综述文章

红景天苷通过缓解氧化应激对抗衰老与癌症

DOI：

10.3791/69735

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2025年12月5日

1Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine

本文内容

摘要

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本文系统综述了红景天苷（Salidroside, Sal）的化学性质及其对细胞靶点和信号通路的药理作用。Sal通过改善氧化应激事件，发挥抗衰老和抗肿瘤活性，包括对高度恶性的胰腺导管腺癌具有抑制作用。

摘要

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红景天苷（Sal）是红景天的主要活性成分 红景天 属，通常被加工成珍贵的中药材和功能性食品。由于毛蕊花糖苷具有多靶点生物学活性，其在抗衰老和抗癌（包括高度恶性的胰腺导管腺癌）治疗中已成为研究焦点。本综述系统总结了毛蕊花糖苷的化学特性、其对细胞靶点和信号通路的药理作用，以及其抗衰老和抗癌效应的作用机制。毛蕊花糖苷的分子结构以糖苷键和羟基为特征，赋予其抗氧化活性以及与多种蛋白质相互作用的能力。通过降低细胞内活性氧（ROS）水平，毛蕊花糖苷调控了多个与人类健康相关的信号通路，包括Nrf2、SIRT1/2、PI3K/AKT、JAK2/STAT3等通路。因此，毛蕊花糖苷通过缓解氧化应激、防止细胞衰老以及改善心血管功能发挥其抗衰老作用；其抗癌活性则主要通过抑制细胞增殖/存活、迁移/转移，并调节肿瘤微环境/免疫反应实现。本综述有助于深入理解毛蕊花糖苷的生物学活性，并推动其从实验室研究成果向抗衰老和癌症治疗临床应用的转化。

引言

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Rhodiola 属（例如，Rhodiola crenulata 和 Rhodiola rosea） 是一类相对稀有且珍贵的植物，原产于亚洲、欧洲和北美洲的高海拔地区。Rhodiola 生长在海拔1800–2700 m寒冷地区的森林下或草坡上，主要分布于北半球1。在中国，Rhodiola 的产地集中于青藏高原以及西南和西北的高山地区，包括中国西藏、云南、四川、青海、新疆和甘肃2。传统上，Rhodiola 属的根或其提取物被用于治疗高原反应、疲劳、头痛、癔症、疝气、异常分泌物和血瘀等病症3。

由于其对健康的益处 红景天这些植物，尤其是其根部，通常被干燥并加工成珍贵的中药材。除了按照中医方剂煎煮服用外，该药材也可用于日常生活。日常食用方法包括泡茶或泡酒、炖汤、煮粥，以及将药粉兑入开水中服用。1,4.

20世纪60年代至70年代，随着植物化学的发展，苏联和中国的科学家开始系统研究红景天（Rhodiola rosea）的化学成分。研究人员从该植物的根部分离出一种具有显著生理活性的成分。这种化学物质名为红景天苷（Sal），也被称为酪醇苷或红景天素，属于苯乙醇苷类化合物。后续研究表明，在大多数情况下，只有Sal能够重现该植物的治疗效果，而红景天中的其他化合物则不能，提示Sal是其主要活性成分3,5。此后，Sal也在其他物种中被发现，包括大花红景天（R. crenulata）、深红红景天（R. semenovii）、四裂红景天（R. quadrifida）、茵陈蒿（Artemisia capillaris Thunb.）、益母草（Leonurus japonicus Houtt.）和地黄（Rehmannia glutinosa Libosch），以及茵陈蒿汤、双红活血胶囊和诺迪康胶囊等中药方剂3。Sal可通过超声辅助提取和超临界二氧化碳（SC-CO2）提取等物理方法直接从这些植物中提取6。此外，Sal也可通过生物、化学及生物催化途径合成7。

近年来，丹参酮因其在调控多种生物过程方面的潜力而受到广泛关注，已证实其具有抗应激、调节免疫系统、缓解疲劳、抑制肿瘤等多种作用8。这些药理特性使丹参酮成为现代医学研究的关键焦点，尤其是在衰老相关疾病和肿瘤领域。本文系统综述了丹参酮抗衰老和抗肿瘤作用的机制，涵盖其抗氧化活性、细胞靶点及下游信号通路。本文对于理解丹参酮的生物学活性及其在人类健康领域的应用具有潜在重要意义。

