比较经阴道使用米索前列醇与地诺前列酮的安全性特征：一项回顾性药物警戒研究

摘要

本研究利用2004年至2023年的FAERS数据，比较了阴道给药的米索前列醇与地诺前列酮的安全性特征。

摘要

米索前列醇和地诺前列酮是用于引产过程中宫颈成熟最常用的药物。然而，关于二者安全性的比较数据仍然有限，特别是涉及罕见不良事件及超说明书使用的情况。本研究数据来源于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库，时间范围为2004年第一季度至2023年第四季度。提取了涉及阴道给药途径的米索前列醇和地诺前列酮的不良事件（AE）报告，并进行去重处理，排除给药途径未明确说明的病例。最终纳入分析的共有3,925例与米索前列醇相关及1,191例与地诺前列酮相关的不良事件。随后对两组之间的临床特征进行了比较。采用不成比例性和贝叶斯方法（包括报告比值比（ROR）、成比例报告比（PRR）、信息成分（IC）和经验贝叶斯几何均值（EBGM））在系统器官分类（SOC）和首选术语（PT）两个层面进行药物警戒信号检测。两种药物表现出明显不同的安全性特征。地诺前列酮主要与妊娠相关并发症有关，子宫破裂和产后出血的信号更强。相比之下，米索前列醇更常与妊娠终止相关事件（如不完全流产）以及腹痛等胃肠道不良反应相关。米索前列醇在超说明书使用方面的信号也更强。这些结果提示，阴道给药的米索前列醇和地诺前列酮具有不同的安全性特征，这可能有助于在引产过程中通过突出每种药物潜在风险来指导临床决策。然而，由于FAERS为自发报告系统，存在漏报、报告偏倚以及无法确立因果关系等局限性，结果应谨慎解读。未来仍需开展前瞻性研究以验证这些安全性观察结果。

引言

引产在分娩管理中起着至关重要的作用，尤其是在需要启动产程的情况下。促进宫颈成熟对于确保顺利分娩至关重要¹。宫颈成熟不足可能导致产程延长，增加母婴并发症的风险。因此，使用适当的药理学药物促进宫颈成熟，可提高引产的安全性和有效性²。然而，现有的引产方法和药理学药物在疗效和安全性方面存在显著差异³，亟需进一步研究以优化并规范其临床应用。

前列腺素广泛用于引产，其中米索前列醇和地诺前列酮是最常用于宫颈成熟的主要药物，尤其 通过 阴道给药^4,5然而，这些药物在作用机制、药代动力学特性和安全性方面存在显著差异^6,7米索前列醇是一种前列腺素E1（PGE1）类似物，经阴道给药后作用于宫颈和子宫平滑肌中的前列腺素受体，促进宫颈软化和扩张，同时诱发子宫收缩。⁸其起效迅速且给药途径灵活，可能支持其在特定引产场景中的应用⁹相比之下，地诺前列酮是一种前列腺素E2（PGE2）类似物，主要以缓释阴道制剂形式给药，可促进宫颈间质中胶原蛋白的降解，从而增加宫颈柔软度和扩张程度，同时刺激子宫收缩。^10,11由于其药理作用持续时间较长，地诺前列酮在需要持续宫颈成熟化和可控给药的临床情况下可能具有应用价值。

在临床实践中，药物的安全性和耐受性是决策的关键因素，尤其是在产科医学中，母体和新生儿的健康直接受到药理学干预的影响。尽管既往研究已报道了米索前列醇和地诺前列酮常见的不良事件（AE）及其潜在风险，但仍需进一步分析和比较两者的安全性特征¹²。现有研究表明，与米索前列醇相关的最常见不良反应主要为胃肠道反应，包括恶心、呕吐、腹泻和发热^13,14。此外，米索前列醇可能引起过度子宫收缩，增加子宫破裂的风险，特别是在有剖宫产史的女性中更为显著¹。另一方面，地诺前列酮报告的不良事件包括头痛、腹痛、恶心和阴道出血¹⁵。此外，研究提示地诺前列酮可能诱发过度子宫收缩及胎儿心率异常¹⁶。与地诺前列酮相比，口服米索前列醇与较低的剖宫产率、子宫过度刺激率以及胎儿心率变化相关，但在24小时内完成阴道分娩的比例较低¹⁷。然而，大多数证据来源于样本量有限且难以充分检测罕见事件的临床试验或单中心研究，可能无法全面反映真实世界中的安全性情况。此外，关于阴道给药途径的直接比较数据仍然有限。因此，需要进一步研究以更准确地描述不良事件谱及其相关风险。这一点对于那些发生率低但后果严重的产科不良事件尤为重要，由于样本量不足和随访时间有限，此类事件在临床试验或单中心研究中往往难以被充分识别。

