mutagenesis-analysis-genetic-mutations-gc-rich-kiss1-receptor

Mutagenesis and Analysis of Genetic Mutations in the GC-rich KISS1 Receptor Sequence Identified in Humans with Reproductive Disorders

The kisspeptin receptor (KISS1R) is a G protein-coupled receptor recognized as the trigger of puberty and a regulator of reproductive competence in ...

We report the phenotype of mice with targeted disruption of the Trpv6 (Trpv6 KO) epithelial calcium channel. The mice exhibit disordered Ca(2+) homeostasis, including defective intestinal Ca(2+) absorption, increased urinary Ca(2+) excretion, decreased BMD, deficient weight gain, and reduced fertility. Although our Trpv6 KO affects the closely adjacent EphB6 gene, the phenotype reported here is not related to EphB6 dysfunction. INTRODUCTIOn: The mechanisms underlying intestinal Ca(2+) absorption are crucial for overall Ca(2+) homeostasis, because diet is the only source of all new Ca(2+) in the body. Trpv6 encodes a Ca(2+)-permeable cation channel responsible for vitamin D-dependent intestinal Ca(2+) absorption. Trpv6 is expressed in the intestine and also in the skin, placenta, kidney, and exocrine organs.

Marked disturbance of calcium homeostasis in mice with targeted disruption of the Trpv6 calcium channel gene.

Wir berichten der Ph&auml;notyp von M&auml;usen mit gezielten St&ouml;rung der Trpv6 epitheliale Kalzium-Kanal (Trpv6 KO). Die M&auml;use-Ausstellung ungeordneten Ca(2+) Hom&ouml;ostase, einschlie&szlig;lich defekter Ca(2+) Darmresorption, erh&ouml;hte Ausscheidung von Ca(2+), BMD, mangelhafte Gewichtszunahme verringert und reduzierte Fruchtbarkeit. Obwohl unsere Trpv6 KO das eng benachbarte EphB6-gen betroffen sind, ist der Ph&auml;notyp berichtet hier EphB6 Dysfunktion nicht verwandt. Einleitung: Die Mechanismen, die intestinale Resorption von Ca(2+) sind entscheidend f&uuml;r insgesamt Ca(2+) Hom&ouml;ostase, weil Ern&auml;hrung die einzige Quelle f&uuml;r alle neuen Ca(2+) im K&ouml;rper ist. Trpv6 kodiert f&uuml;r einen Ca(2+)-durchl&auml;ssigen kation-Kanal f&uuml;r Vitamin D-abh&auml;ngige Ca(2+) Darmresorption verantwortlich. Trpv6 ist im Darm und auch in der Haut, Plazenta, Niere und exokrine Organe angegeben.

Deutliche St&ouml;rungen des Kalzium-Hom&ouml;ostase bei M&auml;usen mit gezielter Unterbrechung im Trpv6-Kalzium-Kanal-gen.

Disturbances in energy homeostasis can result in obesity and other metabolic diseases. Here we report a metabolic pathway present in normal human skeletal muscle myoblasts that is activated by the small polyphenolic molecule kaempferol (KPF). Treatment with KPF leads to an approximately 30% increase in skeletal myocyte oxygen consumption. The mechanism involves a several-fold increase in cyclic AMP (cAMP) generation and protein kinase A activation, and the effect of KPF can be mimicked via treatment with dibutyryl cAMP. Microarray and real-time PCR studies identified a set of metabolically relevant genes influenced by KPF including peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1alpha, carnitine palmitoyl transferase-1, mitochondrial transcription factor 1, citrate synthase, and uncoupling protein-3, although KPF itself is not a direct mitochondrial uncoupler. The cAMP-responsive gene for type 2 iodothyronine deiodinase (D2), an intracellular enzyme that activates thyroid hormone (T3) for the nucleus, is approximately threefold upregulated by KPF; furthermore, the activity half-life for D2 is dramatically and selectively increased as well. The net effect is an approximately 10-fold stimulation of D2 activity as measured in cell sonicates, with a concurrent increase of approximately 2.6-fold in the rate of T3 production, which persists even 24 h after KPF has been removed from the system. The effects of KPF on D2 are independent of sirtuin activation and only weakly reproduced by other small polyphenolic molecules such as quercetin and fisetin. These data document a novel mechanism by which a xenobiotic-activated pathway can regulate metabolically important genes as well as thyroid hormone activation and thus may influence metabolic control in humans.