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综述与观点

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与人类健康相关的毛蕊花糖苷（Sal）的化学性质及其生物靶点
Sal 的化学式为 C14H20O7，化学名称为 2-[4-羟基苯基]乙基 β-D-吡喃葡萄糖苷。它在水或甲醇中溶解度很高（≥ 100 mg/mL），但在乙醚中溶解度极低（≤ 0.1 mg/mL），呈白色至淡黄色结晶性粉末，具有良好的热稳定性（熔点约为 160 °C）6。

Sal 含有多个羟基（如图1所示），这使得该苯丙素类化合物能够与自由基相互作用并清除自由基。此外，Sal 还可通过调节与活性氧（ROS）生成或清除相关的信号通路来发挥其自由基清除作用9。

此外，丹参酮的分子结构有助于其与多种细胞蛋白相互作用，从而诱导广泛的药理活性。具体而言，丹参酮含有多个活性位点，如羟基、糖苷键等。这些基团可与不同蛋白的特定结构域（如酶活性中心、受体结合位点）形成氢键、疏水相互作用或静电相互作用。例如，其糖苷部分可能通过氢键与蛋白表面结合，而苯环结构则可能嵌入疏水口袋中。Yao 等人利用实时表面等离子共振（SPR）技术证实，丹参酮可直接与 Nrf2 结合，稳定该转录因子10。Hong 等人的研究发现，丹参酮可增强 HSC70 的 ATP 酶活性11。最近有报道称，丹参酮可通过与 PI3K 和 AKT 两种激酶的直接物理相互作用而激活它们12。这与 Zhang 等人的分子对接结果一致，后者鉴定出其他潜在的丹参酮相关蛋白，如白蛋白、IL6、MMP9 和 caspase-3，尽管这些相互作用尚需实验验证13。除上述蛋白外，已报道的丹参酮直接作用靶点还包括缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、芳香烃受体（AhR）和表皮生长因子受体（EGFR），如表1所列。通过这些化学特性及其细胞靶点，丹参酮调控了多种信号通路。这些通路列于表2中，并在下文各节中进行描述。

Sal对与人类健康相关信号通路的调控作用
Sal对多种疾病表现出治疗效果，包括恶性肿瘤（尤其是被称为“癌中之王”的胰腺导管腺癌）以及阿尔茨海默综合征等神经退行性疾病。在这些疾病的发病与进展过程中，涉及众多细胞信号通路。Sal的治疗作用归因于其对这些通路的调控，这种调控既可通过与蛋白质的直接相互作用实现，也可通过清除自由基完成。值得注意的是，这些通路相互交织，构成复杂的网络。Sal所调控的信号通路总结如下，并在图1中予以图示。

丹酚酸可直接降低活性氧以调控其下游通路
如图1所示，丹酚酸（Sal）含有多个羟基。这些还原性基团可直接与活性氧（ROS）发生反应，有效中和其活性，阻断氧化链式反应14。在低水平时，ROS作为氧化还原信号分子，对维持细胞增殖、分化和迁移具有关键作用。然而，过量的ROS会产生氧化修饰，导致DNA、蛋白质、脂质和多糖的损伤，损害其功能，并促进疾病的发生与发展15。ROS主要在线粒体中生成，源于ATP合成过程中电子泄漏及其与氧气的相互作用。在癌细胞中，由于氧气和葡萄糖消耗不完全以及糖酵解加速，ROS水平显著升高16。

多种蛋白质，尤其是激酶，可被活性氧（ROS）激活。通过降低 ROS 水平，Sal 可导致这些信号分子失活，例如缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）17,18,19、AMP 激活蛋白激酶（AMPK）20、磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）21、Src 激酶22、磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）23,24以及热休克蛋白 70（HSP70）22。这些失活的信号分子继而调控下游效应分子，包括 VEGF、AKT 和 NOX2。

除了直接减少活性氧（ROS）的作用外，Sal 还可通过调节参与 ROS 生成或清除的信号通路间接降低 ROS 水平。例如，它可调控 SIRT1/PGC-1α、Nrf2/SIRT3、AhR/CYP1A1 和 HSP90/SMYD3 通路25,26,27，这些通路在下文将进行更详细的讨论。

Sal 调控 Nrf2 及其下游基因
核因子红系2相关因子2（Nrf2）是一种关键的转录因子，在细胞应对氧化应激和抗氧化防御中发挥核心作用28。它通过调控一系列抗氧化酶和解毒酶的表达，帮助细胞抵抗来自内外部应激源所引起的氧化损伤29。

