大型关节手术后深静脉血栓形成的多因素风险评估与抗凝策略优化：一项回顾性研究

摘要

这项多中心回顾性队列研究比较了利伐沙班与低分子肝素在全髋关节置换术和全膝关节置换术后预防深静脉血栓形成（DVT）的效果。利伐沙班降低了DVT风险，但增加了出血风险，凸显了个体化预防和基于患者具体情况决策的重要性。

摘要

深静脉血栓形成（DVT）是全髋关节置换术（THA）和全膝关节置换术（TKA）术后的主要并发症，预防性抗凝治疗是术后管理的核心措施。本多中心回顾性队列研究评估了利伐沙班与低分子肝素（LMWH）在关节置换术后预防DVT方面的相对有效性和安全性，并旨在识别与血栓及出血事件相关的患者特异性危险因素。研究假设利伐沙班相较于LMWH可降低DVT发生率，但可能增加出血风险，且患者个体因素会影响上述结局。研究共纳入32,512例接受择期TKA或THA的患者。根据术后抗凝策略对患者进行分组，并基于基线协变量（包括年龄、性别、体重指数、吸烟状况、合并症（如糖尿病、既往静脉血栓栓塞[ VTE ]）、美国麻醉医师协会（ASA）分级以及手术类型（THA/TKA））采用最近邻倾向评分匹配法进行配对。所有患者均接受标准化双功能超声检查以检测DVT。结果显示，在术后30天内，利伐沙班组DVT发生率低于LMWH组（2.3% vs. 3.6%），校正后比值比为0.62（p < 0.001）。这些数值代表术后30天内深静脉血栓形成（DVT）的累积发生率。然而，利伐沙班的使用与较高的大出血发生率（1.48% vs. 1.08%）以及术后血红蛋白下降相关。两组在30天内肺栓塞（PE）、再入院率或死亡率方面未观察到显著差异。亚组分析显示，在包括肥胖、老年、糖尿病及全膝关节置换术（TKA）患者在内的关键患者群体中均显示出获益。多变量模型分析确定，既往存在静脉血栓栓塞症（VTE）、肥胖及年龄超过75岁是DVT的预测因素，而基线贫血和使用利伐沙班则是大出血的独立预测因素。这些发现强调，在接受大关节置换术的患者中，需制定个体化的预防策略，以平衡血栓形成与出血风险。

引言

深静脉血栓形成（DVT）仍是全髋关节置换术（THA）和全膝关节置换术（TKA）后最重要的术后并发症之一。它与肺栓塞（PE）共同导致了显著的术后发病率、死亡率以及医疗资源消耗。接受下肢关节置换术的患者由于静脉淤滞、血管内皮损伤以及术后高凝状态，特别容易发生静脉血栓栓塞症（VTE）。尽管已有现代预防措施，术后30天内仍有约0.6–1.5%的患者出现有症状的VTE¹。鉴于手术数量庞大，仅在美国每年进行的THA和TKA就超过一百万例，这构成了重大的临床负担²。历史上，DVT的发生率曾超过40%–50%，主要原因是在影像学筛查中发现的无症状性血栓³。这些结果表明大关节手术具有显著的促血栓形成特性，也凸显了有效预防措施的重要性。

重大关节手术后发生的静脉血栓栓塞症（VTE）与住院时间延长、恢复延迟、再入院以及医疗费用增加相关。尽管在择期关节置换术中VTE的死亡率相对较低，但肺栓塞（PE）是一种潜在的致命性并发症，尤其在老年患者和合并多种基础疾病的患者中更为显著。在过去十年中，围手术期管理的进步，包括早期活动、机械加压装置以及常规抗凝预防，已使全髋关节置换术（THA）和全膝关节置换术（TKA）术后有症状的VTE事件发生率降低。近期研究表明，在采用指南推荐的预防措施时，VTE的发生率约为1%或更低⁴。然而，药物预防方案中最佳药物的选择仍是目前持续争论的议题。

