一种倾向评分匹配方案：特拉唑嗪联合非那雄胺治疗良性前列腺增生——性激素与排尿控制效应

摘要

本方案旨在通过回顾性倾向评分匹配队列设计，评估与单用非那雄胺相比，特拉唑嗪联合非那雄胺是否能够改善良性前列腺增生患者的长期排尿控制及性激素谱。

摘要

为探讨盐酸特拉唑嗪联合非那雄胺治疗良性前列腺增生（BPH）的临床疗效，并分析其对性激素水平及排尿控制的影响。本研究为一项回顾性倾向评分匹配（PSM）队列研究，纳入2020年1月至2021年3月期间接受治疗的BPH患者。采用逻辑回归法进行1:1倾向评分匹配，协变量预先设定（年龄、BMI、IPSS、Qmax、PVR、PV、PSA、CRP、T、E2、DHT、尿失禁发作次数、ICIQ‑SF）；纳入标准为年龄50–80岁、IPSS ≥ 8、PSA > 1.4 ng/mL、PV ≥ 40 mL、Qmax ≤ 15 mL/s；排除既往接受过前列腺手术或使用5α-还原酶抑制剂/α1-阻滞剂者；治疗持续12个月，随访36个月，分别在6、12、24、36个月时评估结局指标。经PSM后，每组各60例患者。联合治疗组在IPSS、Qmax、PVR和PV方面的改善均显著优于对照组（均P < 0.05），DHT和E2水平更低，T水平更高（均P < 0.05），24小时尿失禁发作次数更少，ICIQ‑SF评分更优（均P < 0.05）。两组安全性特征相似（P > 0.05）。盐酸特拉唑嗪联合非那雄胺方案与更优的长期疗效、更好的排尿控制及有利的激素水平变化相关，但激素水平的改变主要归因于非那雄胺的作用。

引言

良性前列腺增生（BPH）是中老年男性最常见的泌尿系统疾病之一，其发病率随年龄增长而升高。例如，60岁男性的BPH患病率约为50%，而在81至90岁男性中可高达90%^1,2。随着年龄增长，前列腺体积增大并压迫尿道，导致膀胱出口梗阻（BOO），从而引发下尿路症状（LUTS），包括尿频、尿急、夜尿增多、排尿困难、尿潴留等^3,4。这些症状显著降低患者生活质量，并可能诱发膀胱收缩力下降、反复尿路感染，甚至肾功能受损等继发性病变⁵。因此，临床上探索安全有效的BPH治疗方案具有重要意义。

目前，良性前列腺增生（BPH）的主要治疗方式包括药物治疗、微创手术和外科手术。对于中重度下尿路症状（LUTS）患者，通常首选药物治疗，其中α1-肾上腺素能受体阻滞剂（如盐酸特拉唑嗪）和5α-还原酶抑制剂（如非那雄胺）是临床实践中常用的两类药物。盐酸特拉唑嗪作为选择性α1-肾上腺素能受体阻滞剂的代表药物，在治疗BPH引起的LUTS方面具有优势^6,7。与传统的非选择性α受体阻滞剂相比，选择性α1-肾上腺素能受体阻滞剂对α1A受体更具选择性，可在较少心血管不良反应的情况下改善LUTS⁸。近期研究还提示，特拉唑嗪可能通过多种机制发挥治疗作用，例如调节前列腺微循环和抑制炎症反应^9,10。而非那雄胺则特异性抑制II型5α-还原酶，可使血清和前列腺组织中的双氢睾酮（DHT）水平降低70%以上，从而抑制前列腺上皮细胞增殖，缩小前列腺体积，并在长期使用中延缓疾病进展¹¹。然而，单药治疗的疗效存在局限性。因此，近年来联合用药方案（如α1-受体阻滞剂联合5α-还原酶抑制剂）成为研究热点，旨在改善症状的同时减缓疾病进展并降低不良反应。多项大规模临床研究已证实，α1-受体阻滞剂与5α-还原酶抑制剂联合使用在改善症状评分、提高尿流率以及减少急性尿潴留发生方面优于单药治疗¹²。一项系统综述和荟萃分析也表明，α1-受体阻滞剂联合抗胆碱能药物对以储尿期症状为主的BPH患者具有良好的疗效，进一步支持了多靶点药物治疗策略的合理性¹³。联合治疗的优势在前列腺体积（PV）较大（≥ 40 mL）且前列腺特异性抗原（PSA）水平较高（> 1.4 ng/mL）的患者中尤为显著。2023年发布的最新欧洲泌尿外科指南也明确建议，对于伴有前列腺增大的中重度LUTS患者，应考虑初始联合治疗¹⁴。近期研究发现，BPH患者存在一种独特的性激素失衡特征：除了经典的雄激素代谢异常外，升高的雌激素/雄激素比值可能通过促进前列腺间质增生而加剧疾病进展^15,16。一项针对中国老年男性群体的研究进一步证实，症状性迟发性性腺功能减退（SLOH）与LUTS之间存在显著关联，提示睾酮缺乏可能是LUTS的危险因素¹⁷。这些发现凸显了在管理BPH患者时评估雄激素和雌激素状态的重要性。目前尚缺乏超过3年的纵向研究数据，用以评估这种多靶点药物干预对激素平衡的累积影响。此外，在安全性方面，联合治疗的耐受性也受到关注。2020至2023年间多项研究系统评估了联合用药方案的不良反应谱。总体而言，联合治疗并未显著增加单药已知的不良反应，最常见的不良事件仍为α1-受体阻滞剂相关的体位性低血压（发生率3–5%）和非那雄胺相关的性功能障碍（发生率8–15%）^18,19。这些发现为长期临床应用提供了重要的安全性数据。

