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Imaging Glioma Initiation <em>In Vivo</em> Through a Polished and Reinforced Thin-skull Cranial Window

Glioma is the one of the most lethal forms of human cancer. The most effective glioma therapy to date-surgery followed by radiation treatment-offers ...

Notch signaling has a central role in cell fate specification and differentiation. We provide evidence that the Mash1 (bHLH) and Dlx1 and Dlx2 (homeobox) transcription factors have complementary roles in regulating Notch signaling, which in turn mediates the temporal control of subcortical telencephalic neurogenesis in mice. We defined progressively more mature subcortical progenitors (P1, P2 and P3) through their combinatorial expression of MASH1 and DLX2, as well as the expression of proliferative and postmitotic cell markers at E10.5-E11.5. In the absence of Mash1, Notch signaling is greatly reduced and 'early' VZ progenitors (P1 and P2) precociously acquire SVZ progenitor (P3) properties. Comparing the molecular phenotypes of the delta-like 1 and Mash1 mutants, suggests that Mash1 regulates early neurogenesis through Notch-and Delta-dependent and -independent mechanisms. While Mash1 is required for early neurogenesis (E10.5), Dlx1 and Dlx2 are required to downregulate Notch signaling during specification and differentiation steps of 'late' progenitors (P3). We suggest that alternate cell fate choices in the developing telencephalon are controlled by coordinated functions of bHLH and homeobox transcription factors through their differential affects on Notch signaling.

Modulation of the notch signaling by Mash1 and Dlx1/2 regulates sequential specification and differentiation of progenitor cell types in the subcortical telencephalon.

Signalisierung der Kerbe hat eine zentrale Rolle in der Zelle-Schicksal-Spezifikation und Differenzierung. Wir nachweisen, dass die Mash1 (bHLH) und Dlx1 und Dlx2 (Homeobox) Transkriptionsfaktoren haben erg&auml;nzende Rollen bei der Regulierung der Kerbe zu signalisieren, die vermittelt wiederum der zeitlichen Kontrolle der subkortikalen Teleenzephalischer Neurogenese bei M&auml;usen. Wir definierten schrittweise reifere subkortikale Vorl&auml;uferzellen (P1, P2 und P3) durch ihre kombinatorischen Ausdruck von MASH1 und DLX2, sowie der Ausdruck von proliferativen und postmitotischen Zellen Marker bei E10-E11.5. Ohne Mash1 Notch Signalisierung ist stark reduziert und &#39;fr&uuml;he&#39; VZ-Vorl&auml;uferzellen (P1 und P2) erwerben altklug SVZ Vorl&auml;uferzellen (P3) Eigenschaften. Vergleich der molekularen Ph&auml;notypen des Delta-wie 1 und Mash1-Mutanten, legt nahe, dass Mash1 fr&uuml;hen Neurogenese durch Notch regelt- und Delta-abh&auml;ngige und -unabh&auml;ngige Mechanismen. W&auml;hrend Mash1 f&uuml;r fr&uuml;he Neurogenese (E10) erforderlich ist, m&uuml;ssen Dlx1 und Dlx2 gulieren Notch Signalisierung im Spezifikation und Differenzierung Schritte des &#39;sp&auml;ten&#39; Vorfahre (P3). Wir schlagen vor, da&szlig; alternative Zelle Schicksal Entscheidungen in den Entwicklungsl&auml;ndern Telencephalon durch koordinierte Funktionen des bHLH gesteuert werden und Homeobox Transkriptionsfaktoren durch ihre Differential wirkt sich auf die Kerbe zu signalisieren.

Modulation von der Kerbe Signalisierung durch Mash1 und Dlx1/2 regelt die sequenzielle Spezifikation und Differenzierung von Vorl&auml;uferzellen Zelltypen in den subkortikalen Telencephalon.

