用于非缺血性心脏病患者心外膜脂肪组织定量的多参数算法

摘要

本文介绍了一种利用非增强CT定量心外膜脂肪组织的方案，为临床和科研应用提供了一种快速、经济且无需对比剂的替代心脏磁共振成像的方法。

摘要

心外膜脂肪组织（EAT）是一种具有活性的内分泌和旁分泌器官，参与心血管疾病的发病过程。尽管心脏磁共振成像（CMR）是量化EAT体积（EATV）的参考标准，但其临床应用受到限制。非增强胸部CT（NCCT）在放射学中广泛应用，具有作为替代方法的潜力。虽然冠状动脉CT血管造影（CCTA）可改善EAT与心肌边界的分辨，但其应用受限于对比剂过敏风险和辐射暴露增加。本研究旨在评估NCCT在EATV测量方面相对于CMR的可行性。我们纳入了120例在单次住院期间同时接受NCCT和CMR检查的非缺血性心脏病患者。采用基于CMR的容积分析法和基于NCCT的灰度阈值分割法测量EATV。在两种成像方式上，分别于六个解剖部位（左/右房室沟、前/后/上室间沟以及右心室游离壁）定量测量EAT厚度。通过统计分析比较体积和厚度的测量结果。基于NCCT阈值分割所得EATV与CMR容积法相比无显著差异（P > 0.05）。同样，所有六个部位的EAT厚度测量值在NCCT与CMR之间均无显著差异（所有P > 0.05）。基于NCCT的灰度阈值分割法提供的EATV测量结果与CMR参考标准相当。这证实NCCT是一种快速、经济且临床可行的准确量化EAT的替代方法。

引言

非缺血性心脏病患者的症状和体征多种多样，常被误诊为非心脏性疾病。在接受有创血管造影以评估疑似心肌缺血的患者中，相当大比例（高达70%）并无阻塞性冠状动脉疾病。尽管缺乏显著的狭窄，这些患者中的许多人仍表现出与缺血相符的症状，属于更广泛的非缺血性心脏病谱系¹。在“女性缺血综合征评估—冠状血管功能障碍”（Women's Ischemia Syndrome Evaluation-Coronary Vascular Dysfunction, WISE）研究中，纳入了883名女性患者，其中约三分之二（62%）不存在显著的阻塞性狭窄²。此外，非阻塞性冠状动脉疾病患者通常比阻塞性疾病患者更年轻。与无症状个体相比，这些患者的心血管事件发生率更高，再住院率增加，生活质量受损，并导致更高的医疗成本³。

具有内分泌功能的活性脂肪储存库——心外膜脂肪组织（EAT）^4,5，其体积和厚度的变化与冠状动脉粥样硬化和心房颤动等心血管事件密切相关^6,7,8,9尽管心脏磁共振成像（CMR）因其优异的软组织分辨率已被确立为测量心脏周围脂肪组织（EAT）的金标准，但其临床应用受限于扫描时间长、成本高、心脏起搏器患者存在禁忌证，以及幽闭恐惧症患者耐受性差等问题。¹⁰目前的研究主要集中在冠状动脉计算机断层扫描血管成像（CCTA）¹¹尽管其血管增强效果有助于区分EAT与心肌的边界，但CCTA存在对比剂过敏、辐射剂量增加及成本较高的风险，导致其在普通患者群体中的适用性受限。相比之下，非增强CT（NCCT）作为临床实践中应用最广泛的CT检查方式，具有多项显著优势：（1）扫描时间短（数分钟），无需使用对比剂，辐射剂量低且相对成本较低，有利于更广泛的临床应用；（2）典型的EAT具有-190至-30 Hounsfield单位（HU）的密度值，可基于组织密度进行定量分析。研究表明，在急性冠状动脉综合征期间，EAT密度显著升高，提示定量分析 通过 HU 能有效区分正常脂肪组织与炎症性脂肪组织¹²更重要的是，常规非增强CT无需使用对比剂即可清晰显示心包界面，为EAT测量提供了新的可能性。因此，探索利用非增强CT定量EAT的方法对于推动早期心血管风险评估具有重要的临床价值。

