高血压与勃起功能障碍之间因果关系的文献计量学与两样本孟德尔随机化分析

摘要

本研究结合文献计量学与两样本孟德尔随机化分析，系统性地探讨了研究趋势，并评估了高血压与勃起功能障碍之间的因果关系，确定了主要贡献者、新兴研究主题以及将高血压与勃起功能障碍风险升高相关联的遗传学证据。

摘要

高血压（HT）相关的勃起功能障碍（ED）是一种继发于高血压的疾病，其特征是持续无法达到或维持足以完成满意性生活的阴茎勃起。本研究旨在通过文献计量学方法系统分析和可视化与高血压相关ED的已发表文献，以识别关键主题、研究热点和知识空白，并利用孟德尔随机化（MR）探讨高血压与ED之间的潜在因果关系。文献数据来源于Web of Science核心合集，通过国家、机构、作者、期刊及合作网络对发表趋势进行分析。在MR分析中，首先选择与高血压显著相关的单核苷酸多态性位点，随后进行剪枝、筛选，并对潜在混杂因素进行调整。主要分析采用逆方差加权法，辅以MR-Egger和加权中位数方法，并进行包括异质性和多效性评估在内的敏感性分析，以确保结果的稳健性。2001年至2025年间，共有1,661篇文章发表于1,099种期刊，反映出该领域全球研究动态的演变及未来方向。欧洲和北美的学术机构在该领域占据主导地位。发表文章最多的国家、机构、期刊和作者分别为美国、圣保罗大学、《性医学杂志》和Faix, A.。常见关键词包括一氧化氮、代谢综合征和内皮功能障碍。MR结果证实，高血压对ED风险具有显著的正向因果效应。研究热点主要涉及阳痿、口服西地那非、伐地那非、安全性、吸入性一氧化氮、国际指数、预测因子、迟发性性腺功能减退、睾酮、肥胖、氧化应激以及磷酸二酯酶5抑制剂。双样本MR提供了强有力的因果证据，补充了观察性研究的发现，为深入理解高血压相关ED提供了全面的分析框架。

引言

高血压（HT）是导致心血管疾病（CVD）发生和死亡的主要危险因素¹。CVD 全球每年导致近1700万人死亡，其中约55%归因于高血压的并发症^2,3。勃起功能障碍（ED）表现为持续无法达到或维持足以进行满意性活动的阴茎勃起⁴。调查显示，在高血压患者中，ED 的患病率为36%至45%，显著高于非高血压人群⁵。高血压与勃起功能障碍之间存在明确的相关性⁶。高血压可通过减少血流对性功能产生负面影响，可能导致性欲减退、唤起困难以及性高潮障碍。这种性功能障碍还可能影响患者对高血压治疗的依从性^7,8,9。

“文献计量学”（bibliometrics）一词最早由 Alan Pritchard 于 1969 年提出¹⁰。作为一种基于文献计量指标的分析方法，它能够对特定领域的研究绩效进行定量评估^11,12。CiteSpace 聚类软件和 VOSviewer 可视化工具被广泛应用于文献计量分析，通过聚类和映射技术考察研究趋势，并以可视化知识结构的形式呈现研究结果^13,14,15。利用这些工具，可以对近几十年来关于高温相关性ED的文献进行系统的可视化和分析。本研究选择 Web of Science（WOS）数据库作为数据来源，结合聚类软件、可视化工具以及 Microsoft Excel，识别并表征该领域的发展趋势和新兴研究热点。

为了进一步探讨高血压（HT）与勃起功能障碍（ED）之间潜在的因果关联，本研究利用全基因组关联研究（GWAS）数据进行了孟德尔随机化（MR）分析。该方法采用遗传变异作为工具变量（IVs），以模拟自然随机对照试验的条件。通过双样本MR框架，系统评估了HT对ED的因果效应。MR分析有助于揭示其病因学机制并提示潜在的早期诊断价值，而文献计量学分析则识别出该快速发展的研究领域中的主要贡献者、不断演变的研究前沿及未来方向。通过将文献计量学绘图与遗传因果推断相结合，本研究提出了一个双重视角的分析框架：文献计量学分析描绘了知识图谱，识别研究空白，并针对HT–ED关系提出假设；而双样本MR则提供独立的遗传学证据，以正式检验从观察性文献中衍生出的因果假设。

