研究文章

构建并验证用于识别慢性阻塞性肺疾病患者黏液阻塞的列线图

DOI：

10.3791/69780

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2026年6月9日

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1Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, The First Affiliated Hospital of Shenzhen University (Shenzhen Second People's Hospital)

本文内容

摘要

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本研究旨在确定慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中通过计算机断层扫描（CT）检测到的小气道黏液栓的独立临床预测因子，并构建和验证用于个体化风险预测的列线图。

摘要

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

胸部计算机断层扫描（CT）中发现的小气道黏液嵌塞在慢性阻塞性肺疾病（COPD）中具有重要的临床意义，与肺功能加速下降、急性加重频率增加以及呼吸道感染易感性升高相关。然而，目前尚缺乏经过验证的预测工具用于识别存在CT可检测黏液栓风险的患者。本研究旨在开发并验证一种用于预测COPD患者小气道黏液阻塞的列线图模型。我们回顾性纳入了2021年1月至2022年6月期间来自深圳市第二人民医院的212例COPD患者，其中47例经CT证实存在黏液栓（黏液栓组，MP），165例无黏液栓（非黏液栓组，NMP）。采用单因素分析和受试者工作特征（ROC）分析筛选候选预测因子，并通过多因素逻辑回归构建最终预测模型，随后将其转化为列线图。采用自助法抽样（1000次重复）进行内部验证。支气管扩张、慢性鼻窦炎（CRS）、体重指数（BMI）、用力呼气中期流量占预计值百分比（FEF25–75%pred）、残气量与肺总量比值（RV/TLC）以及血清25-羟基维生素D [25(OH)D] 被确定为CT黏液栓的独立危险因素。该列线图表现出优异的预测能力，AUC达0.9611。校准曲线和决策曲线分析显示其具有良好的临床实用性。自助法内部验证进一步证实了模型预测的稳定性。该列线图为临床提供了一种实用且个体化的工具，有助于早期识别存在小气道黏液阻塞风险的COPD患者，并实现个体化管理。

引言

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慢性阻塞性肺疾病（COPD）的特征是持续且在很大程度上不可逆的气流受限。世界卫生组织指出，预计到2030年，该疾病将成为全球第三大死因1。该疾病主要起始于小气道（内径小于2 mm的气道），这些小气道是COPD病理改变的基本部位。这些区域的结构和炎症性改变通常在临床症状出现前几年就已发生，但仍对气流阻塞有重要贡献。COPD中小气道疾病的病理特征包括炎性细胞浸润2,3,4、上皮防御机制受损5,6、气道重塑和纤维化7,8,9，以及黏液栓（MP）的形成10,11。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）中的气道黏液栓是黏液在气道腔内病理性积聚的表现，导致气流受限12。黏液栓的形成与促炎性微环境相关，其特征是嗜酸性粒细胞计数升高以及2型细胞因子基因表达上调13。过量的管腔内黏液会损害氧气扩散，引起气道上皮细胞缺氧，从而为持续性细菌定植和反复下呼吸道感染创造有利条件14。这些感染会加重疾病严重程度，并增加死亡风险15。气道黏液分泌增多还被确认为COPD急性加重事件的前兆16。这凸显了早期检测以及深入理解导致COPD患者形成黏液栓的机制因素的迫切需求。

多种危险因素与慢性气道疾病中气道黏液栓形成相关，包括病毒感染17,18、Pseudomonas aeruginosa定植19,20、反复急性加重发作、以1秒用力呼气容积（FEV1）测定的肺功能受损21、吸烟史22、嗜酸性粒细胞过氧化物酶水平升高23、支气管内黏蛋白5B（MUC5B）蛋白浓度、25-羟基维生素D（25(OH)D）水平，以及支原体和Aspergillus属物种感染24,25,26。然而，慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者黏液栓形成的特定危险因素谱尚未完全明确，且单一危险因素的独立预后价值有限。