本研究据此开发并验证了一种半自动化的多参数算法，用于从常规获取的非增强CT图像中量化心外膜脂肪组织（EAT）。我们的主要研究结果表明，该方法可对非缺血性心脏病患者的心外膜脂肪组织体积和衰减值进行可靠测量。尽管目前已有用于冠状动脉CT血管成像（CCTA）的心外膜脂肪组织量化方案，但尚缺乏针对非增强CT的专用方法。本研究提出的方法直接填补了这一空白。该方法充分利用了非增强CT（NCCT）固有的优势——广泛可及性和安全性，同时避免了现有基于CCTA的方法所必需的对比剂注射步骤，从而显著拓展了心外膜脂肪组织评估在更广泛临床及筛查人群中的应用潜力。

方案

本研究的伦理批准由成都医学院伦理委员会授予，并豁免了知情同意。研究方案确保遵循《赫尔辛基宣言》的伦理原则。

1. 患者选择

1. 使用以下纳入标准：
   1. 纳入非缺血性心脏病（NIHD）患者。
      注意：本研究选取了2017年至2024年期间在成都医学院第一附属医院接受治疗的120例非梗阻性缺血性心脏病（NIHD）患者。
   2. 确保所有患者在同一次住院期间均接受非增强CT（NCCT）和心脏磁共振（CMR）检查。
   3. 确保扫描间隔时间 < 48 h。
      注意：微血管性心绞痛（NIHD）定义为存在心肌缺血的临床症状，且经证实冠状动脉狭窄程度小于50% 通过 冠状动脉计算机断层扫描血管成像（CCTA）或侵入性冠状动脉造影。该临床表现为符合无阻塞性冠状动脉的缺血（INOCA）的定义；然而，由于本方法学研究聚焦于EAT定量，我们采用更广泛的术语NIHD来描述本研究队列。
2. 排除以下患者：心包疾病、恶性肿瘤、心脏移植史或心脏手术史¹³.

2. NCCT成像方案与扫描参数

1. 扫描仪配置
   1. 使用美国放射学会（American College of Radiology, ACR）模体对CT扫描仪进行每周校准。保持扫描室环境温度为22 ± 2 °C，相对湿度< 65%。
   2. 操作配备160 mm Z轴覆盖范围的320排640层探测器。
      注：关键参数包括固定120 kVp、130 mAs、旋转时间：0.5 s/360°、螺距：1.0875。
2. 扫描范围
   1. 从锁骨上窝扫描至膈肌下表面。将激光定位对准T4/T5椎间隙。
   2. 设定扫描范围从胸廓入口至肋膈角下方2–3 cm，并在一次屏气期间完成图像采集。
   3. 移除胸部金属物品；指导患者保持一致的屏气动作。
   4. 使用肺量计引导的训练进行屏气训练（至少具备15秒屏气能力）。对于慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者，采用呼吸触发技术，容许窗口为±2 mm。
3. 采集与重建参数
   1. 采用螺旋扫描模式进行扫描；指导患者在深吸气后屏气。
      注：关键参数：1.0 mm层厚，层间隔：1.0 mm（连续），512 × 512矩阵，软组织核（体部软组织重建核b），350 mm视野（fov），窗位（WL）40 HU，窗宽（WW）400 HU。
   2. 获取四组图像序列：（1）1.0 mm纵隔窗（WL 40/WW 400），（2）1.0 mm肺窗（WL -500/WW 1500），（3）5.0 mm纵隔窗（WL 40/WW 400），以及（4）5.0 mm肺窗（WL -500/WW 1500）。
   3. 使用标准软组织核，以中等强度（40%）应用混合迭代重建；生成1.0 mm多平面重组图像用于解剖参考，窗设置为纵隔窗（宽度400 HU/水平40 HU）和肺窗（宽度1600 HU/水平-600 HU）。
4. 安全事项与备注
   1. 遵守中国WS/T 391-2012辐射防护标准及国际指南¹⁴。
   2. 根据ICRP 135建议，将容积CT剂量指数（CTDIvol）限制在≤15 mGy以内。记录剂量长度乘积（DLP），转换系数k = 0.014 mSv·mGy^-1·cm^-1。
   3. 若患者屏气困难，使用呼吸导航器 + 语音提示以减少运动伪影。
      注：我们选择双线性插值法，因其在计算效率与边缘保持之间具有最佳平衡。尽管该方法可能引入部分容积平均效应和亨氏单位（Hounsfield Unit, HU）平滑化，但相较于最近邻插值法，其能提供更优的边界分辨能力，因此被选用。