方案

本研究使用了来自 WOS 数据库（https://www.webofscience.com/wos/woscc/basic-search）的公开数据，未涉及人类受试者，因此无需伦理审批。

数据来源与收集
Web of Science（WOS）数据库是科学与文献计量学研究中广泛认可且频繁使用的重要资源。该数据库涵盖约 9,000 种高影响力期刊和超过 12,000 个学术会议录的数据，全面反映了全球在科学、技术、医学及相关领域的研究进展^16,17,18。本研究选择该数据库进行文献计量分析，原因在于其严格的期刊遴选流程、对高质量同行评审文献的一致性索引，以及所提供的全面引文数据——包括被引参考文献，这些对于 CiteSpace 和 VOSviewer 等工具中的共被引分析和文献耦合分析至关重要。

为尽量减少数据库更新对记录一致性可能造成的影响，所有检索与获取操作均在同一天内完成（2025年12月20日）。通过北京中医药大学的机构订阅，使用科睿唯安（Clarivate）标准网页界面访问Web of Science核心合集。检索时间范围涵盖2001年1月1日至2025年12月20日发表的文献。选择2001年作为起始年份，是因为其紧随1998年西地那非获批这一里程碑事件之后，此后口服5型磷酸二酯酶抑制剂被确立为勃起功能障碍（ED）的一线治疗方案。该时间段可全面覆盖现代研究时代，同时排除早期标准化程度较低的研究。

检索在 Web of Science 核心合集数据库中进行，使用主题（TS）字段，该字段包含标题、摘要、作者关键词以及 Keywords Plus。检索涵盖了核心合集中所有引文索引（即 SCI-Expanded、SSCI、A&HCI、CPCI-S、CPCI-SSH、ESCI、CCR-Expanded 和 IC），未施加任何限制。所有科睿唯安（Clarivate）默认的检索设置均保持不变，包括任何自动的术语映射或扩展设置。完整的检索式定义为：TS = (hypertension AND (impotence OR “erectile dysfunction”))。仅纳入文献类型为“Article”（文章）或“Review”（综述）的文献。检索结果以纯文本格式导出，输出内容选择“完整记录和被引参考文献”。由于 Web of Science 平台每次导出最多仅支持 500 条记录，因此将 1,661 条记录分四批导出：第一批包含第 1–500 条，第二批包含第 501–1000 条，第三批包含第 1001–1500 条，第四批包含第 1501–1661 条。在分析前，使用 CiteSpace（版本 R6.1.3）中的去重与合并功能（Data→Import/Export→Remove Duplicates）将四个纯文本文件合并为一个数据集，从而剔除可能的重复记录，同时保留完整的数据集用于后续的文献计量分析。

文献计量分析与软件
文献计量分析采用多种专业的可视化和统计工具相结合的方式进行。

CiteSpace（版本 R6.1.3）是一款基于 Java 的应用程序，广泛用于可视化和分析科学文献中的趋势与模式¹⁹。该软件由陈超美博士于 2004 年开发²⁰。本研究在 Microsoft Windows 10（64 位）系统上运行该软件，Java 运行环境版本为 8。CiteSpace 建立在科学计量学、数据分析和信息可视化的基础上，通过分析文献中的模式、分布及相互关系，揭示知识结构。在本研究中，CiteSpace 被用于关键词聚类和突现检测。时间切片设置为每时间段一年，覆盖 2001–2025 年期间。在构建和剪枝网络时，采用 g 指数方法，缩放因子 k = 25。关键词聚类使用对数似然比算法生成聚类标签。为识别研究热点，进行引文突现检测，状态数设为 2，a₁/a₀ 的默认比值为 2.0，最小突现持续时间为 2 年。关键词突现检测的 gamma 参数设定为 1.04，参考文献突现检测的 gamma 参数设定为 0.97。