倾向评分匹配（PSM）在回顾性研究中尤为有用，此类研究中治疗分配非随机化，且组间基线特征可能存在差异，PSM 可通过平衡观察到的协变量来减少选择偏倚。α-受体阻滞剂与 5α-还原酶抑制剂联合治疗在缓解下尿路症状（LUTS）及预防疾病进展方面的有效性已得到充分证实^20,21。然而，在以下两个方面仍存在明显的研究空白：1）针对控尿功能的具体长期获益，尤其是超出排尿症状常规关注范围的 24 小时失禁频率降低及其对生活质量（ICIQ-SF）的改善；2）激素谱的长期动态变化。非那雄胺降低双氢睾酮（DHT）并升高睾酮（T）的相互作用，需要更长期的数据支持。目前的研究通常仅限于 12 个月的随访，缺乏追踪 T、E2 和 DHT 变化及其临床意义所需的 24 至 36 个月纵向观察数据。

基于现有研究空白，本项基于倾向性评分匹配（PSM）的回顾性队列研究比较了特拉唑嗪联合非那雄胺与非那雄胺单药治疗在真实世界中的有效性。研究重点探讨尿失禁的改善情况，并追踪36个月内性激素水平的动态变化。我们假设，联合治疗将显著更大幅度地改善国际前列腺症状评分（IPSS）、最大尿流率（Qmax）和残余尿量（PVR），并更快、更明显且持续地减少24小时尿失禁发作次数及ICIQ-SF评分。在激素结局方面，我们预期联合治疗方案将伴随更显著的双氢睾酮（DHT）抑制作用，同时出现血清睾酮的代偿性升高和雌二醇水平下降，且这些激素变化在随访期间保持稳定。本研究结果旨在为优化良性前列腺增生（BPH）的管理策略提供证据，并指导临床决策，在疗效与激素影响之间进行权衡。

方案

本临床研究遵循《赫尔辛基宣言》中规定的伦理原则进行 《赫尔辛基宣言》并经海盐县人民医院伦理委员会批准（批准号：2025-17）。

研究参与者评估与筛选

从医院电子病历系统中提取了2020年1月至2021年3月期间所有被诊断为良性前列腺增生（BPH）患者的临床数据。

采用1:1最近邻匹配法进行倾向评分匹配，以减轻回顾性设计中潜在的混杂因素和选择偏倚。

该匹配过程最终纳入120例患者，每组各60例。在基线、6个月、12个月、24个月或36个月等任何预定时间点缺失数据的患者均被排除在分析之外。因此，所有120例匹配患者均具有完整的随访数据。如图1所示，研究流程包括患者筛选、倾向评分匹配（PSM）及最终队列分配。

采用以下纳入标准筛选符合条件的受试者。诊断需符合《良性前列腺增生诊断与治疗中国指南》的标准。患者年龄需在50至80岁之间，国际前列腺症状评分（IPSS）≥ 8分，血清前列腺特异性抗原（PSA）水平 > 1.4 ng/mL，经直肠超声测量前列腺体积（PV）≥ 40 mL。最大尿流率（Qmax）确认 ≤ 15 mL/s。同时需确认患者自愿参与并已签署知情同意书。