分子对接研究表明，Sal 对 Nrf2 具有较高的结合亲和力30。Sal 与 Nrf2 之间的物理结合相互作用已通过表面等离子共振和细胞热迁移实验得到证实10。该相互作用可能通过减少 Keap1 介导的泛素化和降解，从而稳定 Nrf2，提高 Nrf2 蛋白水平，并促进其向细胞核转位31。进入细胞核后，Nrf2 与 Maf 和 Jun 等蛋白结合形成异源二聚体，进而与抗氧化反应元件相互作用28。这一相互作用增强了下游靶基因的表达，包括谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）、系统 X− 转运蛋白（SLC7A11）30、血红素加氧酶 1（HO1）、NAD(P)H:醌氧化还原酶 1（NQO1）28 以及去乙酰化酶 3（SIRT3）10。这些基因共同保护细胞免受氧化应激、铁死亡、凋亡和细胞衰老的损伤30,32。

Sal 能激活 SIRT1/3 并调控其下游通路
去乙酰化酶（Sirtuins，SIRTs）是一类依赖 NAD+ 的组蛋白去乙酰化酶（SIRT1-7），在代谢、炎症、衰老和抗氧化反应中发挥重要作用33。

多项研究表明，Sal 可直接结合并激活 SIRT18，或通过抑制 miR-22 上调其表达34。这导致关键转录因子的去乙酰化，例如过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α（PGC-1α）、p53 和核因子-κB（NF-κB），从而调控参与线粒体功能与稳态的基因表达（如 Nrf1/2、TFAM、Drp1）8。此外，Sal 通过 SIRT1/NF-κB 轴降低炎症细胞因子（如 TNF-α、IL-1β 和 IL-6）的水平35。最近一项研究发现，Sal 下调 NF-κB 及其靶基因 NOD 样受体家族含吡啶结构域蛋白 3（NLRP3），从而抑制 NLRP3 炎性小体的形成、caspase-1 的活化，以及后续促炎细胞因子 IL-1β 和 IL-18 的成熟与分泌36,37。

sirtuin 家族的另一个成员 SIRT3 受转录因子 Nrf2 的正向调控，而 Nrf2 如上所述可被 Sal 直接作用并稳定10。另一方面，NF-κB 可被 SIRT3 抑制38。这些发现表明，Sal 可能通过这些信号轴之间的串扰，调控 Nrf2、SIRT3 和 NF-κB 的多种下游分子10,39。

Sal 不仅通过 SIRT1/3，还通过其他通路抑制 NF-κB。Sal 通过结合 AhR，抑制其核转位，并下调 AhR 依赖性的 CYP1A1/1B1 转录。已有研究报道，这些下游基因可介导活性氧（ROS）的生成32,40,41。此外，Sal 阻断 AhR 与 NF-κB 之间的相互作用，从而减少 NF-κB 的活化及其后续炎症因子（如 CD68 和 ICAM1）的表达32。

Sal 抑制或激活 PI3K/AKT 及其下游通路
PI3K/AKT 通路是一种关键的信号转导级联途径，可调控细胞生长、增殖、存活、代谢和迁移42。Sal 对 PI3K/AKT 通路的作用表现为抑制或激活，具体取决于细胞环境。

研究表明，Sal 可通过多种机制抑制癌细胞中的 PI3K/AKT 通路。一方面，Sal 抑制活性氧（ROS）介导的 Src 和 HSP70 激活，进而导致 PI3K 和 AKT 失活22,43。此外，Sal 通过一种尚不明确的机制激活 PTEN，从而抑制 AKT 的磷酸化和活化21。另一方面，Sal 通过上调 miR-195 的表达来抑制 AKT，但其确切机制仍不清楚44。AKT 的下游效应分子，如雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、细胞外信号调节激酶（ERK1/2）和 FOXO1，均受到 Sal 的调控，进而影响与自噬和铁死亡相关的蛋白（如 LC3、p62、GPX4、SREBP1 和 SCD1）的活化或表达21,44,45。Sal 还可直接与 mTOR 结合以稳定该蛋白；然而，Sal 会下调 mTOR 的磷酸化/活化水平21。

相反，一些证据表明，Sal 在非癌细胞中可激活 PI3K/AKT 信号通路。Sal 通过直接结合 PI3K 和 AKT 的关键氨基酸残基，增强这两种激酶的磷酸化水平，从而促进细胞存活并提高抗氧化能力12。此外，Sal 可激活 AMPK，后者直接磷酸化 AKT46,47。这导致 FOXO1 从细胞核转位至细胞质48，解除其对 PDX1 的抑制作用，并恢复 PDX1 的核定位，从而增强 β 细胞功能20。反向虚拟对接预测 Sal 可结合于 HSC70 的核苷酸结合结构域，激活 HSC70 进而上调脑源性神经营养因子（BDNF）的表达。BDNF 的上调进一步增强 AKT 的磷酸化，促进与细胞存活相关的基因表达，同时降低促凋亡基因的表达11,49,50。

