نظام زراعة كبدي بشري بالكامل لتطبيقات تطوير الأدوية
أكتوبر 20, 2023
مكنت التطورات التقنية الحديثة من الإنتاج الموسع لمنصة في المختبر لتطبيقات استقلاب الأدوية والسمية. يوفر نظام الكبد 2D + البشري بالكامل (TV2D +) نتائج ذات صلة من الناحية الفسيولوجية باستخدام طرق الثقافة التقليدية ثنائية الأبعاد. سيدعم هذا البروتوكول المستخدمين النهائيين في إعداد النظام وصيانته وتطبيقه.
تم تطوير TruVivo لسد الحاجة إلى منصة مريحة وقوية في المختبر تحافظ على خلايا الكبد البشرية الأولية المستقرة وظيفيا ظاهريا. بسبب هذه الصفات ، يخدم النظام منصة أساسية للإجابة على مجموعة واسعة من الأسئلة المتعلقة بتطوير الأدوية قبل السريرية. يتمثل أحد التحديات في الحاجة إلى إنشاء نظام متعدد الخلايا يحتوي على التعقيد البيولوجي المطلوب للإجابة على أسئلة اليوم ، ومع ذلك لا يزال سهل الاستخدام.
غالبا ما تفشل الأنظمة الحالية في الحفاظ على مورفولوجيا خلايا الكبد وتعمل على المدى الطويل أو تمثل تحديات تقنية مع إنشاء نتائج روتينية قابلة للتكرار. مع TruVivo ، لا يزال بإمكان المستخدمين الاعتماد على بساطة ومرونة تقنيات زراعة الخلايا 2D التقليدية. بالإضافة إلى ذلك ، لا توجد معدات خاصة مطلوبة ، والنظام قابل للطرق التحليلية التقليدية.
مع TruVivo ، أصبحنا الآن قادرين على التنبؤ بالتصفية الأيضية ، والمستقلبات الرئيسية ، والمسارات الرئيسية للتخلص ، وغيرها من الخصائص الدوائية للمركبات بشكل أكثر دقة مع عمر نصف طويل قبل التقييم قبل السريري.
نظرة عامة
تقدم هذه الدراسة TruVivo، وهي منصة في المختبر (in vitro) مصممة لتطبيقات استقلاب الأدوية وسميتها مع الحفاظ على الوظائف الحيوية للخلايا الكبدية البشرية الأولية. وتسهل هذه المنصة الاستخدام المباشر لتقنيات الزراعة التقليدية ثنائية الأبعاد (2D) مع ضمان دقة التنبؤات الاستقلابية للتطوير قبل السريري للأدوية.
المكونات الرئيسية للدراسة
مجال البحث
- استقلاب الدواء في المختبر
- تقييم السمية
- تطوير الأدوية في المرحلة قبل السريرية
خلفية علمية
- الحاجة إلى نماذج وظيفية للخلايا الكبدية البشرية الأولية.
- التحديات التي تواجه الأنظمة الحالية متعددة الخلايا في الحفاظ على شكل الخلايا الكبدية.
- أهمية الحصول على نتائج قابلة للتكرار في عملية تطوير الأدوية.
الطرق المستخدمة
- التقنيات المعقمة لمستنبتات الخلايا
- استخدام طبق مغلف بالكولاجين لاستزراع الخلايا الكبدية
- إضافات متنوعة لتحضير أوساط الخلايا المغذية والخلايا الكبدية
النتائج الرئيسية
- يعزز نظام TruVivo تنبؤات التصفية الأيضية.
- يحافظ على المورفولوجيا والوظيفة الكبدية النموذجية بمرور الوقت.
- قدرة مؤكدة على تقييم الخصائص الدوائية الحركية بشكل فعال.
الاستنتاجات
- توضح الدراسة فائدة TruVivo في تطوير الأدوية.
- الأهمية في إجراء تقييمات قبل سريرية أكثر دقة في علم الصيدلة.
الأسئلة الشائعة
الأهمية التنفيذية في القطاع الصناعي
تُعد النماذج الكبدية طويلة الأمد والذات الصلة بالبشر بالغة الأهمية للتنبؤ باستقلاب الأدوية وتقييم السمية في المراحل المبكرة من تطوير العقاقير. يتيح نظام الزراعة الكبدية TV2D+ البشري بالكامل تقييمًا قويًا وقابلًا للتكرار للخلايا الكبدية البشرية الأولية باستخدام تدفقات عمل ثنائية الأبعاد قياسية، مما يدعم الحد من المخاطر على نطاق المحفظة الدوائية بأكملها. وتلبي هذه المنصة الحاجة إلى نماذج قابلة للتطوير ومستقرة ظاهريًا، مما يعزز الثقة في الترجمة السريرية ويسرع عملية اتخاذ القرارات في المرحلة قبل السريرية.