The prevailing model to explain the formation of topographic projections in the nervous system stipulates that this process is governed by information located within the projecting and targeted structures. In mammals, different thalamic nuclei establish highly ordered projections with specific neocortical domains and the mechanisms controlling the initial topography of these projections remain to be characterized. To address this issue, we examined Ebf1(-/-) embryos in which a subset of thalamic axons does not reach the neocortex. We show that the projections that do form between thalamic nuclei and neocortical domains have a shifted topography, in the absence of regionalization defects in the thalamus or neocortex. This shift is first detected inside the basal ganglia, a structure on the path of thalamic axons, and which develops abnormally in Ebf1(-/-) embryos. A similar shift in the topography of thalamocortical axons inside the basal ganglia and neocortex was observed in Dlx1/2(-/-) embryos, which also have an abnormal basal ganglia development. Furthermore, Dlx1 and Dlx2 are not expressed in the dorsal thalamus or in cortical projections neurons. Thus, our study shows that: (1) different thalamic nuclei do not establish projections independently of each other; (2) a shift in thalamocortical topography can occur in the absence of major regionalization defects in the dorsal thalamus and neocortex; and (3) the basal ganglia may contain decision points for thalamic axons' pathfinding and topographic organization. These observations suggest that the topography of thalamocortical projections is not strictly determined by cues located within the neocortex and may be regulated by the relative positioning of thalamic axons inside the basal ganglia.

The early topography of thalamocortical projections is shifted in Ebf1 and Dlx1/2 mutant mice.

Das vorherrschende Modell zu erkl&auml;ren, die Bildung von topographische Projektionen im Nervensystem besagt, dass dieser Prozess Informationen befindet sich in der Projektierung und gezielten Strukturen unterliegt. Bei S&auml;ugetieren verschiedene Thalamuskernen etablieren hoch geordnete Projektionen mit bestimmten neokortikalen Dom&auml;nen und die Mechanismen, die Steuerung der urspr&uuml;nglichen Topographie dieser Projektionen bleiben, um charakterisiert werden. Um dieses Problem zu beheben, haben wir Ebf1(-/-) Embryonen, in denen eine Teilmenge der thalamischen Axone Neocortex nicht erreicht, gepr&uuml;ft. Wir zeigen, dass die Projektionen, die zwischen Thalamuskernen und neokortikalen Dom&auml;nen bilden eine verschobene Topographie, in Ermangelung der Regionalisierung M&auml;ngel im Thalamus oder Neokortex. Diese Verschiebung wird zuerst erkannt, in den Basalganglien, eine Struktur auf dem Weg des Thalamus Axone und die abnorm Ebf1(-/-) Embryonen entwickelt. Eine &auml;hnliche Verschiebung in der Topographie der Thalamocortical Axone innerhalb der Basalganglien und Neokortex wurde in Dlx1/2(-/-) Embryonen, beobachtet, die auch eine abnorme Basalganglien-Entwicklung haben. Dar&uuml;ber hinaus sind Dlx1 und Dlx2 nicht in der dorsalen Thalamus oder kortikalen Projektionen Neuronen ausgedr&uuml;ckt. So, unsere Studie zeigt, dass: (1) verschiedene Thalamuskernen begr&uuml;nden Projektionen unabh&auml;ngig voneinander; (2) eine Verschiebung in Thalamocortical Topographie kann diesbez&uuml;glich keine gro&szlig;en Regionalisierung M&auml;ngel in der dorsalen Thalamus und Gro&szlig;hirnrinde auftreten; und (3) der Basalganglien kann Entscheidungspunkte f&uuml;r Thalamus Axone Pathfinding und topographische Organisation enthalten. Diese Beobachtungen legen nahe, dass die Topographie der Thalamocortical Projektionen nicht streng durch Signale, die innerhalb der Gro&szlig;hirnrinde bestimmt und kann wird durch die relative Positionierung der thalamischen Axone in den Basalganglien geregelt werden.

Die fr&uuml;he Topographie des Thalamocortical Projektionen wird bei Ebf1 und Dlx1/2 Mutanten M&auml;usen verlagert.