采用以下排除标准：合并前列腺癌、尿路感染、神经源性膀胱或膀胱结石的患者被排除。有前列腺手术史或曾接受5α-还原酶抑制剂或α1-受体阻滞剂治疗的患者被排除。伴有严重心、肝或肾功能不全的患者被排除，例如血清肌酐 > 2.0 mg/dL。已知对盐酸特拉唑嗪或非那雄胺过敏，以及合并严重精神疾病或预计依从性差的患者也被排除。

以下退出标准在入组后确定并实施。最终不符合所有纳入标准或关键信息严重缺失的患者被排除在最终分析之外。依从性差或自愿退出研究的患者被排除。在研究期间突发其他严重疾病的患者被排除。出现严重心理或情绪问题而无法继续参与研究的患者被排除。治疗方案发生改变的患者，例如新增外科手术治疗，也被排除。

在匹配前计算了所需的样本量。使用专用软件进行了先验样本量计算，采用独立样本t检验模型。设定效应量（d）为0.5，显著性水平（α）为0.05（双尾），期望的统计检验效能（1-β）为0.8。为弥补预计10%的数据丢失率以及倾向性评分匹配（PSM）过程中可能的样本损失，对计算所得样本量进行了扩大。初始计算结果显示每组需要54名参与者，总样本量为108。最终队列扩大至120人，以满足统计学要求。

治疗方案的分配与实施

根据电子病历（EMR）处方数据确定并汇总了患者个体化的治疗细节。

根据记录，确认分配至联合治疗组的患者每日睡前口服盐酸特拉唑嗪（2 mg），每日早晨口服非那雄胺（5 mg）。

对于分配至单药治疗组的患者，根据记录确认其每日早晨口服一次非那雄胺（5 mg）。

治疗期定义为12个月，总随访期定义为36个月。研究期间，要求患者不得服用任何影响尿路功能或性激素的其他药物。

结局指标的数据收集

所有研究数据均通过机构电子健康记录、实验室数据库和护理记录系统回顾性收集。

主要结局指标的数据在基线、6个月、12个月、24个月和36个月时收集。提取并记录了性激素水平，包括双氢睾酮、血清睾酮和雌二醇。同时提取并记录了尿控功能指标，包括24小时内尿失禁发作次数以及ICIQ-SF评分。

次要结局指标的数据在相同时间点收集：基线、6个月、12个月、24个月和36个月。提取并记录国际前列腺症状评分（IPSS）、最大尿流率（Qmax）、残余尿量（PVR）和前列腺体积（PV）。从不良事件报告表中提取并记录所有报告的不良事件，如头晕、低血压和性功能障碍，同时从实验室报告中提取并记录相关的肝肾功能指标。

统计分析

所有统计分析均使用专用软件进行。为减少选择偏倚，采用1:1最近邻倾向性评分匹配（PSM）且不进行替换。倾向性评分通过logistic回归模型估计，将治疗分配（定义为联合治疗与单药治疗）作为因变量。根据临床合理性和既往文献，以下基线协变量被强制纳入模型：年龄、体重指数（BMI）、国际前列腺症状评分（IPSS）、最大尿流率（Qmax）、残余尿量（PVR）、前列腺体积（PV）、前列腺特异性抗原（PSA）、C反应蛋白、总睾酮、雌二醇、双氢睾酮（DHT）、24小时尿失禁发作次数以及国际尿失禁咨询委员会简表（ICIQ-SF）评分。匹配过程基于倾向性评分的logit值进行，卡钳值设定为0.0224。匹配后的平衡性通过标准化均值差（SMD）进行评估，SMD < 0.1 表示不平衡可忽略。如表1所示，匹配后所有协变量的SMD均 < 0.1，证实对混杂因素的控制充分。

使用Shapiro-Wilk检验对连续变量进行正态性检验。对于匹配组之间的基线比较，正态分布的连续变量以均值±标准差（x̄ ± s）表示，并采用配对t检验进行比较，以考虑配对因素。分类变量以例数和百分比[n（%）]表示，配对二分类数据采用McNemar检验进行比较。