3. 心脏磁共振成像方案与扫描参数

1. 扫描仪配置
   1. 使用配备心脏相控阵线圈的 3.0 T MRI 扫描仪，患者取仰卧位进行检查。
   2. 配置磁共振系统以执行扫描前质量保证：匀场容差≤5 ppb，信噪比 ≥100（模体），B0 均匀性 ≤0.5 ppm。
2. 扫描方案
   1. 通过控制台上的以下菜单路径进入心脏成像方案：Console（控制台）、Protocol Manager（方案管理器）、Cardiac（心脏）、cardiac_easy、Cine_bSSFP。
   2. 获取定位像：横断面：从主动脉弓至膈肌；冠状面：从肺动脉主干至左心室心尖；矢状面：从右心室至降主动脉。
3. 设置心电图（ECG）门控
   1. 采用三导联向量心电图并启用自适应滤波，同时将呼吸波纹管同步于呼气中点。
   2. 选择 Adaptive trigger（自适应触发）；将触发窗设置为 15%，以适应心律失常。
4. 心脏时相与时间分辨率
   1. 采集 30 个心脏时相，时间分辨率为 45 ms，k 空间分为 13 个段，以实现全心动周期覆盖。
      注：关键参数：短轴位：TR/TE = 2.86/1.31 ms，翻转角 = 60°，带宽 = 1000 Hz/像素，矩阵大小 = 128 × 224，视野（读取/相位）= 360/320 mm，层厚 = 8 mm，6–12 层（连续短轴覆盖），呼吸控制 = 屏气（单次屏气持续 12–15 秒）；四腔心位：TR/TE = 2.86/1.31 ms，翻转角 = 55°，带宽 = 1000 Hz/像素，矩阵 = 128×224，视野（读取/相位）= 360/320 mm，层厚 = 8 mm，1–3 层，呼吸控制采用屏气（单次屏气持续 10–12 秒，要求同上）。
5. 并行成像实施
   1. 启用加速因子为 2 的 ARC 并行成像；自动校准可省去单独的参考扫描。
      注：为确保患者安全，本研究严格遵循心血管磁共振学会（SCMR）2020 年关于心血管磁共振临床适应证的立场文件¹⁵，并在扫描前执行线圈检测（Coil Check）和自动校准。