整合多个预测因子的多因素方法可能产生更具临床意义的风险分层。列线图（Nomograms）已广泛应用于包括肿瘤学、心脏病学和肺病学在内的多个医学专业，以辅助生存预测、风险分层及治疗决策27。它们提供了一种细致且易于解释的方法，用于捕捉不同临床变量之间的复杂相互作用。尽管列线图具有广泛的实用性，但目前尚无经过验证的列线图可用于预测慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中CT检测到的黏液栓。本研究通过识别COPD患者黏液栓形成的独立危险因素，并建立经过验证的预测列线图，填补了这一空白，从而实现个体化的风险评估。该工具可轻松整合到常规COPD管理流程中，特别是在具备高分辨率CT（HRCT）成像和肺功能检测条件的医疗中心，有助于支持对高风险患者进行早期靶向干预，并减轻急性加重的疾病负担。

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方案

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本研究经深圳市第二人民医院伦理委员会批准（方案编号：20193357024）。在纳入研究之前，已从所有参与者或其法定代理人处获得知情同意。

研究人群与方法学

本研究设计为单中心、回顾性队列研究。回顾了2021年1月至2022年6月期间在中国深圳第二人民医院呼吸内科就诊、主要诊断为慢性阻塞性肺疾病（COPD）的患者的病历资料。所有成年患者（≥18岁）均首先通过国际疾病分类（ICD-10）编码，并结合医院电子病历（EMR）系统的病历记录进行筛选。

纳入标准

（1）根据慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）指南确诊为慢性阻塞性肺疾病（COPD）；（2）住院前后一周内完成的胸部高分辨率计算机断层扫描（HRCT）资料齐全；（3）肺功能测定及实验室检查数据完整；（4）至少一年的随访数据用于急性加重事件的监测。

排除标准

（1）高分辨率CT成像时存在活动性肺部感染（如肺炎或结核病）；（2）合并肺部恶性肿瘤；（3）既往接受过可能影响气道解剖结构的胸外科手术；以及（4）因运动伪影导致关键临床数据缺失或影像无法评估。在应用上述纳入标准后，最终纳入212例患者，其中黏液栓阳性（MP）组47例，非黏液栓（NMP）组165例。 代表性高分辨率CT图像见图1。NMP组患者（n = 165）作为内部对照，用于在组间进行临床特征、肺功能指标及实验室生物标志物的统计学比较。所有分析均基于该内部对照队列开展，以支持假设驱动模型的构建。

数据收集

数据提取遵循结构化、有序的流程。收集的人口统计学变量包括年龄、性别、体重指数（BMI）和吸烟状况。临床病史变量包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）病程、急性加重频率及合并症。获取的肺功能检测参数包括第一秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%）、第一秒用力呼气容积与用力肺活量比值（FEV1/FVC）、肺活量（VC）、用力呼出中期流量（FEF25–75%pred）、残气量（RV）、肺总量（TLC）以及RV/TLC比值。实验室指标包括血清总免疫球蛋白E（IgE）、25-羟基维生素D（25(OH)D）、血清钙（Ca）2+）、磷、糖类抗原（CA199）以及呼出气一氧化氮分数（FeNO）和传导气道一氧化氮浓度（CaNO）。共病筛查包括鼻窦炎、哮喘、支气管扩张症、真菌和细菌定植，以及心血管和代谢性疾病。所有数据均从医院的电子病历（EMR）系统中提取。高分辨率计算机断层扫描（HRCT）图像从医院的影像归档与通信系统（PACS）数据库中获取。本研究所用软件和设备的详细信息见于 材料表未使用任何实体试剂或实验材料，所有分析均利用现有的临床和影像学数据完成。所有患者数据均由两名独立的研究人员进行审查。缺失数据采用 R 语言中实现的“missForest”非参数填补方法进行处理，以尽量减少多变量分析中的偏差。