The function of the Gsh1 and Gsh2 homeobox transcription factors during development of the mouse telencephalon was studied using loss of function mutations. No telencephalic phenotype was observed in Gsh1 mutants, whereas Gsh2 and Gsh1/2 mutants showed progressively more severe defects in development of neurons derived from the lateral ganglionic eminence (LGE). These defects arise from abnormal dorsoventral specification of LGE progenitor cells. Mice lacking both Gsh1 and Gsh2 have severe hypoplasia of the striatum, olfactory tubercle, and interneurons that migrate from the dorsal LGE to the olfactory bulb. In addition, Gsh function is linked to the development of telencephalic dopaminergic neurons. These observations show that Gsh1 and Gsh2 have early roles in defining the identity of LGE progenitor cells. As a result of the basal ganglia defects in the Gsh1/2 mutants, there are pallial heterotopia near the cortical/subcortical limit and defects in the pathfinding of corticofugal and thalamocortical fibers. These findings highlight the developmental interdependence of adjacent telencephalic structures.

Patterning of the lateral ganglionic eminence by the Gsh1 and Gsh2 homeobox genes regulates striatal and olfactory bulb histogenesis and the growth of axons through the basal ganglia.

Die Funktion der Gsh1 und Gsh2 Homeobox Transkriptionsfaktoren bei der Entwicklung der Maus-Telencephalon wurde mit Verlust der Funktion Mutationen untersucht. Keine Teleenzephalischer Ph&auml;notyp wurde in Gsh1 Mutanten, beobachtet, w&auml;hrend Gsh2 und Gsh1/2 Mutanten schrittweise weitere schwere M&auml;ngel in der Entwicklung von Neuronen abgeleitet die seitliche ganglionic Eminenz (LGE) zeigte. Diese M&auml;ngel entstehen durch abnorme dorsoventral Spezifikation von LGE Progenitorzellen. M&auml;usen fehlt sowohl Gsh1 als auch Gsh2 haben schweren Hypoplasie der Interneuronen, die Migration von der dorsalen LGE zu den Riechkolben, Striatum und olfaktorischen Tuberkel. Dar&uuml;ber hinaus ist Gsh-Funktion mit der Entwicklung von Teleenzephalischer dopaminergen Neuronen verbunden. Diese Beobachtungen zeigen, dass Gsh1 und Gsh2 fr&uuml;he Rollen bei der Definition der Identit&auml;tdes von LGE Progenitorzellen. Aufgrund der Basalganglien-M&auml;ngel in der Gsh1/2-Mutanten gibt es Pallialdr&uuml;sensekret Heterotopie nahe der kortikale und subkortikale Limit und M&auml;ngel in der Bewegungsplanungs von corticofugalen und Thalamocortical Fasern. Diese Ergebnisse unterstreichen die Entwicklungsbiologie Interdependenz der angrenzenden Teleenzephalischer Strukturen.

Musterung von der seitliche ganglionic Eminenz durch die Gsh1 und Gsh2 Homeobox Gene reguliert Striatale und Riechkolben Histogenese und das Wachstum der Axone durch den Basalganglien.

Recent studies have provided many lines of evidence that specific homeodomain factors act to regulate differentiation into specific neuron types. However, these studies have mainly focused on the caudal CNS, while in the forebrain, the regulation of neuron specification remains relatively unknown. To investigate the genetic regulatory networks that control neuron differentiation in the forebrain, we have analyzed the expression patterns and functions of DLX homeodomain factors in the ventral thalamus of early mouse embryos. During initial neurogenesis (E9.5-E10.5), DLX(+) cells are the first progenitors to make terminal divisions and differentiate as neurons. We have defined a set of regulatory genes coexpressed with DLX, in both progenitors (PAX6 and MASH1) and in the differentiating neurons (PAX6, along with a combination of LIM-type homeodomain factors, including ISL1, Lhx1/Lim1, and Lhx5/Lim2). These initial neurons express tyrosine hydroxylase (TH), and become the PAX6-expressing A13 dopaminergic neurons of the zona incerta. To test for DLX function, the initial differentiation of the ventral thalamic neurons was examined in embryos mutant for Dlx1 and Dlx2. Dlx1/2 double homozygous mutants formed ventral thalamic neurons, but these neurons lacked PAX6, ISL1, and TH expression. These data suggest that DLX genes act as forebrain-specific factors linking general neuron-inducing signals to region-specific neuron differentiation programs.

Dlx transcription factors regulate differentiation of dopaminergic neurons of the ventral thalamus.