Sal对癌细胞和非癌细胞中PI3K/AKT信号通路作用的差异，可能归因于这些细胞类型之间活性氧（ROS）水平以及mTOR状态的不同。癌细胞通常具有升高的ROS水平，可通过激活多个组分（包括PI3K、Src和HSP70）来刺激PI3K/AKT通路；Sal强大的抗氧化活性可能导致该通路的下调22,43。异常激活的mTOR是Sal的直接靶点，也可能促进该小分子在癌细胞中对PI3K/AKT/mTOR通路的抑制作用21。而在ROS和mTOR蛋白水平正常的非癌细胞中，Sal可通过PI3K、AMPK和HSC70激活该通路12,46,47。

Sal 抑制 JAK2/STAT3 通路
JAK/STAT 通路，特别是 JAK2/STAT3 轴，在免疫、造血、细胞存活以及癌症进展中发挥着关键作用51。

实验结果表明，丹参酮可降低JAK2和STAT3的磷酸化水平51。磷酸化的STAT3形成二聚体并转位至细胞核，与MMP-2和MMP-9的启动子区域结合，从而促进其转录52。因此，丹参酮通过抑制STAT3，降低这些基质金属蛋白酶（MMPs）的表达。MMPs的下调可抑制结肠癌细胞的侵袭和转移。此外，丹参酮在骨肉瘤细胞中抑制JAK2/STAT3通路，显著下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，同时上调促凋亡蛋白如Bax、活化型caspase-3/7/9的表达53。

进一步研究表明，Sal通过失活EGFR介导对JAK2/STAT3通路的抑制作用。EGFR是一种跨膜受体蛋白，其在磷酸化后可激活下游激酶JAK254。在三阴性乳腺癌（TNBC）细胞中，Sal结合于EGFR的ATP结合位点，降低其磷酸化水平，从而使其失活。这导致JAK2磷酸化减少、STAT3核转位及DNA结合活性下降，最终下调基质金属蛋白酶（MMPs）及其他促侵袭和促血管生成因子的表达55。

其他作用靶点
除上述通路外，已有研究报道Sal还可影响其他细胞分子。例如，Sal通过激活AMPK导致NADPH氧化酶2（NOX2）及其下游激酶JNK失活20；除了热休克蛋白HSP70和HSC70外，HSP90也被报道可直接与Sal结合，显著抑制其ATP酶活性，并阻断其与组蛋白甲基转移酶SMYD3（HSP90的客户蛋白）之间的相互作用56。Sal通过直接结合HIF-1α，抑制该转录因子的降解，从而上调其下游基因（如血管内皮生长因子VEGF）的表达57,58。最近研究发现，Sal可激活Notch信号通路，并以上游机制尚不明确的方式上调Notch1、Hes1/5和ITGB1的表达水平59。

通过影响这些信号通路，Sal表现出多种生物学活性，包括抗炎、抗肿瘤和抗疲劳作用，使其在抗衰老和抗癌治疗领域具有广泛的应用前景。

Sal的抗衰老作用及相关机制
在许多中国古代医学文献中，包括 神农本草经 和 本草纲目，植物 红景天 已记录到该草药具有抗疲劳和延缓衰老过程的能力。近期研究表明，该草药的主要活性成分Sal通过多种机制延长寿命并改善与衰老相关的疾病。

缓解氧化应激
当多种细胞器产生的活性氧（ROS）过度积累，与抗氧化剂水平之间失衡时，便会发生氧化应激（OS）6，从而导致细胞大分子的氧化损伤。这种损伤会引起细胞功能下降，并促进衰老进程60。

如上所述，水杨酸（Sal）中的羟基可直接与自由基相互作用并中和自由基，从而清除活性氧（ROS）9,28。同时，Sal对下游信号通路的调控也可能有助于其清除ROS的作用。具体而言，Sal可激活SIRT1/PGC-1α、AMPK/NOX2以及Nrf2/SIRT3信号轴，通过调节线粒体生物合成/稳态或增强细胞内抗氧化酶水平，减少ROS的生成61,62。这些作用可保护多种细胞（如神经元、心肌细胞和β细胞）免受ROS诱导的损伤10,13,20。

