والمباشر، المرحلة المبكرة بروتوكول Guanidinylation لتوليف مجمع تحتوي على أمينوغوانيدين المنتجات الطبيعية

العام لهذا النهج الاصطناعي المباشر الذي يتم تطبيقه هنا لإعداد المنتج الطبيعي البحري ، كلافاتادين أ ، هو تقليل عدد التحولات الكيميائية اللازمة لإعداد الجزيئات الخطية المحتوية على الأمينوجوانيدين. يمكن استخدام هذه الطريقة لتحضير المركبات الطبيعية والهندسية بسرعة وكفاءة لفهم بيولوجيتها بشكل أكبر مما قد يؤدي إلى أدوية جديدة وأفضل لصحة الإنسان. الميزة الرئيسية للغوانيدينيل في المرحلة المبكرة هي أن غوانيدين الكتلة يمكن أن يظل سليما إذا تم وضع استراتيجية مجموعة حماية مناسبة لتجنب مشكلات الانتقائية الكيميائية في ردود الفعل اللاحقة.

لبدء هذا الإجراء ، تزن 0.933 جرام من 2 ، 4-ديبرومو حمض الهوموجينتيسيك لاكتون على ميزان تحليلي. أضف هذه المادة الصلبة إلى قارورة تفاعل مستديرة القاع تحتوي على قضيب تحريك مغناطيسي تحت مظلة نيتروجين. أضف 30 مل من ثنائي كلورو الميثان اللامائي إلى القارورة.

يقلب في درجة الحرارة المحيطة لإذابة المادة الصلبة. بعد ذلك ، أضف 0.103 مل من قاعدة Hunig إلى القارورة بواسطة المحقنة. قم بتغطية فتحة القارورة ذات القاع المستدير التي تحتوي على الأيزوسيانات غير المنقى المعدة مسبقا بحاجز مطاطي.

ثم قم بتوصيل القارورة بخط Schlenk ، وقم بتطهيرها بغاز النيتروجين لمدة 10 دقائق. أضف إلى القارورة التي تحتوي على الأيزوسيانات 30 مل من ثنائي كلورو ميثان اللامائي حرك القارورة في درجة الحرارة المحيطة لإذابة الأيزوسيانات.

بعد ذلك ، قم بتوصيل القارورتين مباشرة عن طريق ثقب كل حاجز إما بطرف معدني مشطوف لقنية معدنية بطول 18 بوصة قياس 20. قم بإزالة مدخل النيتروجين من القارورة التي تحتوي على محلول ثنائي البرومولاكتون وأدخل إبرة خروج قياس 2.5 سم 16 من خلال الحاجز. ثم أغلق الفقاعات التي تعمل كمنفذ خروج لخط Schlenk.

لإجراء نقل القنية باستخدام ضغط الغاز الداخلي الإيجابي بأمان وتجنب تراكم الضغط الزائد في خط Schlenk ، تأكد من وجود طريق خال من العوائق للغاز للهروب. قم بخفض أحد طرفي القنية المعدنية في محلول الأيزوسيانات وانقل المحلول بالكامل إلى القارورة التي تحتوي على محلول ثنائي البرومولاكتون على مدار ساعة واحدة تقريبا. اشطف القارورة التي تحتوي على محلول الأيزوسيانات بجزأين متتاليين من خمسة ملليلتر من ثنائي كلورو ميثان.

انقل كل شطف ثنائي كلورو ميثان بواسطة القنية إلى القارورة التي تحتوي الآن على خليط التفاعل. بعد ذلك ، قم بإزالة إبرة الخروج مع إعادة فتح تدفق النيتروجين في نفس الوقت إلى الفقاعة. انقل مدخل النيتروجين من القارورة التي تحتوي على محلول الأيزوسيانات إلى القارورة التي تحتوي على خليط التفاعل.

انزع القنية وحرك خليط التفاعل في درجة الحرارة المحيطة لمدة ثلاث ساعات. بعد ثلاث ساعات ، قم بتعريض خليط التفاعل للهواء عن طريق إزالة الحاجز. ثم قم بإزالة قضيب التحريك المغناطيسي باستخدام مسترد شريط التقليب.

قم بتبخير السائل في القارورة باستخدام مبخر دوار ، مع ضبط درجات حرارة الحمام على 40 درجة مئوية وضبط الدوران على 120 دورة في الدقيقة. بعد ذلك ، قم بتنقية المنتج الخام عن طريق كروماتوغرافيا عمود الفلاش باستخدام شطف متدرج لثنائي كلورو الميثان وثنائي إيثيل الأثير من خلال مرحلة ثابتة من هلام السيليكا. قم بتعبئة العمود عن طريق عمل ملاط يتكون من 60 جراما من هلام السيليكا وحجم كاف من ثنائي كلورو ميثان لتمكين سكب الملاط في العمود.

استخدم ضغط الهواء لإجبار المادة المشطة عبر العمود ، بحيث يتدفق التدفق الإلكتروني كتيار لطيف من السائل. بعد ذلك ، قم بإذابة المنتج الخام في الحد الأدنى من حجم ثنائي كلورو ميثان. قم بتحميل المحلول بعناية في العمود دون إزعاج هلام السيليكا.

