانحدار المشغل الأقل تقلصاً واختياراً (LASSO) واختيار المتغيرات.
حزمة R: pROC	CRAN	Version 1.18.5	تُستخدم لتحليل منحنى خصائص التشغيل للمستقبل (ROC) واختبارات DeLong.
حزمة R: PredictABEL	CRAN	Version 1.2-4	تُستخدم لحساب التحسن المستمر في إعادة التصنيف (NRI) والتحسن المتكامل في التمييز (IDI).
حزمة R: rms	CRAN	Version 6.7-1	تُستخدم لتحليل الشريحة التكعيبية المقيدة (RCS)، وبناء المخطط البياني (nomogram)، ومعايرة Bootstrap.
برمجية R للحوسبة الإحصائية	R Foundation for Statistical Computing	Version 4.3.1	بيئة الحوسبة الإحصائية المستخدمة في جميع التحليلات.