J&uuml;ngste Studien haben viele Zeilen Beweise geschaffen, die spezifische Hom&ouml;odom&auml;ne Faktoren zu handeln, um die Differenzierung in bestimmtes Neuron-Typen zu regulieren. Diese Studien haben jedoch haupts&auml;chlich auf die kaudalen CNS, w&auml;hrend in das Stirnhirn, die Regulierung der Neuron Spezifikation bleibt relativ unbekannt konzentriert. Um die genetische regulatorische Netzwerke zu untersuchen, die Differenzierung der Neuron in das Stirnhirn steuern, haben wir die Muster Ausdr&uuml;cke und Funktionen der DLX Hom&ouml;odom&auml;ne Faktoren in der ventralen Thalamus fr&uuml;hen Maus-Embryos analysiert. W&auml;hrend der anf&auml;nglichen Neurogenese (E9.5-E10) sind die DLX(+) Zellen der erste Vorfahre terminal Divisionen zu machen und als Neuronen differenzieren. Wir haben eine Reihe von Regulatory Gene coexpressed mit DLX, in beiden Vorl&auml;uferzellen (PAX6 und MASH1) und in den differenzierten Neuronen definiert (PAX6, zusammen mit einer Kombination von LIM-Typ Hom&ouml;odom&auml;ne Faktoren, einschlie&szlig;lich ISL1, Lhx1/Lim1 und Lhx5/Lim2). Diese anf&auml;nglichen Neuronen express Tyrosin-Hydroxylase (TH) und das PAX6-Ausdr&uuml;cken A13 dopaminergen Neuronen von der Zona Incerta geworden. Um DLX-Funktion zu testen, wurde die erste Differenzierung der ventralen Thalamus Neuronen untersucht in Embryonen Mutant f&uuml;r Dlx1 und Dlx2. Dlx1/2 doppelte homozygote Mutanten bildeten ventrale Thalamus Neuronen, aber diese Neuronen fehlte PAX6, ISL1 und TH Ausdruck. Diese Daten zeigen, dass DLX Gene als Stirnhirn-spezifische Faktoren allgemeine Neuron-induzierende Signale auf regionsspezifische Neuron Differenzierung Programme verkn&uuml;pfen fungieren.

DLX Transkriptionsfaktoren regulieren Differenzierung von dopaminergen Neuronen der ventralen Thalamus.

The mechanisms that determine whether a precursor cell re-enters the cell cycle or exits and differentiates are crucial in determining the types and numbers of cells that constitute a particular organ. Here, we report that Id4 is required for normal brain size, and regulates lateral expansion of the proliferative zone in the developing cortex and hippocampus. In its absence, proliferation of stem cells in the ventricular zone (VZ) is compromised. In early cortical progenitors, Id4 is required for the normal G1-S transition. By contrast, at later ages, ectopically positioned proliferating cells are found in the mantle zone of the Id4-/- cortex. These observations, together with evidence for the premature differentiation of early cortical stem cells, indicate that Id4 has a unique and complex function in regulating neural stem cell proliferation and differentiation.

Id4 regulates neural progenitor proliferation and differentiation in vivo.

Die Mechanismen, die bestimmen, ob eine Zelle Vorl&auml;ufer des Zellzyklus tritt oder beendet und unterscheidet sind von entscheidender Bedeutung bei der Bestimmung der Arten und die Anzahl der Zellen, die eine bestimmte Organ dar. Hier berichten wir, dass Id4 erforderlich f&uuml;r normale Gehirngr&ouml;&szlig;e ist und regelt die seitliche Erweiterung der proliferative Zone in die Entwicklung der Kortex und Hippocampus. In seiner Abwesenheit ist die Vermehrung von Stammzellen in der ventrikul&auml;ren Zone (VZ) gef&auml;hrdet. In fr&uuml;hen kortikalen Vorfahre ist Id4 f&uuml;r den normalen G1-S-&Uuml;bergang erforderlich. Dagegen sind bei einem sp&auml;teren Alter, ectopically positionierte proliferierende Zellen in der Mantel-Zone der Id4-/-Rinde gefunden. Diese Beobachtungen, zusammen mit Beweis f&uuml;r die vorzeitige Differenzierung der fr&uuml;hen kortikalen Stammzellen, zeigen, dass Id4 eine einzigartige und komplexe Funktion hat bei der Regulierung von neuronalen Stammzellen Proliferation und Differenzierung.