The small polyphenolic molecule kaempferol increases cellular energy expenditure and thyroid hormone activation.

St&ouml;rungen im Energie-Hom&ouml;ostase k&ouml;nnen Fettleibigkeit und anderen Stoffwechselkrankheiten f&uuml;hren. Hier berichten wir ein Stoffwechselweg im normalen menschlichen Skelettmuskulatur Myoblasten, die von den kleinen polyphenolischen Molek&uuml;l Kaempferol (KPF) aktiviert ist. Behandlung mit KPF f&uuml;hrt zu einem ungef&auml;hr 30 % Zunahme Skelettartiger Muskelfaser Sauerstoffverbrauch. Der Mechanismus umfasst eine siebenmal Zunahme von zyklischem AMP (cAMP) Generation und Aktivierung der Protein-Kinase A und die Wirkung der KPF kann durch Behandlung mit Dibutyryl cAMP imitiert werden. Microarray und Echtzeit-PCR-Untersuchungen identifiziert eine Reihe von metabolisch relevanter Gene beeinflusst von KPF einschlie&szlig;lich Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor Gamma Coactivator-1alpha, Carnitin-Palmitoyl-Transferase-1, mitochondriale &Uuml;bertragungfaktor 1, Citrat-Synthase, und Protein-3, abkoppeln, KPF selbst ist zwar keine direkte mitochondriale Entkuppler. Das Lager-responsive gen f&uuml;r Typ 2 Iodothyronine Deiodinase (D2), intrazellul&auml;re Enzyme, die Aktivierung des Schilddr&uuml;senhormon (T3) f&uuml;r den Kern, ist etwa dreifache herraufreguliert von KPF; Dar&uuml;ber hinaus die Aktivit&auml;t Halbwertszeit D2 dramatisch und selektiv auch erh&ouml;ht. Der Nettoeffekt ist ein etwa 10fach verbesserter Stimulierung der D2-Aktivit&auml;t gemessen in Zelle, mit einem gleichzeitigen Anstieg von ca. 2,6-fache der Rate der T3-Produktion, sonicates die sogar 24 Stunden andauert, nachdem KPF aus dem System entfernt wurde. Die Auswirkungen der KPF auf D2 sind unabh&auml;ngig von Sirtuine Aktivierung und nur schwach reproduziert, indem andere kleine Polyphenol-Molek&uuml;le wie Quercetin und Cotinin. Diese Daten dokumentieren einen neuen Mechanismus, durch den ein Xenobiotikum aktivierte Weg metabolisch wichtigen Gene sowie die Aktivierung der Schilddr&uuml;senhormone regulieren kann und so Stoffwechseleinstellung beim Menschen beeinflussen kann.

Die kleine polyphenolischen Molek&uuml;l Kaempferol erh&ouml;ht zellulare Energie-Ausgaben und Schilddr&uuml;senhormon-Aktivierung.

Choriongonadotropin-abh&auml;ngige oder Central, Pubertas praecox durch fr&uuml;he Reifung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden Achse verursacht wird. Diese Bedingung ist bei M&auml;dchen meist idiopathische. Vor kurzem wurden ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor, GPR54 und seine Liganden Kisspeptin, als erregenden Neuroregulator System f&uuml;r die Sekretion von Gonadotropin - Releasing-Hormon (GnRH) beschrieben. In dieser Studie haben wir eine autosomal dominante GPR54 Mutation--die Substitution von Prolin f&uuml;r Arginin an Codon 386 (Arg386Pro)--in einem adoptierten M&auml;dchen mit idiopathische zentrale Pubertas praecox identifiziert (dessen biologische Familie nicht f&uuml;r genetische Studien war). In-vitro-Studien haben gezeigt, dass diese Mutation zu lang andauernde Aktivierung des intrazellul&auml;ren Signalwege in Reaktion auf Kisspeptin f&uuml;hrt. Der Arg386Pro-Mutant scheint zentrale Pubertas praecox zugeordnet werden.

Eine Aktivierung von GPR54 Mutation bei einem Patienten mit zentraler Pubertas praecox.