低分子量肝素（LMWH）是一种疗效和安全性已得到证实的常用标准预防药物。近年来，直接口服抗凝药（DOACs），如利伐沙班，已逐渐成为替代选择。利伐沙班作为一种直接Xa因子抑制剂，具有口服给药的实用优势，在多项随机试验和荟萃分析中显示出与LMWH相当甚至更优的疗效^5,6。然而，在真实世界应用中，仍存在对出血风险、伤口并发症以及患者依从性的担忧，且尚无任何单一药物在所有患者群体中显示出明确的优越性。此外，阿司匹林 increasingly 被视为在特定低风险关节置换患者中可能替代VTE预防的低成本选择。近期的研究和指南更新表明，在经过谨慎筛选的患者群体中，阿司匹林与抗凝药物的疗效相似，这进一步支持应优先采用基于风险分层的预防策略，而非统一的治疗方案^7,8。因此，当前VTE预防策略 increasingly 综合考虑患者个体特征和手术相关因素，以平衡血栓形成风险与出血风险。

越来越多的证据表明，全髋关节置换术（THA）和全膝关节置换术（TKA）术后静脉血栓栓塞（VTE）的风险具有异质性。高龄、肥胖、吸烟、糖尿病、既往VTE病史、高凝状态、双侧手术以及手术时间延长均被认为是导致术后血栓风险增加的因素^9,10,11。然而，在真实世界环境中，关于利伐沙班与低分子肝素（LMWH）在不同患者人群中比较的数据仍然有限。

尽管利伐沙班和低分子肝素（LMWH）已得到广泛应用，但它们在常规临床实践中的比较有效性和安全性仍不明确，尤其是在大规模真实世界环境中，患者异质性和风险分层尚未得到充分解决。随机对照试验具有严格的患者入选标准，可能无法完全代表真实世界中合并症、依从性及围手术期管理的差异。此外，随着对早期出院和门诊关节置换术的关注日益增加，给药途径和患者依从性等实用性因素的重要性也随之提升。尤为重要的是，患者特异性危险因素与预防策略之间的相互作用尚未被充分阐明。本研究通过整合大规模、多中心的真实世界数据与全面的多因素风险建模，弥补了上述空白，从而实现更精确、具有临床可操作性的个体化血栓预防策略。解决这些空白对于优化现代关节置换术中的临床决策和静脉血栓栓塞（VTE）预防至关重要。值得注意的是，与以往的随机试验和荟萃分析不同，本研究结合了大规模真实世界数据与个体患者的多因素风险评估，能够实现具有临床适用性的风险分层，而非单纯的统一治疗方案比较。

本研究的主要目的是评估利伐沙班与低分子肝素在全髋关节和全膝关节置换术后血栓预防中的相对有效性和安全性，特别关注术后深静脉血栓（DVT）的发生率以及主要出血并发症。次要目标包括识别并量化与术后DVT相关的关键人口统计学、生活方式、合并症及手术风险因素；探讨这些因素如何影响不同预防方案的有效性；评估口服与注射抗凝治疗在真实世界中的依从性及相关实际问题；并建立风险分层框架，以支持在大关节置换术后实施个体化、基于证据的静脉血栓栓塞（VTE）预防措施。

方案

本研究使用去标识化的常规临床数据进行。根据机构政策和国家法规，由于未使用任何可识别的患者信息且未进行任何干预，正式的伦理审批和知情同意被豁免。本研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则。

研究设计

本项多中心回顾性队列研究利用多家高手术量骨科中心的机构关节置换登记系统和电子健康记录数据开展。研究采用前瞻性收集的登记数据，并辅以回顾性病历审查。本研究遵循《加强流行病学中观察性研究的报告规范》（STROBE）指南中关于观察性队列研究的要求¹²。通过内部验证检查和选择性审计确保数据质量。患者筛选、分组及结局评估的研究设计示意图见图1。

图1：研究流程图及研究设计示意图。 请点击此处查看此图的放大版本。

研究人群

纳入因骨关节炎接受择期初次全髋关节置换术（THA）或全膝关节置换术（TKA）的成年患者（≥18岁）。排除标准包括术前抗凝治疗、已知凝血功能障碍、翻修手术或创伤相关关节置换术。对于双侧关节置换的病例，仅分析首次手术以避免重复。患者数据来源于多家三级骨科中心，以提高结果的普适性。

数据收集

采用标准化的数据采集表从电子病历和机构数据库中提取数据。变量包括人口学特征（年龄、性别、体重指数 [BMI]）、生活方式因素（吸烟状况和饮酒情况）、合并症（静脉血栓栓塞史、糖尿病、高血压、血脂异常、慢性肾病、活动性癌症和血栓形成倾向）、以及手术相关变量（手术类型、手术持续时间、氨甲环酸使用情况）。计算美国麻醉医师协会（ASA）分级和查尔森合并症指数。围手术期护理变量包括药物和机械预防措施、早期活动（术后第0–1天）以及住院时间。