Id4 regelt neuronalen Vorl&auml;uferzellen Proliferation und Differenzierung in-vivo.

The R-spondin (Rspo) family of proteins consists of secreted cysteine-rich proteins that can activate beta-catenin signaling via the Frizzled/LRP5/6 receptor complex. Here, we report that targeted inactivation of the mouse Rspo2 gene causes developmental limb defects, especially in the hindlimb. Although the initiation of the expression of apical ectodermal ridge (AER)-specific genes, including fibroblast growth factor 8 (FGF8) and FGF4 occurred normally, the maintenance of these marker expressions was significantly defective in the hindlimb of Rspo2(-/-) mice. Consistent with the ligand role of R-spondins in the Wnt/beta-catenin signaling pathway, expression of Axin2 and Sp8, targets for beta-catenin signaling, within AER was greatly reduced in Rspo2(-/-) embryos. Furthermore, sonic hedgehog (Shh) signaling within the hindlimbs of Rspo2(-/-) mice was also significantly decreased. Rspo2 is expressed in the AER of all limb buds, however the stunted phenotype is significantly more severe in the hindlimbs than the forelimbs and strongly biased to the left side. Our findings strongly suggest that Rspo2 expression in the AER is required for AER maintenance likely by regulating Wnt/beta-catenin signaling.

Mouse R-spondin2 is required for apical ectodermal ridge maintenance in the hindlimb.

Die R-Spondin (Rspo) Familie der Proteine besteht aus sezernierte Cystein-reiche Proteine, die Beta-Catenin-Signalisierung &uuml;ber den gezischten/LRP5/6-Rezeptor-Komplex aktivieren kann. Hier berichten wir, dass gezielte Inaktivierung von der Maus Rspo2 gen Ursachen Entwicklungsst&ouml;rungen Gliedma&szlig;en M&auml;ngel, vor allem in der Hinterbeine. Obwohl die Einleitung des Ausdrucks der endst&auml;ndige ektodermale Ridge (AER)-spezifischer Gene, einschlie&szlig;lich Fibroblasten-Wachstumsfaktor 8 (FGF8) und FGF4 aufgetreten ist normalerweise, die Aufrechterhaltung dieser Markierung Ausdr&uuml;cke war deutlich Defekt in der Hinterbeine Rspo2(-/-) M&auml;use. Einklang mit der Ligand-Rolle des R-Spondins in den Wnt/Beta-Catenin-Signalweg, Axin2 und Sp8, Ziele f&uuml;r die Beta-Catenin signalisieren, in AER wurde stark reduziert in Rspo2(-/-) Embryonen. Dar&uuml;ber hinaus wurde sonic Hedgehog (Shh) Signalisierung innerhalb der Hinterbeine Rspo2(-/-) M&auml;use auch erheblich gesunken. Rspo2 ist in der AER alle Gliedma&szlig;en Knospen, ausgedr&uuml;ckt, aber der verk&uuml;mmerten Ph&auml;notyp deutlich strenger in die Hinterbeine als die Vorderbeine und stark voreingenommen auf der linken Seite. Unsere Ergebnisse weisen stark Rspo2 Ausdruck in der AER f&uuml;r AER Wartung wahrscheinlich ben&ouml;tigt wird, durch die Regelung des Wnt/Beta-Catenin signalisieren.

Maus R-spondin2 ist erforderlich f&uuml;r die Wartung der endst&auml;ndige ektodermale Grat in die Hinterbeine.

The recent identification of cancer stem cells (CSCs) in multiple human cancers provides a new inroad to understanding tumorigenesis at the cellular level. CSCs are defined by their characteristics of self-renewal, multipotentiality, and tumor initiation upon transplantation. By testing for these defining characteristics, we provide evidence for the existence of CSCs in a transgenic mouse model of glioma, S100beta-verbB;Trp53. In this glioma model, CSCs are enriched in the side population (SP) cells. These SP cells have enhanced tumor-initiating capacity, self-renewal, and multipotentiality compared with non-SP cells from the same tumors. Furthermore, gene expression analysis comparing fluorescence-activated cell sorting-sorted cancer SP cells to non-SP cancer cells and normal neural SP cells identified 45 candidate genes that are differentially expressed in glioma stem cells. We validated the expression of two genes from this list (S100a4 and S100a6) in primary mouse gliomas and human glioma samples. Analyses of xenografted human glioblastoma multiforme cell lines and primary human glioma tissues show that S100A4 and S100A6 are expressed in a small subset of cancer cells and that their abundance is positively correlated to tumor grade. In conclusion, this study shows that CSCs exist in a mouse glioma model, suggesting that this model can be used to study the molecular and cellular characteristics of CSCs in vivo and to further test the CSC hypothesis.

