儿童狼疮性肾炎中他克莫司与环磷酰胺治疗的回顾性比较研究

摘要

这项回顾性研究比较了112例儿童狼疮性肾炎患者使用他克莫司联合糖皮质激素与环磷酰胺的疗效。基于他克莫司的治疗方案显示出更高的缓解率、更好的肾脏和免疫学结局以及更少的不良事件，证实了该方案在此类患者中的有效性和安全性。

摘要

狼疮性肾炎（LN）是由系统性红斑狼疮（SLE）引起的肾脏损伤，可导致肾功能严重受损。目前，糖皮质激素（GC）联合环磷酰胺（CTX）是治疗LN的常用方案；然而，该疗法存在多种局限性，包括难治性病例比例高、缓解后复发率高以及治疗周期长。本研究旨在评估他克莫司（Tac）联合糖皮质激素治疗狼疮性肾炎的安全性和有效性。

这项回顾性队列研究纳入了内蒙古自治区人民医院（2022年1月至2025年6月）的112例儿童狼疮性肾炎（LN）患者，按治疗方案分为两组（每组n = 56）：他克莫司组［Tac + GC］和环磷酰胺组（CTX + GC），治疗持续6个月。主要研究终点包括治疗后的总体应答率、治疗前后肾功能及疾病活动度评分。次要研究终点包括免疫炎症标志物、免疫功能参数、抗dsDNA抗体阳性率（治疗前后）以及不良反应发生率。

基线特征显示两组之间无显著差异（P > 0.05）。治疗后，他克莫司组的完全缓解率显著高于环磷酰胺组（P < 0.05）。两组均表现出肾功能改善，免疫炎症指标、免疫球蛋白及抗dsDNA阳性率降低（P < 0.05），补体C3和C4水平升高（P < 0.05）。他克莫司组改善更为显著，且总体不良反应发生率较低（P < 0.05）。他克莫司联合糖皮质激素可改善儿童狼疮性肾炎的肾功能及免疫炎症状态，且安全性良好。

引言

儿童期起病的狼疮性肾炎（CLN）是儿童系统性红斑狼疮（SLE）的一种严重并发症，其特征为肾脏受累，可能导致慢性肾脏病和肾功能衰竭¹。在患有儿童系统性红斑狼疮（cSLE）的儿童中，肾脏受累的患病率高达35%–60%¹。与成人起病的狼疮性肾炎（LN）相比，CLN通常表现为更严重的临床表现和更差的预后^2,3。cSLE的发病率在每10万名儿童中为3.3至8.8例，其中亚洲人群报告的发病率更高⁴。此外，cSLE在女性中的患病率随年龄增长而逐渐上升，达到与成人相似的水平⁴。LN的发病机制复杂，核心在于免疫耐受的破坏，导致B淋巴细胞过度活化，并产生多种自身抗体，包括抗双链DNA（dsDNA）抗体⁵。这些自身抗体通过与相应抗原结合形成免疫复合物，沉积于肾小球基底膜，进而激活补体系统和炎症信号通路，引发系膜细胞增殖、足细胞损伤以及肾小管间质炎症，最终导致蛋白尿和肾功能损害^6,7,8。抗dsDNA抗体是SLE的血清学标志物，与LN的发生和发展密切相关⁹。这些抗体与DNA结合形成免疫复合物，沉积在肾小球内，激活补体系统，引起炎症反应和肾脏损伤⁵。Wang Xiang等人的一项研究表明，肾小球内免疫复合物的沉积是LN发病机制中的核心因素，但不同免疫球蛋白组分的预后意义尚不明确¹⁰。若缺乏标准化治疗，LN可能进展为终末期肾病（ESRD）。尽管未提供具体数据，Abdulrahman和Sallam的研究强调了LN青少年和年轻成人患者中治疗抵抗、肾脏反复发作以及进展至ESRD的重要性¹¹。ESRD需要透析或肾移植，对患者的生长发育及社会经济状况造成深远影响。