4. EAT 厚度测量

1. NCCT 多平面重建与测量
   1. 将 1.0 mm 层厚的纵隔窗序列导入多平面重建（MPR）模块，使用双线性插值算法设置重建间隔为 0.5 mm，并同步轴向、矢状和冠状面的更新。
   2. 以左心室（LV）长轴为参考进行对齐，旋转获得正交的四腔心视图（与两腔心平面相交），生成垂直的短轴图像序列（层厚：8 mm，层间距：0 mm），覆盖从二尖瓣环至心尖的范围。
   3. 在以下六个解剖部位测量心外膜脂肪组织（EAT）厚度：左房室沟（LAVG）、右房室沟（RAVG）、前室间沟（AIVG）、上室间沟（SIVG）、下室间沟（IIVG）以及右心室游离壁（RVFW）¹⁶。
   4. 按照 RVFW 测量方案，在每个解剖部位连续测量三次，每个部位的最终记录值应为三次测量的平均值。
      注：若三次测量值的范围超过 1 mm，需重新校准成像平面并重复测量。整体测量流程及示例见图 1。
2. 进行 CMR 高分辨率电影序列定量分析
   1. 导入平衡稳态自由进动（bSSFP）短轴和长轴电影序列，手动识别舒张末期（ED）¹⁰和收缩末期（ES）图像帧。
   2. 冻结舒张末期图像，手动将边界调整至 ±1 像素的精度。
   3. 建立从二尖瓣环至心尖的 12 层短轴覆盖。
   4. 在 SIVG、IIVG 和 RVFW 处进行厚度测量，沿中心轴 ±60° 半径范围内取平均值，以减少斜切面误差。
      注：按照 RVFW 测量方案，在每个解剖部位连续测量三次，每个部位的最终记录值应为三次测量的平均值。
   5. 以左心室心尖至二尖瓣环中点建立参考轴线，并对齐水平长轴平面，获取标准化的四腔心视图。
   6. 在舒张末期测量 LAVG、RAVG 和 AIVG 处的心外膜脂肪组织厚度，沿房室沟对称的 ±45° 范围内取测量均值，以避免非正交误差。
      注：整体测量流程及示例见图 2。

图1：使用多平面重建（MPR）在CT上测量EAT厚度。（A）沿左心室短轴平面进行的MPR；（B）在上室间沟（SIVG）、下室间沟（IIVG）和右心室游离壁（RVFW）处获得的测量值，其中RVFW表示三个测量点的平均值；（C）沿左心室短轴平面重复进行的MPR；（D）在左房室沟（LAVG）、右房室沟（RAVG）和前室间沟（AIVG）处获取的测量值。请点击此处查看该图的放大版本。

图2：心脏磁共振成像（CMR）对EAT厚度的定量分析。（A）在四腔心视图上于LAVG、RAVG和AIVG处获取的测量值；（B）在短轴视图上于SIVG、IIVG和RVFW处获得的测量值，其中RVFW取三个测量点的平均值。请点击此处查看该图的放大版本。

5. EAT 体积数据采集

1. NCCT 灰度阈值分割算法
   1. 将本地工作站中连续的 1.0 mm 层厚 NCCT 图像（DICOM 格式）直接拖拽包含 DICOM 文件的文件夹至 3D Slicer 软件主窗口，导入图像。
   2. 进入 Segment Editor 模块。创建新的分割掩膜。选择 Threshold 分割工具，并精确设置阈值范围为 -150 至 -50 HU¹⁷。
      注：心外膜脂肪组织（EAT）的容积定量范围在解剖学上以上肺动脉分叉为上界，左心室心尖为下界^12,18。所选 -150 至 -50 HU 的阈值范围旨在通过最小化邻近组织（如心肌或心外膜液体）轻微较高衰减值带来的部分容积效应，从而最优地分离 EAT。
   3. 点击 应用 按钮，然后点击 显示 3D 按钮 以预览初始的“脂肪包膜”。
   4. 使用 擦除 工具，在多个正交视图（轴向、矢状、冠状）中仔细去除未与心外膜脂肪相连的纵隔和胸壁脂肪组织。
      注：心包钙化（CT 值显著高于 -50 HU）通常会被初始阈值排除。若因部分容积效应被包含在脂肪掩膜中，需手动将其去除。代表性示例见 图 3。
   5. 直接从 Segment Statistics 模块获取体积结果（单位：mL），该模块采用等效于蒙特卡洛积分的计算原理。输出：总体积（mL）
2. CMR 方法
   1. 将 12 层短轴电影序列图像（层厚：8 mm，层间距：0 mm）导入图像分析软件。
   2. 在每个切片的心室舒张末期，手动勾画心外膜和心包轮廓。
   3. 生成最终的脂肪掩膜。
   4. 应用改良的辛普森法则计算总 EAT 体积：EAT 体积 = Σ（EAT 面积 ×（层厚 + 层间距））¹⁹。输出：总体积（mL）
      注：若层间存在 2 mm 间距，应根据实际间距进行校正。