Cancer stem cells are enriched in the side population cells in a mouse model of glioma.

Die j&uuml;ngste Identifizierung der Krebsstammzellen (CSCs) in mehreren menschlichen Krebserkrankungen stellt eine neue Einbruch um Verst&auml;ndnis Tumorigenese auf zellul&auml;rer Ebene. CSCs sind aufgrund ihrer Merkmale der Selbsterneuerung, Multipotentiality und Tumor-Einleitung nach Transplantation definiert. Durch Tests f&uuml;r diese Merkmale definieren, wir bieten Belege f&uuml;r die Existenz von CSCs in einem transgenen Mausmodell der Gliom, S100beta-VerbB; Trp53. In diesem Modell Gliom werden CSCs der Seite Bev&ouml;lkerung (SP) Zellen angereichert. Diese SP-Zellen haben Tumor-Initiierung Kapazit&auml;t, Selbsterneuerung und Multipotentiality im Vergleich zu nicht-SP-Zellen aus der gleichen Tumoren erweitert. Dar&uuml;ber hinaus Gen Ausdruck Analyse vergleichen Fluoreszenz aktivierte Zelle Sortieren sortiert SP Krebszellen nicht-SP Krebszellen und normalen neuronale SP Zellen identifiziert 45 Kandidatengene, die in Gliom Stammzellen differentiell exprimiert werden. Wir &uuml;berpr&uuml;ft die Expression von zwei Genen aus dieser Liste (S100a4 und S100a6) in prim&auml;re Maustaste Gliome und menschlichen Gliom Proben. Analysen der xenografted menschlichen Glioblastoma Multiforme Zelllinien und prim&auml;ren menschlichen Gliom Gewebe zeigen, dass S100A4 und S100A6 in eine kleine Teilmenge der Krebszellen ausgedr&uuml;ckt werden und dass ihre F&uuml;lle auf Tumor Grade positiv korreliert ist. Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass CSCs in einem Mausmodell Gliom existieren, was darauf hindeutet, dass dieses Modell verwendet werden kann, um die molekularen und zellul&auml;ren Eigenschaften des CSCs in-vivo-Studie und weiter die CSC-Hypothese testen.

Krebsstammzellen sind in die Seite Bev&ouml;lkerung Zellen in einem Mausmodell der Gliom bereichert.

The Notch pathway plays a pivotal role in regulating cell fate decisions in many stem cell systems. However, the full repertoire of Notch target genes in vivo and the mechanisms through which this pathway activity is integrated with other signaling pathways are largely unknown. Here, we report a transgenic mouse in which the activation of the Notch pathway massively expands the neural stem cell (NSC) pool in a cell context-dependent manner. Using this in vivo system, we identify direct targets of RBPJ/N1ICD in cortical NSCs at a genome-wide level through combined ChIP-Seq and transcriptome analyses. Through a highly conservative analysis of these datasets, we identified 98 genes that are directly regulated by N1ICD/RPBJ in vivo. These include many transcription factors that are known to be critical for NSC self-renewal (Sox2, Pax6, Tlx, and Id4) and the transcriptional effectors of the Wnt, SHH, and Hippo pathways, TCF4, Gli2, Gli3, Yap1, and Tead2. Since little is known about the function of the Hippo-Yap pathway in NSCs, we analyzed Yap1 expression and function in NSCs. We show that Yap1 expression is restricted to the stem cell compartment in the developing forebrain and that its expression is sufficient to rescue Notch pathway inhibition in NSC self-renewal assays. Together, results of this study reveal a previously underappreciated complexity and breadth of Notch1 targets in vivo and show direct interaction between Notch and Hippo-Yap pathways in NSCs.