血栓预防分组

根据术后抗凝策略对患者进行分组。利伐沙班组术后6–10小时开始每日口服利伐沙班10 mg，持续14天（全膝关节置换术，TKA）或35天（全髋关节置换术，THA），符合临床指南建议¹³。低分子肝素组（LMWH组）根据机构方案在术后12–24小时开始使用低分子肝素（例如依诺肝素40 mg每日一次，或30 mg每日两次），持续相同时间。通过处方记录和患者自述评估依从性。与需注射给药的低分子肝素相比，利伐沙班的口服途径可能有助于提高患者的依从性¹⁴。

成像与深静脉血栓/肺栓塞诊断方案

所有患者均在术后第7至10天或出院时接受标准化的双侧下肢双功能超声检查以筛查深静脉血栓（DVT），无论其症状状态如何。DVT的诊断包括通过研究方案规定的常规双侧下肢双功能超声检查发现的症状性和无症状性病例。双功能超声检查由认证的血管技术员采用加压法和多普勒血流标准进行。症状性DVT根据临床表现并结合影像学确诊，而无症状性DVT则通过计划的筛查性超声检查发现。症状性肺栓塞根据临床怀疑并通过计算机断层扫描肺动脉造影确诊。参与中心的影像学检查方案经过统一，以确保诊断标准和检查时机的一致性。

依从性与暴露评估

通过电子处方记录、药房续药记录以及术后随访期间的结构化患者自述三种途径相互印证，核实患者接受血栓预防治疗的情况。依从性定义为在预防治疗期间，患者至少有80%的处方剂量得到证实。按方案集进行的敏感性分析排除了早期终止治疗、不依从或在不同抗凝方案之间交叉的患者。

结局指标

主要终点是通过双功能超声检查确认的术后30天内深静脉血栓形成（DVT）的发生率。所有患者均在术后第7至10天左右或出院时接受标准化超声筛查，无论是否存在症状。次要终点包括肺栓塞、大出血、小出血、实验室参数、伤口并发症、再入院及死亡率。

根据国际血栓与止血学会（International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH）标准¹⁵定义主要出血，包括导致再次手术、输血≥2个单位、术后前5天内血红蛋白下降≥2 g/dL，或累及重要器官的出血。次要出血包括伤口渗血、血肿和引流时间延长。术前及术后第1、3、5天记录实验室指标，包括D-二聚体、血红蛋白（Hb）和血糖水平。术后深静脉血栓（DVT）与D-二聚体升高相关，但其特异性有限。伤口并发症包括引流时间延长、浅表感染或伤口裂开。

风险因素评估

记录了一组全面的已知或疑似深静脉血栓（DVT）危险因素，包括年龄、肥胖、吸烟、糖尿病、既往静脉血栓栓塞症（VTE）史以及手术特异性变量。高龄、肥胖和既往VTE病史是已确立的危险因素¹⁶。糖尿病被纳入分析是因为已有研究发现其与关节置换术中DVT风险升高相关¹⁷。此外，还比较了双侧手术、延长的手术时间¹⁶以及氨甲环酸（TXA）使用¹⁸对血栓形成和出血结局的影响。

中心水平变异处理

采用随机效应模型检验各参与机构之间可能存在的异质性，并将治疗中心作为聚类变量纳入模型。应用多水平混合效应逻辑回归模型，以消除手术量、围手术期实践和影像学实践在中心层面的差异。通过纳入中心特异性随机截距进行敏感性分析，以确保主要和次要结局估计的稳健性。

统计学分析

采用 Student t 检验或 Mann-Whitney U 检验比较连续变量的基线特征，采用卡方检验或 Fisher 精确检验比较分类变量。多变量逻辑回归用于识别深静脉血栓形成（DVT）和出血的独立预测因子。纳入在单变量分析中具有显著性（p < 0.10）或文献中强有力支持的变量，包括既往静脉血栓栓塞症（VTE），定义为在索引手术前任何有记录的深静脉血栓形成或肺栓塞病史，以及基线贫血，根据世界卫生组织（WHO）标准定义为男性术前血红蛋白水平 < 13 g/dL 和女性 < 12 g/dL。术前血红蛋白数值来自手术前 48 小时内进行的常规实验室检测。