目前，CLN 的临床管理主要依赖糖皮质激素作为核心治疗手段。糖皮质激素通过抑制磷脂酶 A2 活性，减少花生四烯酸代谢产物的释放，从而迅速抑制急性炎症反应，并降低巨噬细胞趋化性和中性粒细胞浸润^12,13。这种抑制作用通过减少前列腺素和白三烯等促炎介质的生成，缓解炎症反应^14,15,16。然而，由于儿童的免疫系统和代谢功能尚未发育成熟，长期、大剂量使用糖皮质激素可能导致一系列不良反应。这些不良反应包括因生长激素分泌受抑而导致的生长迟缓、因骨钙流失引起的骨质疏松，以及因免疫抑制而增加的呼吸道和真菌感染风险。此外，糖皮质激素还可能诱发高血糖、高血压和消化性溃疡。在儿童中长期使用尤其可能导致骨质疏松¹²，影响生长发育。免疫抑制还会进一步增加感染风险¹⁷。代谢紊乱如高血糖和高血压也是潜在的临床关注问题¹⁸。在临床实践中，部分儿科患者因无法耐受这些副作用而被迫减量或停药，导致疾病复发。因此，寻找高效且低毒性的联合治疗方案已成为 CLN 管理中的重要研究方向¹⁶。单用糖皮质激素可能无法充分控制病情，且持续用药与显著的不良反应相关¹⁶。因此，联合使用具有免疫抑制作用的其他药物，如吗替麦考酚酯、他克莫司（Tac）或环磷酰胺（CTX），已成为常见的治疗策略^19,20,21。

作为一种大环内酯类免疫抑制剂，他克莫司（Tac）可与FKBP12形成复合物，抑制钙调磷酸酶活性，阻断活化T细胞核因子（NF-AT）的去磷酸化，从而抑制T淋巴细胞活化及白细胞介素-2（IL-2）、IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎性细胞因子的释放^22,23,24。在成人狼疮性肾炎（LN）治疗中，他克莫司联合糖皮质激素已被证实可显著提高完全缓解率并减少激素用量；但儿童的肝代谢酶活性（如CYP3A4）较低，血脑屏障功能尚未发育完善，他克莫司的药代动力学参数与成人存在差异，且关于其对儿童免疫和炎症标志物的长期调控作用、对生长发育的影响以及安全性的研究数据仍较为零散²⁵。刘晓静等人于2025年的一项研究探讨了糖皮质激素联合他克莫司在NELL1阳性特发性膜性肾病中的应用，重点关注临床疗效、营养状况及炎症反应²⁶。由于儿童的生理特征与成人不同，他克莫司在儿童体内的代谢过程和作用机制可能存在差异，因此需要更多针对儿童的研究数据以支持其安全有效的临床应用²⁵。

目前的研究主要集中在成人狼疮性肾炎（LN）或单一药物疗效上，缺乏关于他克莫司联合糖皮质激素在儿童人群中系统性的对照数据。特别是该治疗方案对儿童补体成分（C3、C4）和促炎细胞因子（IL-6、TNF-α）的调节作用仍不明确。本研究首次在儿童LN队列中系统性比较了他克莫司与环磷酰胺分别联合糖皮质激素的疗效，并全面评估了肾脏结局、免疫炎症标志物及安全性特征。

方案

在数据收集之前，已获得内蒙古自治区人民医院机构伦理委员会的伦理批准（批准号：202515810K）。所有程序均符合《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》和《赫尔辛基宣言》²⁶。研究使用了匿名化的回顾性医疗记录，所有个人信息均已去标识化，以确保保密性。

纳入标准
纳入标准为年龄 ≤ 12 岁；根据国际肾脏病学会/肾脏病理学会（ISN/RPS）2003 年分类系统²⁷经肾活检及病理检查确诊为狼疮性肾炎（LN）；治疗前 30 天内无其他治疗史。