Gonadotropin-dependent, or central, precocious puberty is caused by early maturation of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. In girls, this condition is most often idiopathic. Recently, a G protein-coupled receptor, GPR54, and its ligand, kisspeptin, were described as an excitatory neuroregulator system for the secretion of gonadotropin-releasing hormone (GnRH). In this study, we have identified an autosomal dominant GPR54 mutation--the substitution of proline for arginine at codon 386 (Arg386Pro)--in an adopted girl with idiopathic central precocious puberty (whose biologic family was not available for genetic studies). In vitro studies have shown that this mutation leads to prolonged activation of intracellular signaling pathways in response to kisspeptin. The Arg386Pro mutant appears to be associated with central precocious puberty.

A GPR54-activating mutation in a patient with central precocious puberty.

The sympathoadrenal system, including the sympathetic nervous system and the adrenal medulla, interacts with thyroid hormone (TH) at various levels. Both systems are evolutionary old and regulate independent functions, playing probably independent roles in poikilothermic species. With the advent of homeothermy, TH acquired a new role, which is to stimulate thermogenic mechanisms and synergize with the sympathoadrenal system to produce heat and maintain body temperature. An important part of this new function is mediated through coordinated and, most of the time, synergistic interactions with the sympathoadrenal system. Catecholamines can in turn activate TH in a tissue-specific manner, most notably in brown adipose tissue. Such interactions are of great adaptive value in cold adaptation and in states needing high-energy output. Conversely, in states of emergency where energy demand should be reduced, such as disease and starvation, both systems are turned down. In pathological states, where one of the systems is fixed at a high or a low level, coordination is lost with disruption of the physiology and development of symptoms. Exaggerated responses to catecholamines dominate the manifestations of thyrotoxicosis, while hypothyroidism is characterized by a narrowing of adaptive responses (e.g., thermogenic, cardiovascular, and lipolytic). Finally, emerging results suggest the possibility that disrupted interactions between the two systems contribute to explain metabolic variability, for example, fuel efficiency, energy expenditure, and lipolytic responses.

Thyroid-adrenergic interactions: physiological and clinical implications.

Sympathoadrenal Systems, einschlie&szlig;lich der Sympathikus und das Nebennierenmark, interagiert mit Schilddr&uuml;senhormon (TH) auf verschiedenen Ebenen. Beide Systeme sind evolution&auml;r alten und unabh&auml;ngige Funktionen, spielen wahrscheinlich unabh&auml;ngige Rollen in poikilothermic Arten zu regulieren. Mit dem Aufkommen der homeothermy erwarb TH eine neue Rolle, die thermogene Mechanismen zu stimulieren und synergize mit Sympathoadrenal Systems W&auml;rme erzeugen und aufrechterhalten der K&ouml;rpertemperatur. Ein wichtiger Teil dieser neuen Funktion wird vermittelt durch koordiniert und die meisten der Zeit, synergistischen Wechselwirkungen mit dem Sympathoadrenal-System. Katecholamine k&ouml;nnen wiederum TH in Gewebe-spezifischen Weise, vor allem in Braunes Fettgewebe aktivieren. Solche Wechselwirkungen sind von gro&szlig;em adaptive Wert in kalten Anpassung und Staaten ben&ouml;tigen energiereiche Ausgabe. Umgekehrt sind beide Systeme in Notf&auml;llen wo Energiebedarf soll, wie Krankheit und Hunger reduziert werden, lehnte ab. In pathologischen Staaten, wo eines der Systeme auf hohem oder niedrigem Niveau festgesetzt ist, ist die Koordination mit Unterbrechungen f&uuml;r die Physiologie und Entwicklung der Symptome verloren. &Uuml;bertriebene Reaktionen auf Katecholamine dominieren die Manifestationen der Thyrotoxicosis, w&auml;hrend Hypothyreose gekennzeichnet ist durch eine Verengung des adaptive Reaktionen (z.B. Thermogene, Herz-Kreislauf- und lipolytischen). Schlie&szlig;lich entstehenden Ergebnisse deuten die M&ouml;glichkeit, die Interaktionen zwischen den beiden gest&ouml;rt Systeme beitragen, um metabolische Variabilit&auml;t, f&uuml;r Beispiel, Kraftstoffverbrauch, Energieverbrauch und lipolytische Reaktionen zu erkl&auml;ren.

Schilddr&uuml;se-adrenerge Interaktionen: physiologische und klinische Implikationen.