图3：通过灰度阈值分割算法获得的心外膜脂肪组织3D重建。注：此为用于可视化的代表性模型，作为示意图，未按比例绘制。请点击此处查看此图的放大版本。

6. 统计学分析

1. 使用 Python 收集和分析数据。
2. 采用 Shapiro-Wilk 检验²⁰进行正态性检验；对于非正态分布的连续变量，以中位数（四分位间距）[M (P25, P75)] 表示，并使用 Mann-Whitney U 检验²¹进行组间比较；对于正态分布的数据，以均值 ± 标准差 (x̄±s) 表示，并采用配对 t 检验²²进行分析。
3. 在双因素随机效应模型下计算组内相关系数（ICC），以评估绝对一致性，将 ICC > 0.75 设定为 NCCT 与 CMR 测量值之间良好一致性的阈值。
4. 当 p 值小于 0.05 时，认为差异具有统计学显著性（p < 0.05）。

结果

表 1 展示了CT与MR两种模态在所有解剖部位EAT测量值之间的比较分析。总体而言，配对t检验显示无显著差异（P > 0.05），支持两种方法具有等效性。平均差异（MR-CT）范围从-0.10 mm（下室间沟）至+0.29 mm（左房室沟），95%置信区间均包含零值。容积测量显示出最小的平均差异（-2.1 mL，95% CI：-5.50 至 +1.30，P = 0.290），进一步验证了方法学上的一致性。

表 2 展示了通过组内相关系数（ICC）评估的方法间可靠性。所有部位均表现出良好至极佳的一致性（ICC > 0.75），仅室间隔下沟除外（ICC = 0.76 [95% CI: 0.56–0.87]）。容积测量的可靠性最高（ICC = 0.94 [0.88–0.97]），表明三维定量具有更优的稳定性。右房室沟测量也显示出极佳的一致性（ICC = 0.91 [0.82–0.96]），而其他部位的ICC值介于0.79（前室间...

讨论

该发现表明，与既往研究结果一致²³，右房室沟（RAVG）在所测量的六个解剖部位中表现出最厚的心外膜脂肪组织（EAT）。这可能归因于右心与左心系统之间的血流动力学差异。右心室将血液泵入低阻力的肺循环，而左心室则必须克服高阻力的体循环血管系统，产生显著更高的压力。长期的压力超负荷可导致左心室心肌肥厚，这可能压迫左房室沟（LAVG）区域的心外膜脂肪组织沉积。相反，右心室壁较薄，工作压力较低，为RAVG区域EAT的积聚提供了更为宽松的力学环境。

在本研究中，心脏磁共振（CMR）成像中精确区分心脏周围脂肪组织（EAT）与血管外膜，关键在于显示冠状动脉血流暗信号现象。这种由垂直于成像平面的快速血流引起的低信号伪影，在低信号强度的血管腔与周围高信号强度的EAT之间形成天然对比。当由于冠状动脉血流缓慢或血管走向与成像平面平行而导致血流暗信号缺失时，边界变得模糊，可能导致EAT被高估。我们通过以下方法缓解了这一问题：（1）优化电影序列参数（时间分辨率<50 ms，TE<1.5 ms），以增强血流暗信号的检测；（2）采用多平面重组技术，识...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
640层CT扫描仪	United Imaging	uCT 960+	具备亚毫米各向同性分辨率的全器官容积CT成像系统，可实现无运动伪影的心脏成像和超低剂量组织表征。
3.0 T MRI扫描仪	United Imaging	uMR 960+	先进的宽孔径平台，提供卓越的软组织对比度，适用于定量心脏表型分析和多参数体成分分析。
3D Slicer	开源社区	https://www.slicer.org/	免费开源的医学图像分析软件（支持分割、配准和三维可视化），由美国国立卫生研究院（NIH）支持。
PyTorch	Meta Platforms, Inc.	https://pytorch.org/	具有动态计算图的开源深度学习框架，广泛用于人工智能研究与模型部署，支持GPU加速。