根治性前列腺切除术后生化复发预测模型的开发与内部验证

摘要

这项回顾性研究基于240例患者的数据，建立并进行了内部验证，用于预测根治性前列腺切除术后生化复发的预测模型。病理分期、淋巴结转移、正电子发射断层扫描阳性病灶以及SUV_max是独立的预测因素。该模型在术后风险分层方面表现出良好的区分能力、校准度和临床实用性。

摘要

本研究旨在建立并验证一种用于预测前列腺癌患者在根治性前列腺切除术后生化复发（BCR）的模型，该模型整合了临床、病理、炎症及18F-PSMA-1007正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）影像参数。这项回顾性研究纳入了2022年6月至2025年7月期间接受根治性前列腺切除术的240例经组织病理学确诊为前列腺腺癌的患者。生化复发定义为术后血清前列腺特异性抗原水平≥0.2 ng/mL。收集患者术前临床变量、全身免疫-炎症指数（SII）、PET/CT病灶状态、最大标准化摄取值（SUV_max）以及术后病理分期数据。将患者分为BCR组（n = 64）和非BCR组（n = 176）。通过单因素和多因素逻辑回归分析确定BCR的独立预测因子。构建多变量预测模型，并采用70/30训练–验证分割法进行内部验证。通过受试者工作特征曲线、曲线下面积（AUC）、校准曲线和决策曲线分析评估模型性能。BCR组患者具有更晚期的病理分期（pT3–4：96.9% vs. 52.3%，p < 0.001）、更高的淋巴结转移率（59.4% vs. 29.5%，p < 0.001）、更高的SII值（682.45 ± 118.23 vs. 637.08 ± 92.40，p = 0.002）以及更高的SUV_max值（6.59 ± 1.34 vs. 4.92 ± 1.49，p < 0.001）。多因素分析结果显示，病理分期（OR = 36.814，p < 0.001）、淋巴结状态（OR = 7.286，p < 0.001）、SUV_max（OR = 2.732，p < 0.001）和PET阳性病灶（OR = 27.929，p < 0.001）是BCR的独立预测因子。联合预测模型在训练集（AUC = 0.952）和验证集（AUC = 0.927）中均表现出优异的区分能力。校准曲线显示预测结果与实际观察结果之间具有良好一致性，决策曲线分析表明该模型相比“全部治疗”和“全部不治疗”策略具有更优的净临床获益。该整合模型具有出色的区分能力和临床实用性，可支持个体化的术后风险分层。

引言

前列腺癌仍然是全球男性中最常见的恶性肿瘤之一，对于局限性前列腺癌患者，根治性前列腺切除术是一种关键的治疗选择^1,2。尽管手术技术和患者筛选标准不断改进，仍有约20%–40%的病例会出现生化复发（BCR），提示疾病持续存在或复发，并增加转移和死亡风险^2,3。目前，准确预测前列腺切除术后生化复发仍具挑战性，亟需开发更有效的预后评估工具，整合临床、免疫学及先进影像学参数，以指导术后监测和辅助治疗决策。

炎症和免疫反应在肿瘤进展和复发中发挥着关键作用。全身性免疫-炎症指数（SII）是一种新型炎症生物标志物，通过外周血中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数计算得出，在多种癌症中已显示出重要的预后价值^4,5,6。此外，基于前列腺特异性膜抗原的分子影像技术——18F-PSMA-1007 正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT），在检测复发性疾病方面较传统影像学方法更早显示出潜力^7,8，从而可能提升术后预后评估的准确性。该整合方法通过结合全身性炎症生物标志物与先进的分子影像参数，超越了传统的临床病理模型。与主要依赖基线临床病理参数的现有风险分层工具（如 CAPRA-S 评分或 D’Amico 分类）不同，本方法整合了动态的全身炎症指数与功能性的分子影像结果。