Idiopathic hypogonadotropic hypogonadism (IHH) has an incidence of 1-10 cases per 100,000 births. About 60% of patients with IHH present with associated anosmia, also known as Kallmann syndrome, characterized by total or partial loss of olfaction. Many of the gene mutations associated with Kallmann syndrome have been mapped to KAL1 or FGFR1. However, together, these mutations account for only about 15% of Kallmann syndrome cases. More recently, mutations in PROK2 and PROKR2 have been linked to the syndrome and may account for an additional 5-10% of cases. The remaining 40% of patients with IHH have a normal sense of smell. Prior to 2003, the only gene linked to normosmic IHH was the gonadotropin-releasing hormone receptor gene. However, mutations in this receptor are believed to account for only 10% of cases. Subsequently, mutations in KISS1R, TAC3 and TACR3 were identified as causes of normosmic IHH. Certain genes, including PROK2 and FGFR1, are associated with both anosmic and normosmic IHH. Despite recent advances in the field, the genetic causes of the majority of cases of IHH remain unknown. This Review discusses genes associated with hypogonadotropic disorders and the molecular mechanisms by which mutations in these genes may result in IHH.

The genetic and molecular basis of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism.

Idiopathischer hypogonadotroper Hypogonadismus (IHH) hat eine Inzidenz von 1-10 F&auml;llen pro 100.000 Geburten. Etwa 60 % der Patienten mit IHH pr&auml;sentieren mit zugeh&ouml;rigen Anosmie, auch bekannt als Kallmann-Syndrom, gekennzeichnet durch vollst&auml;ndigen oder teilweisen Verlust der Olofaktion. Viele der Genmutationen assoziiert mit Kallmann-Syndrom haben KAL1 oder FGFR1 zugeordnet wurde. Jedoch machen diese Mutationen zusammen, nur etwa 15 % der F&auml;lle, Kallmann-Syndrom. In j&uuml;ngerer Zeit, Mutationen im PROK2- und PROKR2 das Syndrom verkn&uuml;pft wurden und m&ouml;glicherweise Konto f&uuml;r weitere 5 bis 10 % der F&auml;lle. Die restliche 40 % der Patienten mit IHH haben eine normale Geruchssinn. Vor 2003 war das einzige gen mit isolierter IHH verkn&uuml;pft das Gonadotropin - Releasing-Hormon-Rezeptor-Gen. Mutationen dieses Rezeptors sind jedoch vermutlich nur 10 % der F&auml;lle ausmachen. In der Folge wurden in KISS1R, TAC3 und TACR3 als Ursachen von isolierter IHH Mutationen. Bestimmte Gene, einschlie&szlig;lich PROK2 und FGFR1, sind beide anosmic zugeordnet und isolierter IHH. Trotz der j&uuml;ngsten Fortschritte auf dem Gebiet bleiben die genetischen Ursachen der Mehrheit der F&auml;lle von IHH unbekannt. Diesen Bericht erl&auml;utert Gene hypogonadotropen Erkrankungen und die molekularen Mechanismen, durch die Mutationen in diesen Genen IHH f&uuml;hren k&ouml;nnen.

Die genetische und molekulare Grundlage des idiopathischen hypogonadotropen Hypogonadismus.

Cold-induced adaptive (or nonshivering) thermogenesis in small mammals is produced primarily in brown adipose tissue (BAT). BAT has been identified in humans and becomes more active after cold exposure. Heat production from BAT requires sympathetic nervous system stimulation, T(3), and uncoupling protein 1 (UCP1) expression. Our previous studies with a thyroid hormone receptor-beta (TR beta) isoform-selective agonist demonstrated that after TR beta stimulation alone, adaptive thermogenesis was markedly impaired, although UCP-1 expression in BAT was normal. We used mice with a dominant-negative TR beta PV mutation (frameshift mutation in resistance to thyroid hormone patient PV) to determine the role of TR beta in adaptive thermogenesis and UCP1 expression. Wild-type and PV mutant mice were made hypothyroid and replaced with T(3) (7 ng/g x d) for 10 d to produce similar serum thyroid hormone concentration in the wild-type and mutant mice. The thermogenic response of interscapular BAT, as determined by heat production during iv infusions of norepinephrine, was reduced in PV beta heterozygous and homozygous mutant mice. The level of UCP1, the key thermogenic protein in BAT, was progressively reduced in PV beta(+/-) and PV beta(-/-) mutant mice. Brown adipocytes isolated from PV mutant mice had some reduction in cAMP and glycerol production in response to adrenergic stimulation. Defective adaptive thermogenesis in TR beta PV mutant mice is due to reduced UCP1 expression and reduced adrenergic responsiveness. TR beta mediates T(3) regulation of UCP1 in BAT and is required for adaptive thermogenesis.