التطبيقات الاستراتيجية في البحث والتطوير في مجال الأدوية البيولوجية
الاكتشاف المبكر والتحقق من صحة الهدف
- يسمح باستقصاء مسارات استقلاب الأدوية الكبدية باستخدام خلايا بشرية أولية.
- يدعم التحقق الوظيفي من الأهداف الكبدية من خلال استمرارية تعبير المؤشرات والحيوية.
- يسهل تقليل المخاطر الميكانيكية عن طريق الحفاظ على مستويات الألبومين واليوريا ذات الصلة فسيولوجياً.
الفحص وتطوير المقايسة
- يوفر منصة قابلة للتكرار والتوسع لفحص المركبات في سياق كبدي بشري.
- يضمن توحيد المقايسة والمخرجات الكمية عبر مجموعات متعددة من الخلايا الكبدية البشرية الأولية (PHH) وكثافات استزراع مختلفة.
- يدعم التقييم الموثوق للتخليص الأيضي والخصائص الحرائكية الدوائية.
الأبحاث الانتقالية وما قبل السريرية
- يوائم الوظيفة الكبدية في المختبر مع متطلبات المؤشرات الحيوية قبل السريرية لضمان الاستمرارية الترجمية.
- يتيح اتخاذ قرارات تطوير مدروسة وفقاً للمخاطر من خلال التنبؤ باستقلاب الدواء وسميته ذات الصلة بالبشر.
- يحافظ على السلامة البنيوية والحيوية للدراسات قبل السريرية الممتدة.
تكامل خطوط المعالجة وسير العمل
يتكامل نظام TV2D+ ضمن التسلسل الممتد من مرحلة الاكتشاف إلى ما قبل المرحلة السريرية، حيث يربط بين التحقق الأولي من الأهداف، وفحص المركبات، والأبحاث الانتقالية.
- بيولوجيا الاكتشاف: تدعم اختبار الفرضيات وتوضيح المسارات في الخلايا الكبدية البشرية.
- الفحص المسحي: توفر قراءات كمية وقابلة للتكرار لعمليات التمثيل الغذائي والحيوية لفرز المركبات.
- التحليلات: تمكن من قياس الألبومين واليوريا والتصفية الأيضية لإجراء التحليل المقارن.
- الأبحاث الانتقالية: توفر الاستمرارية من النتائج المختبرية إلى المواءمة مع المؤشرات الحيوية قبل السريرية.
- إعادة الاستخدام المؤسسي: توفر منصة قياسية ومرنة قابلة للتكيف عبر برامج تطوير الأدوية.
التأثير التشغيلي والمؤسسي
- القيمة العلمية: تعزز الثقة التنبؤية في نتائج استقلاب الأدوية والسمية البشرية.
- القيمة التشغيلية: تبسط سير العمل باستخدام معدات قياسية وقابلية تكرار قوية.
- القيمة الاستراتيجية: تحسن قرارات المضي قدماً أو التوقف (go/no-go) وتقلل من مخاطر الفشل في المراحل المتأخرة.
- التأثير على المحفظة: تتيح تحديد الأولويات المعدلة حسب المخاطر والتخصيص الفعال للموارد.
اعتبارات التنفيذ
- يتطلب خبرة في زراعة الخلايا الكبدية البشرية الأولية والتقنيات التعقيمية القياسية.
- يستخدم معدات الزراعة ثنائية الأبعاد (2D) التقليدية والبنية التحتية التحليلية.
- يتطلب توحيد المعايير بين الفرق لضمان الحصول على نتائج قابلة للتكرار عبر دفعات الخلايا الكبدية البشرية الأولية (PHH).
- قابل للتكيف مع مختلف كثافات الاستزراع والتصاميم التجريبية.
- يعتمد على جودة وتوفر الخلايا الكبدية البشرية الأولية.
الأسئلة الشائعة حول الصناعات الدوائية الحيوية
Chapters in this video
0:00
Introduction
1:08
Media Preparation for Setting Up the All‐Human 2D+ Hepatic Culture System
2:16
Plating Human Feeder Cells for Setting Up the All‐Human 2D+ Hepatic Culture System
3:54
Plating Primary Human Hepatocytes for Setting Up the All‐Human 2D+ Hepatic Culture System