黏液栓的HRCT诊断标准

所有患者均采用标准化的机构成像方案进行高分辨率CT（HRCT）检查。在轴向CT断层图像上，黏液栓在影像学上被定义为管状或分支状的软组织密度结构，占据气道管腔，并在至少连续两个轴向断层上可见，符合已发表的诊断标准。仅当存在边界清晰、呈节段性或亚段性气道密度增高影，其软组织密度与软组织相似，且不能单纯归因于伪影或支气管扩张时，才被标记为黏液栓阳性。HRCT成像采用西门子SOMATOM Definition AS（128层）CT扫描仪，扫描参数如下：层厚1.0 mm，重建间隔0.75 mm，使用B70f高分辨率重建核。图像采用标准肺窗设置进行阅片（窗宽：1600 Hounsfield单位[HU]；窗位：-600 HU）。两名具有8年以上经验的经认证的胸部放射科医师独立阅片。存在判读分歧的病例通过共识讨论解决。所有病例均统一应用诊断标准，以确保分类的一致性。

列线图的构建、评估与验证

基于多变量逻辑回归结果，建立了一个列线图，用于预测慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中通过CT检测到的黏液栓。最终模型纳入了以下独立预测因子：支气管扩张、慢性鼻窦炎（CRS）、急性加重（AE）、体重指数（BMI）、FEF25–75%预计值、残气量/肺总量（RV/TLC）比值以及血清25(OH)D水平。每个预测因子在水平评分线上被赋予相应的分数；将各单项分数相加得到总分，该总分对应于输出概率标度上黏液栓存在的预测概率。该列线图通过自助法重采样（1000次迭代）进行内部验证，利用校准曲线（AUC和ROC）评估其预测准确性和区分能力。

统计分析

所有统计分析均使用 R 4.1.2 版本和 IBM SPSS Statistics 25.0 版本完成。分类数据以频数和百分比表示；组间比较根据情况采用卡方检验或 Fisher 精确检验。符合正态分布的连续变量以均值 ± 标准差（SD）表示，并采用独立样本 t 检验进行比较；非正态分布的连续变量以中位数（四分位距，IQR）表示，并采用 Mann-Whitney U 检验进行比较。在单变量逻辑回归分析中 P 值 < 0.1 的变量被纳入模型，该做法符合预测模型构建的标准流程。所使用的 R 程序包包括“rms”、“mstate”、“data.table”、“pROC”、“rmada”、“rio”、“boot”和“missForest”。列线图的构建采用 rms 程序包中的 lrm 和 nomogram 函数。ROC 曲线和 AUC 值通过 pROC 程序包中的 roc 和 auc 函数计算。校准曲线由 RMS 中的 calibrate 函数生成。决策曲线分析（DCA）使用 rmda 程序包中的 decision curve 函数完成。缺失数据的填补采用 missForest 函数。通过 boot 程序包进行自助法内部验证（1000 次重复）。分析开始时设定固定随机种子（set.seed[240708]），以确保结果可重复。P 值 < 0.05 被认为具有统计学显著性。逻辑回归模型公式如下：

glm(黏液状态 ~ 支气管扩张 + 慢性鼻窦炎 + 体重指数 + FEF25_75 + RV_TLC + 维生素D, family = "binomial")

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结果

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基线特征

本研究纳入了212例慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者，分为两组：47例伴有黏液栓（MP）的患者和165例无黏液栓（NMP）的患者。在该COPD人群中，黏液栓的发生率为28.33%。如表1中详述的统计分析结果显示，MP组与NMP组在多个关键指标上存在显著差异。这些指标包括体重指数（BMI）、急性加重（AE）频率、支气管扩张和慢性鼻窦炎的患病率、肺容积25%～75%期间的用力呼气流量（FEF25–75pred%）、残气量与肺总量比值（RV/TLC），以及血清碳水化合物抗原199（CA199）和25-羟基维生素D（25(OH)D）水平，各项指标的P值均小于0.05。MP组COPD患者的急性加重频率、合并支气管扩张、鼻窦炎、真菌感染及CA199指数均显著高于NMP组（P < 0.05），而BMI、FEF 25–75 pred%和RV/TLC则显著低于NMP组（P < 0.05）。表1展示了COPD队列的基线人口统计学和临床特征，对研究人群提供了详细且定量的概述。该表格...