Expression of uncoupling protein 1 in mouse brown adipose tissue is thyroid hormone receptor-beta isoform specific and required for adaptive thermogenesis.

Kleine S&auml;ugetiere induziert durch K&auml;lte, adaptive (oder nonshivering) Thermogenese wird haupts&auml;chlich im braunen Fettgewebe (BAT) produziert. BAT wurde beim Menschen identifiziert und aktivere nach dem kalten Belichtung. W&auml;rmeerzeugung von BAT erfordert eine Stimulierung des Sympathikus, T(3) und Abkopplung Protein 1 (UCP1 genannt) Ausdruck. Unsere fr&uuml;heren Studien mit ein Schilddr&uuml;senhormon-Rezeptor-Beta (TR Beta) Isoform-selektiver Agonist gezeigt, dass nach TR Beta Stimulation alleine, adaptive Thermogenese merklich beeintr&auml;chtigt, wurde, obwohl UCP-1 Expression in BAT normal war. Wir verwendet M&auml;use mit Dominant-negativen TR Beta PV-Mutation (Frameshift-Mutation in Resistenz gegen Schilddr&uuml;senhormone Patient PV), um die Rolle von TR-Beta in adaptive Thermogenese und UCP1 Ausdruck zu bestimmen. Wild-Typ PV Mutante M&auml;use hypothyroid gemacht und waren durch T(3) ersetzt (7 ng/g x t) f&uuml;r 10D, &auml;hnliche Serum Schilddr&uuml;senhormon-Konzentration in den Wildtyp und Mutanten M&auml;usen zu produzieren. Die thermogene Reaktion der Interskapul&auml;re BAT, wurde durch W&auml;rmeentwicklung w&auml;hrend der iv-Infusionen von Noradrenalin, PV Beta heterozygot und homozygot Mutanten M&auml;usen reduziert. Die UCP1 genannt, das wichtige Thermogene Protein im BAT, wurde schrittweise in PV-beta(+/-) und PV-beta(-/-)-mutant-M&auml;usen verringert. Braune Adipozyten aus PV Mutanten M&auml;usen isoliert hatte einige Reduktion in Lager und Glycerin in Reaktion auf adrenerge Stimulation. Fehlerhafte adaptive Thermogenese TR Beta PV Mutanten M&auml;usen aufgrund reduzierter UCP1 Ausdruck und reduziert adrenerge Ansprechbarkeit. TR-Beta T(3) Regulierung der UCP1 in BAT vermittelt und f&uuml;r adaptive Thermogenese ist erforderlich.

Ausdruck der uncoupling Protein 1 im Maus braunen Fettgewebe ist Schilddr&uuml;sen-Hormon-Rezeptor-Beta Isoform spezifisch und f&uuml;r adaptive Thermogenese erforderlich.

The goal of this study was to investigate how the Arg386Pro mutation prolongs KiSS-1 receptor (KISS1R) responsiveness to kisspeptin, contributing to human central precocious puberty. Confocal imaging showed colocalization of wild-type (WT) KISS1R with a membrane marker, which persisted for up to 5 h of stimulation. Conversely, no colocalization with a lysosome marker was detected. Also, overnight treatment with a lysosome inhibitor did not affect WT KISS1R protein, whereas overnight treatment with a proteasome inhibitor increased protein levels by 24-fold. WT and Arg386Pro KISS1R showed time-dependent internalization upon stimulation. However, both receptors were recycled back to the membrane. The Arg386Pro mutation did not affect the relative distribution of KISS1R in membrane and internalized fractions when compared to WT KISS1R for up to 120 min of stimulation, demonstrating that this mutation does not affect KISS1R trafficking rate. Nonetheless, total Arg386Pro KISS1R was substantially increased compared with WT after 120 min of kisspeptin stimulation. This net increase was eliminated by blockade of detection of recycled receptors, demonstrating that recycled receptors account for the increased responsiveness of this mutant to kisspeptin. We therefore conclude the following: 1) WT KISS1R is degraded by proteasomes rather than lysosomes; 2) WT and Arg386Pro KISS1R are internalized upon stimulation, but most of the internalized receptors are recycled back to the membrane rather than degraded; 3) the Arg386Pro mutation does not affect the rate of KISS1R trafficking--instead, it prolongs responsiveness to kisspeptin by decreasing KISS1R degradation, resulting in the net increase on mutant receptor recycled back to the plasma membrane.