另一方面，Sal 可减轻氧化应激（OS）诱导的炎症反应。氧化应激可增加促炎因子的分泌，引发炎症反应，进而进一步加剧氧化应激。这种正反馈调节在细胞衰老及衰老相关疾病中发挥关键作用63。研究表明，Sal 能够调控多条信号通路，尤其是 SIRT1/NF-κB 通路，从而下调 IL-1β/6/18、TNF-α 等炎症细胞因子的表达35,36,37。这可能解释了 Sal 在改善心肌纤维化（MF）方面的有效性，以及其减轻脑损伤和内皮细胞衰老的能力13,35,36,37。其他信号通路，如 KLF4/eNOS64 和 NF-κB/NLRP336，也参与其中。此外，Sal 通过稳定细胞内钙稳态，减轻氧化应激引起的细胞损伤，增强抗氧化能力，并改善细胞修复机制65。

氧化应激与神经炎症会加剧神经病理学改变，尤其在阿尔茨海默病（AD）背景下更为显著66,67大量研究表明，Sal 可减轻阿尔茨海默病（AD）模型中的氧化应激（OS）和神经炎症。由神经炎症诱导的淀粉样前体蛋白（APP）异常蛋白水解加工生成淀粉样蛋白 β（Aβ）被认为是 AD 发病的主要原因。67,68. 体外 使用SH-SY5Y人神经母细胞瘤细胞的研究表明，Sal可减轻异常的APP加工，从而延缓阿尔茨海默病的进展69它不仅降低了Aβ的溶解度并减少其不溶性沉积，还增加了突触相关蛋白的表达，激活海马神经元中的PI3K/AKT/mTOR信号通路，促进神经元的存活与修复70另一方面，Sal通过Nrf2/SIRT3通路缓解线粒体碎片化：其可缓解Aβ诱导的神经突缩短和线粒体碎片化，增强线粒体自噬，并通过Nrf2的转录激活上调SIRT3表达，从而在培养的SH-SY5Y细胞或海马神经元中发挥神经保护作用。 体内10在经Sal处理的AD小鼠模型中，结果显示硝酸盐、丙二醛、IL-6和TNF-α水平降低，CA1区细胞凋亡减少，同时海马组织中GSH和SOD水平升高。Sal诱导的这些变化可能解释其对海马神经元的神经保护作用。71此外，Sal通过抑制海马神经元中的NF-κB/NLRP3/Caspase-1信号通路，抑制NF-κB/NLRP3通路以减轻神经炎症，减少NLRP3炎性小体介导的细胞焦亡，从而改善阿尔茨海默病（AD）72在D-半乳糖诱导的AD大鼠模型中，它还被证明可通过抑制NF-κB通路减轻神经炎症35此外，有报道称HSP90 ATP酶的失活及其客户蛋白SMYD356以及抗氧化酶（如 TRX、HO-1 和 PRX1）的诱导73，从而减少活性氧的产生，最终延缓衰老过程。

总之，Sal 可减少 ROS 或抑制氧化应激反应，从而保护细胞和器官免受损伤和衰老。

防止细胞衰老
细胞衰老是衰老的一个标志性特征，表现为细胞周期的稳定退出74。它也是心血管疾病、糖尿病和神经退行性疾病等与衰老相关疾病的关键病理机制之一75。

一项涉及多种细胞类型的研究表明，Sal 可预防细胞衰老，这主要归因于其抗氧化和抗炎活性。在经 H2O2 处理的人成纤维细胞模型中，发现 Sal 能改善细胞形态并减少 SA-β-半乳糖苷酶染色，后者是细胞衰老的标志性特征23。在另一项人成纤维细胞模型研究中，Sal 被证明可调节 miR-22/SIRT1/PGC-1α 轴，从而增强关键线粒体生物发生调控因子（如 Nrf1 和 TFAM）的表达。这促进了线粒体的生成，可能是 Sal 延缓细胞衰老的原因34。以人脐静脉内皮细胞作为实验模型的研究发现，Sal 显著减少细胞脂质沉积和衰老细胞比例，同时降低衰老相关分子（如 p63、p53、p21）的表达水平75,76,77。这表明 Sal 通过 Rb 磷酸化途径抑制细胞衰老78。此外，Sal 还可在内皮细胞衰老过程中上调 SIRT3 的表达，并抑制炎症反应39。