然而，将炎症标志物（如SII）、病理肿瘤分期以及包括18F-PSMA-1007 PET/CT在内的先进影像学方法整合用于预测前列腺癌复发的临床价值仍不明确。因此，本研究旨在通过整合上述因素，构建并进行内部验证一个全面的生化复发（BCR）预测模型，以提高风险分层的准确性，优化术后患者管理，并促进早期干预策略的实施。在临床实践中，该模型旨在协助临床医生制定个性化的监测方案，并识别出可能从早期辅助干预或强化随访中获益的高危患者。

方案

本研究方案经新疆医科大学第一附属医院伦理委员会审查批准，符合《赫尔辛基宣言》的规定（批准号：230608-7）。由于本回顾性研究仅使用去标识化的患者数据，对患者诊疗无任何潜在危害或影响，因此知情同意被豁免。

研究设计与患者选择
本项回顾性研究纳入了2022年6月至2025年7月期间在新疆医科大学第一附属医院接受根治性前列腺切除术的240例经组织病理学确诊为前列腺腺癌的患者。通过系统检索该医院的电子病历系统识别患者，并采用连续抽样方法以尽量减少选择偏倚。根据术后血清前列腺特异性抗原（PSA）水平，将患者分为生化复发（BCR）组（n = 64）和非BCR组（n = 176），其中BCR定义为连续两次检测血清PSA水平均≥0.2 ng/mL。纳入标准如下：（1）经组织病理学确诊为前列腺腺癌；（2）接受根治性前列腺切除术；（3）具有完整的临床、病理和影像学资料。上述标准由两名经验丰富的研究人员（Yubin Li 和 Qizhou Zhang）独立应用。对于患者是否符合纳入标准存在分歧时，通过讨论或咨询第三位高级研究人员予以解决。排除标准为：（1）Gleason评分<7；（2）术前接受过激素治疗、化疗或放疗，或病历资料不完整；（3）在PET/CT检查或手术前接受过新辅助治疗，包括雄激素剥夺治疗、化疗或放疗。排除标准按顺序依次应用：首先排除接受过新辅助或术前治疗的患者，其次排除Gleason评分<7的患者，最后排除关键数据缺失的患者。对于符合多项排除标准的患者，记录其主要排除原因。为确保预测模型的稳健性，最终分析排除了临床、病理或影像学资料缺失或不完整的患者。由于本研究为回顾性设计，未采用任何数据填补方法。

临床与病理数据收集
基线临床数据，包括患者年龄、Gleason评分、术前血清PSA水平、病理肿瘤分期、淋巴结受累情况以及术后随访信息，均通过回顾性方式从电子病历系统中提取。数据提取由两名独立的研究人员采用标准化的数据采集表，通过人工审阅电子病历完成，以确保一致性。两名研究人员之间如存在任何差异，将通过协商一致或与第三位审阅原始病历的资深研究人员协商解决。病理肿瘤分期依据美国癌症联合委员会（AJCC）第8版TNM分期系统进行分类。分期数据直接来源于医院病理科出具的原始术后病理报告。为确保准确性，所有病理报告及代表性切片均由一名经验丰富的泌尿病理学家进行二次审阅，该病理学家对影像学结果和临床结局保持盲态。

全身免疫-炎症指数（SII）
所有患者均采集了术前外周血样本。血液样本于术前7天内通过静脉穿刺采集。所有患者在采样前需至少禁食8小时，以确保基线状态稳定。中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数等实验室检测指标，均由本机构统一的中心临床实验室使用标准化的全自动血液分析仪进行处理和分析。SII通过以下公式计算：

使用受试者工作特征（ROC）分析和约登指数（Youden’s index）确定SII的最佳截断值。该截断值由数据驱动，利用R统计分析软件（4.2.2版）中的“pROC”软件包，基于完整数据集计算得出。通过ROC分析以最大化敏感性和特异性的综合值，所得阈值用于将患者分为高SII组和低SII组。