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讨论

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本研究中，住院慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者经CT检测发现黏液栓形成的患病率为22.16%，与既往文献报道的估计值一致27。COPD患者出现黏液栓具有重要的临床意义，因其与肺功能加速下降、急性加重频率增加以及更高的死亡风险相关28。尽管如此，此前尚缺乏经过验证的预测工具用于识别高风险患者。本分析确定支气管扩张、慢性鼻窦炎（CRS）、体重指数（BMI）、FEF25–75%pred、残气量/肺总量（RV/TLC）以及25(OH)D为CT检测到的黏液栓的独立危险因素，并将这些因素整合至一个具有优异区分能力的列线图中。

支气管扩张症与黏液栓形成具有最强的独立相关性（OR = 13.70），这与其在损害黏液纤毛清除功能及促进黏液淤滞方面已确立的作用一致。这些发现支持将支气管扩张症-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征（BCO）概念化为一种具有更高小气道阻塞易感性的独特临床表型29。在先前的一项研究中，...

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披露

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作者声明，他们不存在任何已知的可能影响本文所报告工作的竞争性经济利益或个人关系。此外，他们对本稿件的发表亦无任何利益冲突。本研究遵循伦理标准进行，所有作者均按照期刊的要求对本工作做出了贡献。不存在可能对研究或结果解释造成潜在偏见的经济或非经济利益。 作者确认，已使用基于人工智能的语言工具（Grammarly 和 Quilbot）对稿件的语法和表达进行润色和改进。稿件的所有部分均由作者手动撰写，且在使用工具润色后，作者仍对最终内容进行了人工审阅。 所有作者均已阅读并批准了最终稿件，每位作者均对本工作的准确性和完整性承担全部责任。

致谢

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本研究得到资助  由  比较  的  可治疗的  性状  的  支气管扩张症的不同临床表型：一项来自深圳市呼吸疾病临床研究中心、深圳市呼吸疾病研究所、深圳市人民医院中国的资助（LCYSSQ20220823091203007）的前瞻性队列研究

我谨向所有为本研究及论文撰写工作提供帮助的人士致以诚挚的谢意。首先，我由衷感谢我的导师黄赫（He Huang），在整个研究过程中，他始终给予我鼓励、宝贵的指导以及富有洞见的意见。他的专业素养与耐心帮助我理清思路，显著提升了本研究的质量。同时，我也感谢中国广东省深圳市深圳大学第一附属医院（深圳市第二人民医院）呼吸与危重症医学科的同事们，特别是张燕（Yan Zhang）、杨志（Zhi Yang）及其他同仁。他们为我提供了必要的支持，包括共享实验设备、提供技术建议以及参与富有成效的讨论，这些贡献极大地推动了我的研究进展。此外，我要感谢“支气管扩张症不同临床表型可治疗特征的比较：一项前瞻性队列研究”项目提供的经费支持，若无此项资助，本研究将无法开展。最后，我要感谢我的家人和朋友，在我从事研究与撰写论文期间，他们始终给予我坚定的支持与理解。他们的关爱与鼓励赋予我克服困难的力量，使我得以顺利完成此项工作。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
高分辨率CT扫描
 		深圳
第二
人民
医院		用于诊断慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的小气道黏液阻塞
SPSS 25.0 软件1BM用于数据分析的统计软件，包括t检验和逻辑回归分析
R 软件（程序包：mms、mstate 等）

 		统计计算R基金会用于统计分析和模型验证，包括C指数的计算
电子病历
系统		深圳市
第二
人民医院		临床和实验室变量的数据来源，包括患者病史和诊断参数
逻辑回归
方程
 		自定义
（通过
SPSS 和 R 实现）		用于筛选与慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者小气道黏液
阻塞相关的独立危险因素

参考文献

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