通过抑制这些细胞的衰老，Sal有助于改善相应器官的进行性功能障碍，并延缓机体的衰老进程。

改善心血管功能
红景天醇（Sal）因其在治疗冠心病、心绞痛以及改善心脏功能方面的治疗潜力而被广泛研究79，同时也被用于治疗脑缺血80。此外，Sal还具有保护血管、减轻动脉粥样硬化程度的作用78。另一方面，Rhodiola rosea 在缓解高原环境下的高原相关疾病（如急性高山病和高原性肺水肿）方面也显示出潜在的治疗效果57,81。在一定程度上，这些应用归因于Sal在改善心血管功能方面的作用，这也促成了其抗衰老效应。

研究表明，丹参酮（Sal）在缺血条件下可促进血管重塑，这在脑卒中和心肌梗死中较为常见。在脑小血管病模型中，Sal可通过Notch/ITGB1信号通路修复血脑屏障（BBB），缓解脑缺血引起的BBB破坏。通过激活Notch信号通路，Sal上调ITGB1的表达，从而促进血管生成59。在一项外周动脉疾病的研究中，Sal还被发现可通过抑制PHD3，上调骨骼肌中促血管生成因子的分泌，增强新生血管的形成82。另一项研究表明，Sal通过多种机制在心肌缺血/再灌注损伤中发挥保护作用，包括调控O-GlcNAc修饰、促进葡萄糖摄取以及降低胞质钙离子浓度83。此外，Sal已被证实可通过调控HIF-1α/VEGF信号通路，改善血管生成和组织重塑58。这些发现为Sal在心血管和脑血管疾病治疗中的潜在应用提供了有力证据。

多项研究揭示了Sal在缓解高原相关疾病、提高机体对高海拔低氧环境适应能力方面的多靶点作用机制，主要通过调节氧化应激、炎症反应、代谢重编程及其他通路实现。如上所述，Sal介导HIF-1α/VEGF轴的调控，并进一步改善微循环，从而缓解低氧引起的血流动力学改变和肺动脉高压，降低高原病的发生与发展风险57。此外，Sal通过增强一氧化氮（NO）的释放并抑制内皮素-1（ET-1）的分泌，显著改善高海拔低氧所致的肺动脉高压，减轻肺血管收缩与重构84。近期，Pin-Fang Kang研究组利用低氧性肺动脉高压（HPH）大鼠模型发现，Sal可通过恢复TWIK相关酸敏感性钾通道1的功能来缓解HPH85。另一方面，氧化应激与炎症反应是高原反应的重要机制。Sal凭借其强大的抗氧化特性，可显著降低氧化应激标志物水平，同时提高GSH和SOD水平以清除活性氧（ROS）。与此同时，Sal可通过SIRT1抑制NF-κB通路，减少TNF-α和IL-1β等促炎因子的释放，从而缓解高原低氧引起的疲劳相关炎症32,36。

Sal及其相关机制的抗癌作用
恶性肿瘤通常被称为癌症，是一类由遗传或环境因素引起的、包含100多种相关疾病的总称。这类疾病的特点是异常细胞不受控制地增殖，最终形成肿瘤。恶性肿瘤细胞能够侵入并破坏邻近的组织和器官86。此外，癌细胞可从原发肿瘤脱落，进入血液或淋巴系统，并扩散至其他器官，形成新的肿瘤，这一过程称为癌症转移87。在这些癌症类型中，胰腺癌约90%属于胰腺导管腺癌（PDAC），因其高度侵袭性的转移潜能和极差的预后，常被称为“癌中之王”88。近期研究表明，小分子化合物能够有效干预肿瘤的发生及恶性肿瘤的发展进程89,90,91,92,93。Sal在多种癌症类型中已证实具有抗肿瘤作用94。最近，Jibin Song 和 Yu Cai 课题组分别将Sal与特定材料结合用于递送，在动物模型中展示了显著的治疗效果19,95。Sal发挥抗癌作用的机制较为复杂，涉及抑制肿瘤细胞的增殖、存活和转移，以及调节免疫反应等过程94。