对于在基线以及6、12、24和36个月多个时间点测量的纵向结局，采用线性混合效应模型进行分析，将治疗组、时间及其交互作用作为固定效应，受试者作为随机截距。该方法考虑了配对设计和个体内的相关性。在必要时，进行Bonferroni校正的事后比较。

所有统计检验均为双侧检验。统计学显著性的阈值定义为 P 值小于 0.05。

结果

研究最初纳入了148例患者（联合治疗组76例；单药治疗组72例）。为尽量减少潜在的混杂因素，采用1:1倾向评分匹配，最终成功匹配120例患者（每组各60例）。如表1所示，在匹配前，两组间存在显著的基线差异（P < 0.05），单药治疗组患者年龄更大，C反应蛋白水平更高，总国际前列腺症状评分（IPSS）、排尿亚评分、残余尿量以及夜尿发作次数均更高，提示存在选择偏倚。匹配后，所有记录的基线特征——包括人口学特征、代谢和炎症标志物、生活方式因素、临床评分、尿动力学参数、前列腺测量指标、性激素水平、控尿评估及心理状态——均无显著差异（P > 0.05）。这表明倾向评分匹配有效平衡了两组队列，提示所观察到的结局差异不太可能受到基线不平衡的混杂影响。治疗成功的预定义标准为：在12个月时，IPSS较基线下降≥30%，最大尿流率（Qmax）增加≥3 mL/s，且残余尿量（PVR）< 50 mL。未同时满足上述三项标准的结局被视为次优疗效。这些阈值来源于既定的临床指南和既往文献（Table 1）。

治疗前，各组之...

讨论

前列腺是一个位于膀胱颈部的性腺器官，尿道自其中央穿过。45岁以后，性激素代谢的年龄相关性变化常导致前列腺增生，可能进一步发展为良性前列腺增生（BPH）。该疾病通常进展缓慢；只要未出现下尿路梗阻，患者可能长期无症状。随着前列腺体积增大，或合并结石或感染时，可出现尿路梗阻和排尿困难，进而可能影响患者健康。尽管手术干预可快速有效地缓解下尿路梗阻，但其复发率较高，并可能伴随术后感染、并发症及再手术率增加。因此，药物治疗仍是老年BPH患者的主要治疗手段。本研究方案的关键方法包括：基于预设协变量采用0.02卡钳值的倾向评分匹配、用于纵向结局的线性混合效应模型，以及用于匹配基线比较的配对检验；这些方法对于最大限度减少回顾性比较研究中的偏倚至关重要。

非那雄胺片剂常用于治疗良性前列腺增生，以延缓疾病进展。作为一种5α-还原酶抑制剂，它通过调节激素水平、缩小前列腺体积和增加尿流率来发挥治疗作用^25,26。盐酸特拉唑嗪作用于前列腺、膀胱和后尿道的α受体，改善平滑肌痉挛，缓解排尿困难症状...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
全自动化学发光免疫分析仪	F. Hoffmann-La Roche Ltd.	7682913001（e 801 模块）	用于血清睾酮（T）、雌二醇（E2）和双氢睾酮（DHT）的定量检测。
二氢睾酮（DHT）检测试剂盒	北京索莱宝科技有限公司 &科技有限公司	SEKSM-0030	用于血清和血浆中双氢睾酮（DHT）浓度的定量检测。
医院电子病历系统	赢健康科技集团有限公司	HIS V5.0	用于患者数据的回顾性提取。
国际尿失禁咨询问卷-简表	—	国际前列腺症状评分表-简表	用于评估尿失禁对生活质量的影响。
国际前列腺症状评分问卷	—	IPSS（LOINC 80976-4）	用于评估下尿路症状（LUTS）。
实验室离心机	赛默飞世尔科技公司	75007201 (230V)	用于血清分离。标准条件：1500 × 离心10分钟，4 °C，12 000 × g。
样本量计算软件	G*Power	版本 3.1	用于先验功效分析。
性激素检测试剂盒	F. Hoffmann-La Roche Ltd.	睾酮 II：05200067	用于在罗氏分析仪上对血清/血浆中的睾酮或雌二醇进行定量检测。
统计分析软件	IBM SPSS Statistics	版本 25.0	用于所有数据分析。
经直肠超声诊断系统	Koninklijke Philips N.V.	EPIQ 7 型号 795200	用于测量前列腺体积（PV）和残余尿量（PVR）。
尿流率计	广州浦东医疗设备有限公司	PT-UFM-A	用于测量最大尿流率（Qmax）。