KISS1R intracellular trafficking and degradation: effect of the Arg386Pro disease-associated mutation.

Ziel dieser Studie war es, zu untersuchen, wie die Arg386Pro-Mutation KiSS-1-Rezeptor (KISS1R) Reaktion auf Kisspeptin, einen Beitrag zur menschlichen zentrale Pubertas praecox verl&auml;ngert. Konfokale Bildgebung zeigte Kolokalisation von Wildtyp (WT) KISS1R mit einem Membran-Marker, die f&uuml;r bis zu 5 h der Stimulation andauerten. Umgekehrt wurde keine Kolokalisation mit einem Lysosom-Marker erkannt. Au&szlig;erdem beeinflusste &Uuml;bernachtung Behandlung mit einem Lysosom-Inhibitor nicht WT KISS1R-Protein, w&auml;hrend &Uuml;bernachtung Behandlung mit einem Proteasom-Inhibitor Protein-Ebene von 24-fold gestiegen. WT und Arg386Pro KISS1R zeigte zeitabh&auml;ngige Internalisierung auf Anregung. Allerdings waren beide Rezeptoren wiederverwendet werden, um die Membran zur&uuml;ck. Die Arg386Pro-Mutation hatte keine Auswirkungen auf die relative Verteilung der KISS1R in Membran und verinnerlichten Br&uuml;che im Vergleich zu den WT KISS1R f&uuml;r bis zu 120 min der Stimulation, demonstrieren, dass diese Mutation nicht KISS1R Menschenhandel Preise auswirkt. Dennoch konnte insgesamt Arg386Pro KISS1R gegen&uuml;ber WT nach 120 min von Kisspeptin Stimulation vervielfacht. Diese Nettozunahme schied durch Blockade der Erkennung von Recycling-Rezeptoren, demonstrieren, dass Recycling Rezeptoren f&uuml;r die Erh&ouml;hung der Reaktionsf&auml;higkeit von dieser Mutante auf Kisspeptin verantwortlich. Wir schlie&szlig;en daher Folgendes: 1) WT KISS1R wird beeintr&auml;chtigt durch Proteasomes anstatt Lysosomen; 2) WT und Arg386Pro KISS1R auf Anregung verinnerlicht sind, jedoch die meisten von den verinnerlichten Rezeptoren werden recycelt, zur&uuml;ck auf die Membrane, anstatt abgebaut; 3) die Arg386Pro-Mutation hat keinen Einfluss auf die Rate von KISS1R Menschenhandel--stattdessen es verl&auml;ngert Reaktionsf&auml;higkeit auf Kisspeptin absteigender KISS1R Erniedrigung, wodurch die net auf mutierten Rezeptor zur&uuml;ck zu der Plasmamembran wiederverwendet.

KiSS1R intrazellul&auml;re Menschenhandel und Abbau: Effekt der Arg386Pro Krankheit-assoziierten Mutation.

We investigated the physiological role of GÎ²5, a unique G protein Î² subunit that dimerizes with regulators of G protein signaling (RGS) proteins of the R7 family instead of GÎ³. GÎ²5 is essential for stability of these complexes, so that its knockout (KO)causes degradation of the entire GÎ²5-R7 family. We report that the GÎ²5-KO mice remain leaner than the wild type (WT) throughout their lifetime and are resistant to a high-fat diet. They have a 5-fold increase in locomotor activity, increased thermogenesis, and lower serum insulin, all of which correlate with a higher level of secreted epinephrine. Heterozygous (HET) mice are 2-fold more active than WT mice. Surprisingly, with respect to body weight, the HET mice display a phenotype opposite to that of the KO mice: by the age of 6 mo, they are â‰¥ 15% heavier than the WT and have increased adiposity, insulin resistance, and liver steatosis. These changes occur in HET mice fed a normal diet and without apparent hyperphagia, mimicking basic characteristics of human metabolic syndrome. We conclude that even a partial reduction in GÎ²5-R7 level can perturb normal animal metabolism and behavior. Our data on GÎ²5 haploinsufficient mice may explain earlier observations of genetic linkage between R7 family mutations and obesity in humans.