抑制细胞增殖
已有报道称，水杨酸（Sal）可通过多种机制抑制多种肿瘤细胞的增殖。

Sal 可诱导细胞周期阻滞，从而抑制癌细胞的增殖。这一效应与多种信号通路的调控相关。有研究报道，Sal 可在乳腺癌（BRC）细胞中诱导细胞周期阻滞96,97。该作用机制与抑制细胞内活性氧（ROS）的生成以及 MAPK 通路（如 ERK1/2、JNK 和 p38）有关，可能有助于抑制肿瘤生长70。在肺癌（LUC）中，Sal 通过保护细胞免受脂多糖（LPS）诱导的 AMPK 抑制、ROS 生成及 NLRP3 炎性小体活化，从而阻碍癌细胞增殖98。Sun 等人的研究发现，Sal 显著降低 JAK2 和 STAT3 的磷酸化水平，并抑制 VEGF 表达，从而调控结直肠癌（CRC）细胞的增殖51。此外，Sal 还可抑制原癌基因 Src 相关的信号通路以及肿瘤相关因子 HSP70 的积累，从而抑制胃癌（GC）细胞的增殖和肿瘤生长22。Wang 等人进一步发现，Sal 显著上调肿瘤抑制基因 miR-1343-3p 的表达，同时下调 MAP3K6、STAT3 和 MMP24 等信号分子的表达，从而抑制胃癌细胞的增殖与转移99。其他研究还表明，Sal 可抑制胰腺导管腺癌（PDAC）88,100、鼻咽癌（NPC）101、非小细胞肺癌（NSCLC）102 以及慢性髓系白血病（CML）细胞103 的增殖。

促进程序性细胞死亡
Sal 通过多种机制促进肿瘤细胞死亡，包括凋亡、自噬和铁死亡。

细胞凋亡是一种通过程序性死亡清除异常或受损细胞的机制，也是抑制肿瘤生长的关键通路之一。癌细胞常通过逃避凋亡来维持不受控制的增殖104。如上所述，Sal 可诱导细胞周期阻滞，不仅抑制细胞增殖，还能在多种癌细胞中促进细胞凋亡53,96,97,100,103,105,106。通过 Sal 介导的对 PI3K、ERK、JNK 和 STAT3 等信号通路的抑制，可激活下游的线粒体内在凋亡通路。其中一种机制是诱导 Bax/Bcl-2 比例失衡95，增加线粒体膜通透性，并促进 Caspase-3 和 Caspase-9 等凋亡相关酶的活化，从而启动凋亡过程53。此外，Sal 还可通过上调 p53、p21Cip1/Waf1 和 p16INK4a 蛋白的表达，同时下调 X 连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）的表达，在癌细胞凋亡中发挥关键作用106。

铁死亡是一种由铁依赖性氧化应激驱动的程序性细胞死亡形式，主要通过脂质过氧化和氧化还原失衡介导107。根据严华云团队的研究数据，丹参酮（Sal）通过抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）介导的单不饱和脂肪酸合成，促进铁死亡，从而增强脂质过氧化。同时，Sal 上调 NCOA4 的表达，促进铁蛋白降解，提高细胞内亚铁离子水平21。通过协同抑制信号通路，Sal 放大了 SCD1 和 NCOA4 的作用，加剧三阴性乳腺癌（TNBC）细胞的铁死亡21。

自噬是指细胞内受损、退化或衰老的蛋白质或细胞器被运送至溶酶体进行消化和降解的过程。它在细胞应激反应、能量代谢和生长中发挥关键作用108。mTOR作为自噬的负调控因子，是沙利度胺（Sal）的作用靶点，Sal主要通过PI3K/Akt/mTOR通路促进自噬109。LC3和p62是自噬特异性的诊断标志物，受丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶mTOR的负向调控110。在多种癌症类型中的研究表明，Sal可直接靶向并激活mTOR，或激活其上游的PI3K/AKT通路。PI3K/Akt/mTOR信号轴的激活继而导致LC3和p62的下调，从而抑制肿瘤进展24,109,111,112。

抑制细胞迁移和转移
肿瘤细胞转移是导致癌症治疗失败和患者死亡的关键步骤，也是肿瘤复发和预后不良的主要原因87。在转移过程中，具有上皮特性的原发性肿瘤细胞通常经历上皮-间质转化（EMT），从而失去上皮黏附能力，并获得间质样迁移特性。这使得它们能够浸润周围组织，穿透血管和淋巴管，并侵入远端器官，最终在这些组织和器官中定植113。

已有文献报道，Sal 通过影响多种信号通路轴抑制多种恶性细胞的迁移和转移。例如，在人纤维肉瘤（FS）细胞中，Sal 减少 ERK1/2 的磷酸化/活化，从而抑制与上皮-间质转化相关的基质金属蛋白酶（MMPs），包括 MMP2 和 MMP9114；在乳腺癌细胞系中，Sal 通过抑制 EGFP/JAK2/STAT3 通路，抑制细胞迁移、侵袭和血管生成55。在胃癌（GC）细胞中，Sal 显著降低 Src 信号通路的活化，从而抑制胃癌细胞的迁移和侵袭能力22。此外，还有关于 Sal 抑制其他癌细胞迁移/转移的报道，包括胰腺导管腺癌（PDAC）100、肺腺癌（LUC）44,98、结直肠癌（CRC）51等。