18F-PSMA-1007 PET/CT 成像方案与分析
所有患者在术前四周内接受了 18F-PSMA-1007 PET/CT 检查。成像时间相对于手术时间进行了标准化处理，成像至手术间隔超过 30 天的患者被排除，以确保影像结果与病理状态的一致性。成像在静脉注射 4.0 MBq/kg 的 18F-PSMA-1007 后进行。放射性示踪剂在本地通过回旋加速器和自动合成模块制备。每次注射前均进行质量控制，确保放射化学纯度 >95%。放射性示踪剂剂量根据体重标准化，未记录到重大剂量偏差。使用专用 PET/CT 系统，在注射后约 60 分钟，从颅底至大腿中段进行 PET/CT 扫描。扫描采用 Discovery VCT PET/CT 扫描仪完成。CT 采集参数包括 120 kV、自动管电流调制（150–200 mA）和 3.0 mm 层厚。PET 图像采用有序子集最大期望值算法（OSEM）重建，矩阵大小为 192 × 192 或 256 × 256，并结合飞行时间（time-of-flight）和点扩散函数校正。

两名经验丰富的核医学医师在不知晓临床和病理结果的情况下，独立分析了PET/CT图像。采用Cohen kappa系数评估观察者间的一致性。对于病灶定位或分类的任何分歧，均通过共识讨论或咨询第三位高级核医学医师予以解决。通过视觉分析将病灶分为阳性（局部复发、盆腔淋巴结或远处转移）或阴性。根据前列腺癌分子影像标准化评估标准，将病灶判定为阳性。具体而言，局灶性示踪剂摄取高于周围背景活性，且不能归因于生理性分布（如输尿管或膀胱活性）者，被视为提示复发或转移。此外，记录可疑病灶的最大标准化摄取值（SUV_max）。在PET图像上，通过手动定义一个包含局灶性摄取的三维球形体积来划定感兴趣区域。对于存在多个病灶的患者，选择摄取最高的病灶进行SUV_max测量。定量图像分析使用Advantage Workstation软件（版本4.7）完成。

随访及生化复发定义
随访包括术后每三至六个月进行一次常规临床就诊，并检测血清前列腺特异性抗原（PSA）水平。整个队列的总随访时间范围为8至19个月。所有患者的随访间隔基本一致。对于未按时就诊的患者，通过电话访谈或查阅本机构可获取的最新门诊记录来更新随访信息。在达到最低6个月随访期限之前失访、或在记录到生化复发（BCR）事件前失访的患者，均被排除在最终分析之外，以确保数据完整性。生化复发（BCR）定义为术后血清PSA水平≥0.2 ng/mL，并经两次连续检测确认。两次确认性PSA检测通常间隔4–8周。本研究全文采用统一的BCR定义，并将其作为预测模型的主要终点指标。

亚组分析
为了评估预测模型的稳健性，并减少与较短随访时间相关的潜在偏倚，对随访时间>12个月的患者进行了亚组分析。共有133例患者符合该标准，而107例随访时间≤12个月的患者被排除在亚组分析之外。随后在该亚组中采用与主要分析相同的统计方法进行多变量逻辑回归分析。

统计学分析
连续变量以中位数和范围表示，分类变量以频数和百分比表示。使用Shapiro–Wilk检验评估数据分布。符合正态分布的连续变量以均值 ± 标准差（SD）表示，并采用Student t检验进行比较；不符合正态分布的连续变量以中位数和范围表示，并采用Mann–Whitney U检验进行比较。分类变量根据情况采用卡方检验或Fisher确切概率法进行比较。在分析前需验证卡方检验的适用条件，包括确认不超过20%的单元格的期望频数<5。当条件不满足时，采用Fisher确切概率法以确保统计学有效性。

建立了一个多变量逻辑回归模型，用于预测生化复发（BCR），该模型纳入了系统性免疫-炎症指数（SII）、PET/CT SUV_max、影像学阳性结果和病理肿瘤分期等具有临床意义的因素。在单变量分析中 p 值 <0.05 的变量，以及根据既往文献被认为具有临床相关性的变量，均被纳入多变量模型。采用方差膨胀因子评估预测变量间的多重共线性，方差膨胀因子 <5 被认为可接受。