美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）是一个大型自发报告数据库，广泛用于上市后药物警戒¹⁸。尽管存在漏报、报告偏倚以及无法进行因果推断等固有局限性，该系统仍是信号检测的关键工具，通过提供真实世界的安全性数据，补充了临床证据。与传统临床试验不同，FAERS有助于在更广泛的临床环境中用药后识别罕见、意外或未被充分认识的不良事件（AE）模式，但所检测到的信号应被解读为报告关联性，而非因果证据。目前关于FAERS中阴道用米索前列醇与地诺前列酮安全性的比较证据仍较为有限。因此，这两种药物在不良事件谱、以及在系统器官分类和事件类型中安全性信号的分布与强度方面可能存在差异。本研究利用2004年至2023年的FAERS数据，系统比较了与阴道用米索前列醇和地诺前列酮相关的不良事件，以弥补现有证据的不足，并对其安全性进行更全面的评估。研究结果可能有助于临床医生在引产过程中识别潜在的安全性信号，指导对严重母体及胎儿不良事件进行更密切的监测，并支持在前瞻性研究及其他真实世界数据来源中进一步验证。

方案

本研究使用了公开可用的数据，未涉及动物或人类受试者，因此无需伦理审批。

数据来源
本项回顾性图表审查研究利用来自FAERS数据库的公开可用的不良事件（AE）报告，对与米索前列醇和地诺前列酮阴道给药相关的不良事件进行了比较分析。作为药物相关不良事件的全球报告系统，FAERS数据库为监管机构和研究人员在真实世界环境中监测和评估药物安全性提供了关键资源。本次分析从FAERS中提取了关于阴道给药的米索前列醇和地诺前列酮的全面数据，涵盖时间范围为2004年第一季度至2023年第四季度。该数据集包括人口统计学信息、药物特异性数据、不良事件报告、患者结局以及报告来源等关键信息。这些广泛的数据支持了对米索前列醇和地诺前列酮阴道给药相关不良事件的深入调查，有助于对这两种药物进行详细的安全性评估。所有不良事件均依据监管活动医学词典（MedDRA，版本26.1）进行编码。数据提取、清洗及信号检测分析均使用R软件（版本4.5.1）完成。

不良事件报告与药物识别
由于FAERS未对药物名称进行标准化，因此同时使用商品名和通用名来识别与目标药物相关的记录。在数据挖掘过程中，通过FDA公共数据库使用商品名和通用名进行文本字符串搜索，以识别与这两种药物相关的报告。明确标注为“misoprostol”、“dinoprostone”或其各自商品名的不良事件报告被提取作为主要疑似病例（用于筛选的具体药物名称见补充表1和补充表2）。为识别经阴道给药的记录，使用FAERS中提供的给药途径信息对报告进行筛选。仅纳入标明为经阴道使用米索前列醇或地诺前列酮的报告。给药途径缺失、未知或非阴道途径的报告均被排除。

补充表1：用于识别FAERS数据库中与米索前列醇相关报告的通用名和商品名。请点击此处下载该文件

补充表2：用于在FAERS数据库中识别与地诺前列酮相关报告的通用名和商品名。请点击此处下载该文件。

数据提取
为从FAERS数据库中进行数据分析，数据处理按照美国食品药品监督管理局（FDA）推荐的去重程序进行。最初提取了19,842,493条人口统计记录（DEMO）。在剔除3,174,322条重复记录后，保留了16,668,171条唯一记录。此外，共检索到80,716,249条与药物相关的记录和48,387,071条不良反应记录。其中，明确将地诺前列酮（dinoprostone）列为首要怀疑药物（PS）的不良事件（AE）报告共计1,316份，对应4,068条与地诺前列酮诱导的不良事件相关的首选术语（PT）级别AE记录。类似地，明确将米索前列醇（misoprostol）列为首要怀疑药物的AE报告共计9,884份，对应37,297条与米索前列醇诱导的不良事件相关的PT级别AE记录。这些数字代表在进一步按给药途径限制之前的初始药物特异性识别结果。在数据清洗过程中，剔除了缺失病例标识符、重复记录或药物信息不完整的报告。当识别出同一病例的多个版本时，根据FDA建议仅保留最新版本的病例记录。在进一步排除未明确阴道给药途径的病例后，最终纳入统计分析的共有3,925例与阴道给药米索前列醇相关的不良事件，以及1,191例与阴道给药地诺前列酮相关的不良事件。详细的病例识别、去重、纳入与排除流程见工作流程图（图1 和 图2）。