调控肿瘤微环境与免疫
肿瘤微环境（TME）是指肿瘤细胞生长、发育和转移所处的复杂三维环境。多种免疫细胞是TME的关键组分，影响肿瘤的发生与进展87。

Sal 已被证明可通过改善缺氧和减轻氧化应激来调节肿瘤微环境（TME），从而抑制癌症进展。尽管多项研究表明 Sal 在正常细胞中可激活 HIF-1α115,116,117，其他研究组报道，Sal 通过抑制 HIF-1α 通路，可抑制肝细胞癌（HCC）、胃癌（GC）和三阴性乳腺癌（TNBC）中缺氧诱导的上皮-间质转化及化疗耐药性17,18,19这可能归因于Sal对TME中ROS的减少，从而诱导HIF-1α的稳定化与激活118,119癌细胞通常含有较高水平的活性氧（ROS），这会影响肿瘤微环境中癌细胞与免疫细胞之间的相互作用，从而导致炎症和恶病质。16. 过量的活性氧（ROS）可能是导致Sal在正常细胞与癌细胞中对HIF-1α作用差异的原因。在胶质瘤中，Sal抑制胶质瘤的形成和生长 体内 和 体外通过抑制氧化应激和星形胶质细胞来改善肿瘤微环境120值得注意的是，根据特定癌症类型的机制，丹参酮ⅡA（Sal）可改善缺氧微环境，并增强化疗药物或靶向药物的疗效。例如，Sal通过失活HIF-1α信号通路，显著提高肝细胞癌（HCC）对铂类药物的敏感性，并抑制缺氧诱导的上皮-间质转化（EMT）17；当与阿帕替尼通过纳米颗粒共载时，Sal通过重塑肿瘤缺氧微环境并诱导细胞凋亡，提高了胃癌（GC）细胞的化疗敏感性18.

另一方面，Sal 可通过靶向肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞来调节免疫反应。在小鼠非小细胞肺癌（NSCLC）模型中，Sal 被证明可通过刺激调节性 T 细胞（Tregs）中 HSP70 和 Stub1 的表达，促进 FOXP3 的降解，从而抑制 Tregs 的功能，最终激活 CD8+ T 细胞以及效应 CD4+ T 细胞121。Tyagi 等人报道，Sal 通过抑制 STAT3 激活的脂质运载蛋白 2（LCN2）的释放，选择性地抑制尼古丁诱导的 BRC 中 N2 型中性粒细胞极化及肺转移。这种由 N2 型中性粒细胞分泌的糖蛋白可诱导肿瘤细胞发生上皮-间质转化（EMT），促进其定植和转移性生长122。Sal 通过抑制 circ_0009624 介导的 LUC 细胞中 PD-L1 的表达，增强 CD8+ T 细胞的免疫活性，从而抑制肿瘤免疫逃逸123。此外，Sal 还可通过抑制促炎性细胞因子和巨噬细胞的产生或活化来减轻炎症反应124,125,126,127。Sal 的这些抗炎作用在一定程度上有助于其发挥抗肿瘤活性。

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结论

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Sal，主要生物活性化合物，源自于 红景天 属已展现出广泛的生物医学治疗潜力，涵盖抗衰老、抗氧化、抗肿瘤及免疫调节等应用领域。其独特的分子结构以糖苷键和羟基基团为特征，赋予其优异的水溶性、抗氧化能力以及多靶点药理活性。临床前研究已阐明，该属成分可通过激活SIRT1和NRF2等关键信号通路，减轻氧化应激并延缓细胞衰老，从而改善心血管疾病、神经退行性疾病和代谢紊乱等与衰老相关病理状态。61,62.

在肿瘤学中，Sal 通过调控关键信号通路（如 PI3K/Akt/mTOR、JAK2/STAT3）来抑制肿瘤增殖、诱导细胞凋亡和铁死亡，并抑制转移，从而发挥强大的抗肿瘤作用。此外，Sal 还具有免疫调节特性，包括调节调节性 T 细胞（Tregs）和细胞因子的产生，凸显其在重塑肿瘤微环境及对抗炎症性疾病中的作用。鉴于不同肿瘤类型具有特异性的机制和微环境，Sal 在与化疗药物或靶向药物联合治疗特定癌症方面展现出良好的应用前景。

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披露

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作者声明其不存在已知的可能影响本文所报告工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

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本工作受到重庆市自然科学基金（cstc2021jcyj-msxmX1022）的经费支持。

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