排除标准
如果患者患有恶性肿瘤、呼吸衰竭和全身性炎症反应²⁸；胃肠道出血；听力和语言障碍，则被排除。

研究对象
本研究为一项回顾性临床研究。最初，从2022年1月至2025年6月期间本院收治的病例中筛选出133例。所有实验室参数，包括炎症性细胞因子，均提取自常规临床记录。在研究期间，本中心对儿童狼疮性肾炎患者实施了全面的免疫-炎症监测，作为标准化临床诊疗的一部分，从而实现了这些生物标志物数据的回顾性收集。根据纳入和排除标准对病例进行筛选。最终共纳入112例，并根据研究期间接受的治疗方案分为他克莫司组（Tac组，n = 56）和环磷酰胺组（CTX组，n = 56）。两组的分组依据为临床实践中实际采用的治疗方案，未进行人为匹配。两组均接受糖皮质激素（GC）治疗。在GC基础上，Tac组加用他克莫司（Tac），CTX组加用环磷酰胺（CTX）。收集治疗前后数据，以评估他克莫司联合糖皮质激素治疗儿童狼疮性肾炎的有效性及其对免疫-炎症标志物的影响。研究流程图见图1。

图 1．研究流程图。 请点击此处查看此图的放大版本。

样本量估算
由于本研究为回顾性研究，样本量由研究期间符合条件的病例数量决定。我们进行了事后功效分析，以评估最终样本量是否提供了足够的统计功效²⁹。在效应量为0.8、显著性水平（α）为0.05（双侧）、统计功效（1 – β）为0.95的条件下，计算得出每组所需的最小样本量为35例（总计70例）。最终分析每组纳入56例患者，超过最低要求，证实具有充分的统计稳健性。

治疗方法

常规处理（见补充文件1）：
口服 泼尼松醋酸酯 以起始剂量60 mg/天给予两组，至第12周时逐渐减量至15 mg/天。

他克莫司组（Tac+GC）：
除糖皮质激素外，他克莫司组患者还接受他克莫司胶囊治疗，初始剂量为 0.1 mg∙kg^-1∙day^-1，分两次口服。所有患者均根据标准化的临床方案进行常规治疗药物监测。首次给药后第 7 天检测血药谷浓度，之后每 2–4 周检测一次，目标浓度范围为 10 ± 2 µg/L（注意：该浓度上限需密切监测肾毒性风险）。剂量调整由主管医师根据血药浓度决定，并从电子病历系统中回顾性提取相关记录。所有纳入患者在治疗期间均至少有一次记录在案的血药谷浓度处于目标范围内。

CTX 组（CTX+GC）：
环磷酰胺以每剂量 1,000 mg/m² 的剂量静脉给药，体表面积根据基于身高和体重测量值的标准儿科公式计算。

总治疗时间：
两组的治疗周期均为180天，除非出现严重不良反应，否则不间断进行。

疗效评估
采用以下标准定义治疗反应^30,31：

完全缓解（CR）：肾功能正常。估算的肾小球滤过率（eGFR）>90 mL∙min^-1∙1.73 m^-2，24小时尿蛋白（24hUTP）<0.5 g/天，血清肌酐（SCr）和血尿素氮（BUN）恢复至同年龄正常范围。

部分缓解（PR）：肾功能稳定，且24小时尿蛋白定量（24hUTP）较基线水平下降超过50%。血清肌酐（SCr）和血尿素氮（BUN）较基线下降≥25%（或保持正常）。

无肾病缓解（NR）：未能达到部分或完全缓解。

总体缓解率（ORR）=（完全缓解病例数 + 部分缓解病例数）/ 总病例数 × 100%。

观察指标

主要观察指标
主要指标包括治疗后的总缓解率、估算的肾小球滤过率（eGFR）和疾病活动度。eGFR 来源于实验室报告，采用经儿童人群验证的改良 Schwartz 公式计算得出；24 小时尿蛋白定量（24hUTP）通过常规显微镜检查和 24 小时尿蛋白定量法检测；血浆白蛋白（Alb）浓度通过常规静脉血检测测定；血清肌酐（SCr）浓度采用免疫比浊法在自动生化分析仪上测定；血尿素氮（BUN）浓度通过常规静脉血检测测定³²。疾病活动度采用系统性红斑狼疮疾病活动度指数 2000（SLEDAI-2000）³⁰进行评估，该指数包含发热、皮疹和蛋白尿等 24 项临床指标，总分范围为 0 至 105 分，分数越高表示疾病活动度越高。