Genome-wide analysis of N1ICD/RBPJ targets in vivo reveals direct transcriptional regulation of Wnt, SHH, and hippo pathway effectors by Notch1.

Der Notch-Signalweg spielt eine zentrale Rolle bei der Regulierung der Zelle Schicksal Entscheidungen in vielen Stammzell-Systemen. Das vollst&auml;ndige Repertoire Notch Zielgene in-vivo und die Mechanismen, durch die dieser Stoffwechselweg Aktivit&auml;t, andere Signalwege integriert ist, sind jedoch weitgehend unbekannt. Hier berichten wir &uuml;ber eine transgene Maus, in der die Aktivierung des Notch Signalweges massiv Pool neuraler Stammzellen (NSC) in einer Zelle kontextabh&auml;ngigen Weise erweitert. Mit diesem in-vivo-System identifizieren wir direkte Ziele von RBPJ/N1ICD in kortikalen NSCs auf einer genomweiten Ebene durch kombinierte ChIP-Seq und Transkriptom-Analysen. Durch eine sehr konservative Analyse Datasets haben wir festgestellt, 98 Gene, die direkt von N1ICD/RPBJ in-vivo reguliert werden. Dazu geh&ouml;ren viele Transkriptionsfaktoren, die bekannterma&szlig;en f&uuml;r die NSC Selbsterneuerung (Sox2, Pax6 Tlx und Id4) und die transkriptionelle Effektoren der Wnt, SHH und Hippo Wege TCF4, Gli2, Gli3, Yap1 und Tead2 entscheidend. Da nur wenig &uuml;ber die Funktion des Hippo-Yap Biosyntheseweges in NSCs erf&auml;hrt, analysierten wir Yap1 Ausdruck und Funktion in der NSCs. Wir zeigen, da&szlig; Yap1 Ausdruck auf das Stammzell-Fach in den Entwicklungsl&auml;ndern Stirnhirn beschr&auml;nkt ist und seinen Ausdruck zur Rettung der Notch-Signalweg-Hemmung bei NSC Selbsterneuerung Assays ausreichend ist. Gemeinsam Ergebnisse dieser Studie zeigen ein bisher untersch&auml;tztes Komplexit&auml;t und des in-vivo Notch1 Ziele und zeigen direkte Interaktion zwischen Notch und Hippo-Yap Bahnen in NSCs.

Genomweiten Analyse von N1ICD/RBPJ-Zielen in-vivo zeigt direkte transkriptionelle Regulation von Wnt, SHH und Nilpferd Stoffwechselweg Effektoren von Notch1.

Article	Year
Modulation of the notch signaling by Mash1 and Dlx1/2 regulates sequential specification and differentiation of progenitor cell types in the subcortical telencephalon. Development (Cambridge, England)\| PubMed ID: 12397111	2002
The early topography of thalamocortical projections is shifted in Ebf1 and Dlx1/2 mutant mice. Development (Cambridge, England)\| PubMed ID: 12421703	2002
Patterning of the lateral ganglionic eminence by the Gsh1 and Gsh2 homeobox genes regulates striatal and olfactory bulb histogenesis and the growth of axons through the basal ganglia. The Journal of comparative neurology\| PubMed ID: 12724834	2003
Dlx transcription factors regulate differentiation of dopaminergic neurons of the ventral thalamus. Molecular and cellular neurosciences\| PubMed ID: 12799141	2003
Id4 regulates neural progenitor proliferation and differentiation in vivo. Development (Cambridge, England)\| PubMed ID: 15469968	2004
Mouse R-spondin2 is required for apical ectodermal ridge maintenance in the hindlimb. Developmental biology\| PubMed ID: 17904116	2007
Cancer stem cells are enriched in the side population cells in a mouse model of glioma. Cancer research\| PubMed ID: 19074870	2008
Genome-wide analysis of N1ICD/RBPJ targets in vivo reveals direct transcriptional regulation of Wnt, SHH, and hippo pathway effectors by Notch1. Stem cells (Dayton, Ohio)\| PubMed ID: 22232070	2012

Kyuson Yun

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