بعد النقر على العمود للتأكد من أن الجزء العلوي من هلام السيليكا مسطح ، قم بتصريف المادة المزلجة بحيث تصل إلى مستوى هلام السيليكا. لتجنب إزعاج هلام السيليكا أثناء شطف العمود ، أضف الرمل إلى الجزء العلوي من هلام السيليكا لتشكيل أسطوانة يبلغ ارتفاعها حوالي 0.5 إلى سنتيمتر واحد. ثم أضف بضعة ملليلتر من ثنائي كلورو ميثان لترطيب الرمال.

بعد تصريف المادة المساءلة ، املأ العمود بثنائي كلورو ميثان. استخدم ضغط الهواء لإجبار المادة المزعجة على عبور هلام السيليكا كما هو موضح سابقا. اجمع الكسور حتى يتراوغ ثنائي البرومولاكتون غير المتفاعل تماما من العمود.

لتحديد وقت حدوث ذلك ، حدد واحدا من كل بضعة كسور عمود على لوحة TLC. عندما يتراوغ ثنائي البرومولاكتون غير المتفاعل من العمود ، استبدل المادة المسيلة بمحلول 90 إلى 10 من ثنائي كلورو الميثان وثنائي إيثيل الأثير. استمر في جمع الكسور حتى يتراوغ منتج الكربامات المطلوب تماما من العمود.

امزج جميع الكسور التي تحتوي على الكربامات في قارورة ذات قاع دائري. تبخر المذيب باستخدام مبخر دوار. جفف المادة الصلبة الرغوية الناتجة تحت فراغ عالي.

ثم قم بتحليل المنتج عن طريق التحليل الطيفي للبروتون والكربون في الكلوروفورم المنزع. في هذه المرحلة ، تزن 1.205 جرام من الكربامات على ميزان تحليلي. أضف هذه المادة الصلبة إلى قارورة تفاعل مستديرة القاع تحتوي على قضيب تحريك مغناطيسي.

بعد ذلك ، أضف 12 مل من رباعي هيدروفوران إلى القارورة. ثم أضف 48 مل من حمض الهيدروكلوريك المولي في درجة الحرارة المحيطة مع التحريك. ضع برفق سدادة زجاجية أرضية 24/40 لتغطية فتحة الدراغة.

اغمر القارورة في حمام مائي تم تسخينه مسبقا إلى 30 درجة مئوية على لوح تسخين يتم التحكم في درجة حرارته. بعد التسخين لمدة 20 ساعة ، قم بتصفية التعليق الناتج من خلال قمع زجاجي متكلس متوسط المسامية في قارورة نظيفة ذات قاع دائري. بعد ذلك ، قم بتبخير المحلول الأصفر اللون في القارورة باستخدام مبخر دوار ، مع ضبط درجة حرارة الحمام على 50 درجة مئوية وضبط الدوران على 120 دورة في الدقيقة.

جفف الناتج من اللون الأصفر إلى الخوخ غير المتبلور الصلب إلى الوزن الثابت تحت فراغ عالي. قم بتسهيل التجفيف عن طريق تسخين القارورة في حمام مائي 40 درجة مئوية. أخيرا ، قم بتحليل ملح هيدروكلوريد الكلافاتدين أ الناتج عن طريق التحليل الطيفي للبروتون والكربون في ثنائي ميثيل سلفوكسيد ثنائي ميثيل منزوق اللامائية.

أعطى الجوانيدينيل المباشر لديامين ألفا أوميغا المتاح تجاريا متبوعا بتفاعل مع ثلاثي الفوسجين إيزوسيانات التفاعلية ثمانية باعتباره الجزء الخطي من الكلافاتادين أ بإنتاجية عالية. عندما تم دمج الأيزوسيانات ثمانية مع الفينول ثنائي البروم ثلاثة في وجود كمية تحفيزية من قاعدة Hunig ، قدم تكوين الكربامات المركب التاسع في غلة معتدلة. تشير إعادة عزل ثنائي بروموفينول ثلاثة بعد الكروماتوغرافيا إلى أنه ربما يتحلل بعض الأيزوسيانات في ظل ظروف التفاعل.

أو قد يكون المنتج متحلل جزئيا أثناء العمل أو الكروماتوغرافيا. كان التحلل المائي لللاكتون في ظل الظروف الحمضية مصحوبا بحماية عميقة لمجموعات حماية الجوانيدين ، مما أدى إلى الجزيء النهائي ، كلافاتادين أ.بمجرد إتقان هذه التقنية العامة يمكن استخدامها لتصنيع مركبات تحتوي على جوانيدين أمينو خطي. سيحدد التخطيط الدقيق ما إذا كانت التفاعلات الكيميائية اللاحقة متوافقة مع مجموعات حماية الجوانيدين.

أخيرا ، من المهم تطبيق تقنية اللامائية المناسبة عند إجراء تفاعلات غير مائية. لا تنس أن ثلاثي الفوسجين والبروم مواد كيميائية شديدة الخطورة. استشر ورقة بيانات السلامة الخاصة بكل مادة كيميائية قبل العمل معها.

للحد من التعرض ، تعامل فقط مع هذه الكواشف في غطاء الدخان العامل وقم بتطبيق معدات الحماية الشخصية المناسبة.