次要观察指标
次要观察指标包括免疫炎症生物标志物、免疫功能比较以及抗双链DNA抗体水平（%）²⁸。以下免疫炎症生物标志物为回顾性收集：C反应蛋白（CRP）水平，采用全自动化学发光分析仪通过免疫比浊法检测；白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平：数据来源于治疗期间常规临床检测，采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）进行检测，使用市售ELISA试剂盒完成检测²⁸。免疫功能比较包括免疫球蛋白：IgG和IgA；补体C3和C4³⁰。

安全性指标
在整个治疗期间，通过电子病历和患者自述回顾性收集不良事件（AEs）。评估的预设AE类别包括：胃肠道反应（包括恶心、呕吐和腹泻）、感染（根据临床症状、实验室检查结果或病原体鉴定确认）、高血糖（空腹血糖 ≥ 7.0 mmol/L 或随机血糖 ≥ 11.1 mmol/L）、白细胞减少（白细胞计数 < 4.0 × 10⁹/L）以及肝酶升高（丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶 > 正常值上限的2.5倍）。所有不良事件的严重程度均依据《监管活动医学词典》（MedDRA）³³ 术语进行分级。比较两组之间的不良事件发生率。此外，作为标准临床护理的一部分，监测生命体征和常规实验室指标（包括血常规、尿常规、肝肾功能和心电图）。

统计学分析
对于计量资料（如年龄、病程、IL-6 和 TNF-α 水平），首先采用 Kolmogorov-Smirnov 检验评估数据的正态性。若数据符合正态分布，则以均值 ± 标准差表示。组间比较采用独立样本 t 检验，组内治疗前后比较采用配对 t 检验。对于分类变量（如性别），以频数（百分比）[n (%)] 表示，组间比较采用卡方（χ²）检验。当 P < 0.05 时，认为差异具有统计学意义。

结果

研究人群的基线特征
Tac组（n = 56）与CTX组（n = 56）的基线特征比较见表1。两组在性别、年龄、发病年龄、SLEDAI-2000评分、病程、器官损伤、临床分型及病理分型方面差异均无统计学意义（P > 0.05），表明两组基线资料均衡，具有良好的可比性。

...

变量	Tac组	CTX组	95% CI	P
n	56	56	-	-
性别

讨论

本研究发现，Tac 组的完全缓解率为 69.6%，总缓解率为 94.6%，显著高于 CTX 组，该结果与近期成人狼疮性肾炎（LN）研究的发现大体相当。Amudalapalli 等人³² 在 2025 年发表的一项随机对照试验中证实，Tac 作为诱导治疗在成人 LN 中可达到 65%–70% 的完全缓解率，且起效时间比传统免疫抑制剂缩短约 4–6 周。本研究为儿童患者提供了初步证据，提示 Tac 在儿童狼疮性肾炎（CLN）中也可能具有疗效优势。值得注意的是，Tac 组仅有 3 例患者（5.4%）未达到缓解，而 CTX 组有 10 例患者（17.9%）治疗失败。这一差异可能与 Tac 独特的作用机制有关，尽管对此类机制性推论应持谨慎态度。Tac 通过抑制钙调磷酸酶 NFAT 信号通路，直接阻断 T 细胞的活化与增殖，从而减少致病性自身抗体的产生。这种靶向干预比 CTX 的非选择性细胞毒作用更具特异性²³。此外，Tac 可选择性抑制 T 细胞，而不影响吞噬细胞功能，这可能更有利于免疫平衡的恢复。

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
自动生化分析仪	Hitachi	7600-020
全自动血细胞分析仪	Beckman Coulter	DxH 800
全自动尿液分析仪	Roche	cobas 6800
心电图机	Mindray	iMEC 12
电子血压计	OMRON	HEM-907
G*Power 软件	Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf	Version 3.1	RRID:SCR_013726
异环磷酰胺	齐鲁制药（海南）有限公司	86905847000094
监管活动医学词典（MedDRA，版本 26.0）	RRID:SCR_003751
显微镜	Olympus	CX23
醋酸泼尼松片	济川药业集团有限公司	86901453001371
SPSS 25.0 统计软件	IBM	Version 25.0	RRID:SCR_002865
他克莫司胶囊	国药集团川康制药有限公司	86902014000215