图1：从FAERS数据库中筛选与地诺前列酮相关的不良事件报告的流程图。该流程图展示了从FAERS数据库中识别、去重及进行信号检测与地诺前列酮相关不良事件报告的过程。请点击此处查看本图的高清版本

图2：从FAERS数据库中筛选米索前列醇相关不良事件报告的流程图。该流程图展示了从FAERS数据库中识别、去重及进行信号检测的米索前列醇相关不良事件报告的全过程。请点击此处查看此图的放大版本。

为了便于重复实验，并使读者能够验证每一步的中间输出结果，文中还提供了补充表3中的关键检查点。这些检查点包括最初提取的记录数、去重后保留的记录数、主要可疑药物报告数、PT水平的不良事件记录数，以及最终纳入分析的阴道给药报告数（补充表3）。

补充表3：FAERS数据处理与信号检测的计算流程及中间验证检查点。请点击此处下载该文件。

统计分析
本研究基于FAERS数据库采用了多种信号检测方法，包括报告比值比（ROR）和成比例报告比（PRR），以评估暴露人群与非暴露人群中不良事件（AE）之间关联的强度。选择ROR和PRR是因为它们是药物警戒领域中应用最广泛的失比例性分析方法之一，并且在自发报告数据库的信号检测中表现出良好的性能。较高的ROR和PRR值表明更强的失比例性信号，以及目标药物特定不良事件的报告频率更高。阳性信号的定义如下：（1）ROR的95%置信区间下限（ROR025）> 1，且报告例数至少为3例；（2）PRR ≥ 2，χ² ≥ 4，且报告例数 ≥ 3；（3）IC025 > 0；以及（4）EBGM05 > 2。ROR、PRR和EBGM的计算公式如下：

‘a’ 表示目标药物与目标不良事件的报告数量。
‘b’ 表示目标药物与非目标不良事件的报告数量。
‘c’ 表示非目标药物与目标不良事件的报告数量。
‘d’ 表示非目标药物与非目标不良事件的报告数量。

“O” 表示特定药物的不良事件报告的观测频次。
“E” 表示基于背景数据的预期频次。

结果

描述性分析
根据2004年第一季度至2023年第四季度的FAERS数据，在去除重复报告并排除未明确注明经阴道给药的病例后，共纳入1,567份与米索前列醇相关的不良事件报告和388份与地诺前列酮相关的不良事件报告。

如图3所示的时间趋势显示，米索前列醇的不良事件报告数量呈现出明显的阶段性波动。从2004年到2007年，报告数量从每年299例急剧下降至每年49例（降幅达83.6%）。在随后的16年中，报告数量保持在较低水平，每年在22至82例之间波动。相比之下，地诺前列酮的年度报告数量则相对稳定，始终维持在每年8至36例之间。

讨论

本研究基于FAERS数据库的数据分析，比较了米索前列醇与地诺前列酮给药后的不良事件（AE）特征谱 通过 阴道给药途径。结果显示，两种药物在不良事件（AE）关联性方面存在显著差异。这些发现支持米索前列醇与地诺前列酮具有不同不良事件谱的假设，有助于弥补目前针对这两种常用宫颈成熟剂的大规模真实世界比较安全性数据的不足。然而，所观察到的信号仅反映报告中的关联性，而非已确认的因果关系。 米索前列醇的不良事件报告数量呈现周期性波动，而地诺前列酮的年度报告数量则相对稳定。米索前列醇和地诺前列酮均与生殖系统及围产期并发症相关，尤其在系统器官分类（SOC）中 "妊娠、产褥期及围产期状况" 地诺前列酮与子宫过度反应、胎盘早剥和出血等严重不良事件的关联性更强，而米索前列醇则与妊娠终止相关事件及胃肠道不良反应的关联更为密切。此外，还检测到一些信号表明 "超说明书用药 以及产品在未经批准适应症中的使用" 米索前列醇的相关信号明显更强，提示其在临床应用中存在一定程度的非标准化使用。从方法学角度来看，这些发现也凸显了在利用FAERS数据比较药物安全性特征时，进行严格的药品名...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
FAERS 数据集（2004–2023）	美国食品药品监督管理局（U.S. FDA）	www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-adverse-event-reporting-system-faers-database	用于提取米索前列醇和地诺前列酮不良事件报告的公共数据库。
faersR 软件包	不适用（N/A）	www.bioconductor.org/packages/faers	用于基于 FAERS 数据库进行失衡性分析和贝叶斯信号检测分析的 faersR 软件包，包括 ROR、PRR、IC 和 EBGM 指标。
R 软件（版本 4.5.1）	统计计算基金会（R Foundation for Statistical Computing）	RRID:SCR_001905	用于所有分析的统计计算环境。