通过多变量调整评估预防性药物对深静脉血栓形成（DVT）发生率的影响，报告调整后的比值比（OR）及其95%置信区间（CI）；采用倾向评分匹配（基于卡尺限制的最近邻匹配），根据年龄、性别、体重指数（BMI）、吸烟状况、合并症（如糖尿病、既往静脉血栓栓塞史）、ASA分级以及手术类型（全髋关节置换术/全膝关节置换术）等关键基线协变量对患者进行匹配，以尽量减少混杂因素的影响，随后进行配对统计检验。采用标准化均值差评估组间平衡性，标准化均值差 <0.1 表示协变量平衡性良好。

采用Kaplan-Meier曲线和Cox比例风险模型进行生存分析，以评估30天内无深静脉血栓（DVT）的生存率。敏感性分析包括排除无症状DVT病例、按方案分析（排除早期中止或交叉的患者）以及采用随机效应模型以考虑研究中心层面的聚类效应。统计学显著性水平设定为双侧p < 0.05，所有分析均使用适当的统计软件进行。

结果

患者队列及基线特征

在参与的各中心共筛查了38,745例患者。其中，6,233例患者因术前抗凝治疗、已知凝血功能障碍、创伤相关关节置换术、翻修手术或数据不完整而被排除。最终纳入比较性倾向评分校正分析的队列共包含32,512例患者。患者筛选过程如图2所示。

图 2：CONSORT 样式流程图。

讨论

这项队列研究评估了利伐沙班与低分子肝素（LMWH）在全髋关节和全膝关节置换术后静脉血栓栓塞症（VTE）预防中的比较有效性和安全性，提供了具有临床相关性的真实世界证据，通过纳入患者个体异质性和风险分层，补充并扩展了既往对照试验的研究结果。本研究结果表明，与LMWH相比，利伐沙班在30天内显著降低了深静脉血栓（DVT）的发生率，这与既往的随机对照试验和观察性研究结果一致。值得注意的是，RECORD试验（尤其是RECORD1和RECORD2）显示，在接受全髋关节置换术的患者中，与依诺肝素相比，利伐沙班将DVT的发生率分别降低至1.1%–2.7%，而LMWH组为3.7%–4.9%^19,20。本研究观察到的效应量与既往试验结果相符，差异可能源于更广泛的纳入标准以及真实世界中的变异性。

与深静脉血栓形成（DVT）不同，我们发现两组之间在症状性肺栓塞（PE）方面无统计学显著差异。这与Gómez-Outes等人的荟萃分析结果一致，该分析发现，在多项试验中，利伐沙班与低分子肝素（LM...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
全自动血液分析仪	Sysmex Corporation	XN-Series	术前及术后（术后第1、3、5天）监测血红蛋白和红细胞比容。
CT肺动脉造影系统	Siemens Healthineers AG	SOMATOM Force	用于有症状肺栓塞事件的确认性影像学检查。
D-二聚体ELISA试剂盒	BioMedica Diagnostics Inc.	BI-20752	术后第1、3、5天检测血浆D-二聚体水平，用于趋势分析和血栓风险评估。
双功能超声设备	GE HealthCare Technologies Inc.	LOGIQ E9	用于术后第7–10天期间的标准深静脉血栓筛查，无论是否存在症状。
电子病历系统	Epic Systems Corporation	N/A	通过标准模板从电子病历和关节登记系统中回顾性提取数据。
依诺肝素（低分子肝素）	Sanofi S.A.	机构方案	皮下注射；根据各中心方案，每日两次30 mg或每日一次40 mg。
利伐沙班（10 mg片剂）	Bayer Aktiengesellschaft (Bayer AG)	NDC 50419-576-01	口服Xa因子抑制剂；术后每日一次，持续14天（TKA）或35天（THA）。
SPSS统计软件	International Business Machines Corporation (IBM)	Version 27	用于所有统计分析，包括逻辑回归、倾向评分匹配（PSM）和生存曲线分析。
氨甲环酸（TXA）	Pfizer Inc.	NDC 0143-9684-01	术中通过静脉注射或局部途径使用，以减少出血。