采用70/30训练–测试分割法对预测模型进行内部验证。通过分层抽样将数据集随机划分为训练队列（70%）和测试队列（30%），以保持两组之间BCR事件分布的一致性。设定固定的随机种子以确保结果可重复。使用受试者工作特征曲线（ROC曲线）及相应的曲线下面积（AUC值）评估模型性能。采用Hosmer–Lemeshow拟合优度检验评估模型的校准度。此外，还进行了决策曲线分析，以评估整合模型的临床净获益。

统计分析使用 SPSS 软件（版本 26.0）和 R 统计软件（版本 4.2.2）进行。“pROC”和“rms”统计分析软件包分别用于 ROC 分析和校准分析。统计学显著性定义为 p < 0.05。由于主要结局为随访期间的二分类 BCR 状态，因此采用 ROC 曲线和 AUC 指标评估模型性能。未进行时间依赖性 ROC 分析，因为队列中复发时间点未统一记录。在分析前对数据进行了离群值筛查，未发现需要转换的极端值。连续变量以其原始形式进行分析，以保持临床可解释性。

结果

基线特征
与无 BCR 的患者相比，发生 BCR 的患者表现出显著更晚期的病理肿瘤分期（pT3–4：96.9% 对比 52.3%，p < 0.001）、更高的淋巴结转移率（59.4% 对比 29.5%，p < 0.001）、更高的全身免疫炎症指数（SII）值（682.45 ± 118.23 对比 637.08 ± 92.40，p = 0.002），以及 PET/CT 影像中更高的最大标准化摄取值（SUV_max）（6.59 ± 1.34 对比 4.92 ± 1.49，p < 0.001）。BCR 组中 PET 阳性病灶的发生率也显著高于非 BCR 组（73.4% 对比 14.8%，p < 0.001）。相比之下，两组之间的年龄和 Gleason 评分分布差异无统计学意义（表 1）。

讨论

本研究成功建立了一个综合预测模型，用于预测前列腺癌患者在根治性前列腺切除术后发生生化复发（BCR）的风险，该模型整合了全身免疫炎症指数（SII）、病理肿瘤分期、淋巴结状态以及术前18F-PSMA-1007 PET/CT影像学结果。该模型表现出优异的区分能力，AUC达到0.95，凸显了联合多种生物学与影像学标志物以实现精准风险分层的优势。病理肿瘤分期被证实为BCR强有力的独立预测因子。肿瘤分期较晚（pT3b和pT4）的患者复发率显著升高，这一结果与现有文献一致，即肿瘤分期是预后判断的关键因素^1,2。较高的肿瘤分期通常与包膜外扩展及精囊侵犯相关，而这两者均已被证实与不良肿瘤学结局有关³。这进一步强调了对具有高危病理特征的患者进行严密术后随访，并考虑早期辅助治疗的必要性⁹。

术前18F-PSMA-1007 PET/CT成像在我们的预测模型中的作用尤为值得关注。SUV_m...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
18F-PSMA-1007	陕西正泽生物科技有限公司，中国	18F-PSMA-1007	用于前列腺癌病灶 PET/CT 成像的放射性示踪剂
Advantage Workstation 软件	GE Healthcare，美国伊利诺伊州芝加哥	版本 4.7	用于 PET/CT 图像处理、感兴趣区域定义及 SUVmax 定量分析
血液分析仪	深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，中国	6000PLUS	用于检测中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数，以计算 SII
PET/CT 扫描仪	GE Healthcare，美国伊利诺伊州芝加哥	Discovery VCT	用于全身 PET/CT 图像采集
感兴趣区域/图像分析软件	GE Healthcare，美国伊利诺伊州芝加哥	Advantage Workstation 软件（版本 4.7）	用于图像回顾和病灶定量分析
R 软件环境	维也纳统计计算基金会，奥地利维也纳	版本 4.2.2	用于统计分析、ROC 分析及模型校准
SPSS 统计软件	IBM 公司，美国纽约州阿蒙克	版本 26.0	用于统计分析