Targeted deletion of one or two copies of the G protein Î² subunit GÎ²5 gene has distinct effects on body weight and behavior in mice.

Wir untersuchten die physiologische Rolle des G&beta;5, eine einzigartige G &beta; Proteinuntereinheit, die mit den Aufsichtsbeh&ouml;rden der G-Protein-Signalisierung (RGS) Proteine aus der Familie der R7 statt G&gamma; dimerizes. G&beta;5 ist wesentlich f&uuml;r die Stabilit&auml;t dieser komplexe, so dass seine Knockout (KO) Abbau der gesamten G&beta;5-R7-Familie verursacht. Wir berichten, dass die G&beta;5-KO-M&auml;use schlanker als der Wildtyp (WT) w&auml;hrend ihrer Lebensdauer und best&auml;ndig gegen&uuml;ber einer fettreichen Ern&auml;hrung bleiben. Sie haben eine 5-fold Zunahme der lokomotorische Aktivit&auml;t, verst&auml;rkte Thermogenese und niedrigere Serum-Insulin, alle welche korrelieren mit einer h&ouml;heren Ebene von sekretierten Epinephrine. Heterozygote (HET) M&auml;use sind 2-fach aktiver als WT-M&auml;use. &Uuml;berraschend, in Bezug auf K&ouml;rpergewicht, die HET-M&auml;use zeigen einen Ph&auml;notyp gegen&uuml;ber, die von den KO-M&auml;usen: im Alter von 6 Mo, sie sind &ge; 15 % schwerer als die WT und Adipositas, Insulinresistenz und Leber Steatose erh&ouml;ht haben. Diese &Auml;nderungen treten in HET M&auml;use eine normale Di&auml;t gef&uuml;ttert und ohne offensichtliche Hyperphagie, imitiert Grundeigenschaften des menschlichen metabolischen Syndroms. Wir schlie&szlig;en, dass sogar eine partielle Verringerung G&beta;5-R7 normalen tierischen Stoffwechsel und Verhalten verl&auml;ngern kann. Unsere Daten auf G&beta;5 Haploinsufficient M&auml;use mag fr&uuml;here Beobachtungen von Genkopplung zwischen R7 Familie Mutationen und Fettleibigkeit beim Menschen erkl&auml;ren.

Gezielte L&ouml;schung von ein oder zwei Kopien des Gens G&beta;5 G Protein &beta;-Untereinheit hat unterschiedliche Auswirkungen auf K&ouml;rpergewicht und Verhalten in den M&auml;usen.

KISS1 is a candidate gene for GnRH deficiency.

GnRH-deficient phenotypes in humans and mice with heterozygous variants in KISS1/Kiss1.

KISS1 ist ein Kandidat-gen f&uuml;r GnRH-Mangel.

Article	Year
Marked disturbance of calcium homeostasis in mice with targeted disruption of the Trpv6 calcium channel gene. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research\| PubMed ID: 17129178	2007
The small polyphenolic molecule kaempferol increases cellular energy expenditure and thyroid hormone activation. Diabetes\| PubMed ID: 17327447	2007
A GPR54-activating mutation in a patient with central precocious puberty. The New England journal of medicine\| PubMed ID: 18272894	2008
Thyroid-adrenergic interactions: physiological and clinical implications. Thyroid : official journal of the American Thyroid Association\| PubMed ID: 18279016	2008
The genetic and molecular basis of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Nature reviews. Endocrinology\| PubMed ID: 19707180	2009
Expression of uncoupling protein 1 in mouse brown adipose tissue is thyroid hormone receptor-beta isoform specific and required for adaptive thermogenesis. Endocrinology\| PubMed ID: 19906816	2010
KISS1R intracellular trafficking and degradation: effect of the Arg386Pro disease-associated mutation. Endocrinology\| PubMed ID: 21285314	2011
Targeted deletion of one or two copies of the G protein Î² subunit GÎ²5 gene has distinct effects on body weight and behavior in mice. FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology\| PubMed ID: 21804131	2011
GnRH-deficient phenotypes in humans and mice with heterozygous variants in KISS1/Kiss1. The Journal of clinical endocrinology and metabolism\| PubMed ID: 21880801	2011

Suzy D.C. Bianco

Biography

JoVE Journal Publications

Other Publications