VOSviewer（版本 1.6.18）是一种用于知识图谱绘制与可视化的文献计量分析工具²¹。它支持多种分析方法，包括文献分析、共现分析和文献耦合分析。在本研究中，VOSviewer 被用于生成国家/地区、作者、机构、被引期刊和关键词的可视化图谱，并生成密度图。为了保持图形表达的清晰性，对这些可视化设置了最低出现频次阈值。具体而言，国家/地区和作者的分析设定至少 1 篇出版物为阈值，机构的分析设定至少 4 篇出版物为阈值，期刊的分析设定至少 2 篇出版物为阈值，关键词共现分析则设定至少出现 6 次为阈值。对于共被引分析（被引期刊、共被引作者和共被引文献），设定最低被引频次为 10 次。所有网络构建均采用默认的关联强度归一化方法。在本研究的所有 VOSviewer 分析中，包括合作作者网络（国家/地区、机构、作者）、期刊共被引分析和关键词共现分析，均采用全计数法。

本研究旨在描述文献的关键特征，包括国家/地区、机构、期刊、高被引文章、共被引网络以及高频出现的关键词。除了从标题和摘要中提取的名词短语外，还分析了出版物提供的关键词，以识别关键词出现趋势和引用模式。出现频次不低于6次的关键词被纳入共现和聚类分析。为避免引入主观偏差，未对关键词进行人工剔除；所有满足出现频次阈值的术语均保留用于客观分析。所有分析过程均由两名研究人员独立验证，以确保网络布局和引文计量结果的准确性和可重复性。

MR 分析
采用两样本孟德尔随机化（MR）方法评估高血压（HT）与勃起功能障碍（ED）之间潜在的因果关系。该方法基于三个主要假设：（1）遗传工具变量与暴露因素显著相关（相关性）；（2）工具变量与影响暴露-结局关联的混杂因素无关（独立性）；（3）工具变量仅通过暴露因素影响结局（排他性限制）。

全基因组关联研究（GWAS）汇总统计学数据来自IEU OpenGWAS平台（https://gwas.mrcieu.ac.uk/；访问时间：2025年12月20日）。未生成额外的本地数据库快照；可重复性通过使用稳定的GWAS标识符、FinnGen发布版本编号以及归档的分析代码予以保障。高血压（HT）的遗传工具变量数据来自FinnGen数据集（FinnGen生物样本库，第5版；finn-b-I9_HYPTENS_EXNONE），定义为排除继发性高血压的高血压相关疾病，包含55,917例病例和162,837例对照，均为欧洲（芬兰）血统。勃起功能障碍（ED）的结局数据来自FinnGen数据集（第5版；finn-b-ERECTILE_DYSFUNCTION），包含1,154例病例和94,024例对照，均为欧洲血统。在全基因组显著性阈值下与HT显著相关的单核苷酸多态性（SNPs）P < 5 × 10⁻⁸）首先被选为候选工具变量。随后应用连锁不平衡（LD）剪枝方法排除相关变异，阈值设定为 r² < 0.001 和 10,000 kb 的聚类窗口。为降低弱工具变量偏倚的可能性，该 F- 使用Wald比率公式对每个保留的SNP计算统计量： F = (β_暴露 / 东南_暴露)²，其中 β_暴露 和 东南_暴露 分别表示 SNP–HT 关联估计值及其标准误。仅包含 F 值 > 最终MR分析纳入了10个。

为尽量减少混杂因素的影响，使用LDtrait（LDlink）评估了保留的工具变量与吸烟和饮酒行为的已报道关联性；基于此未发现需要排除的工具变量（补充表1）。暴露与结局数据的整合通过TwoSampleMR软件包（版本0.6.2）中的harmonise_data()函数完成，该过程对不同数据集中的效应等位基因进行比对，依据等位基因频率（次要等位基因频率 < 0.3）推断回文SNP的链方向，并排除了比对结果不明确的回文SNP。

采用逆方差加权法（IVW）作为主要分析方法，同时使用MR-Egger、加权中位数法和基于众数的方法作为补充分析。主要的IVW估计值通过TwoSampleMR软件包中的mr_ivw()函数，利用默认参数下的乘法随机效应模型计算得出。效应大小以比值比（OR）及其95%置信区间（CI）表示，该值由beta系数取指数后获得。采用MR-PRESSO分析通过全局检验评估水平多效性，并识别潜在的异常值；当检测到异常值时，进一步应用偏差检验。显著性阈值设定为P < 0.05。在最终分析前未排除任何SNP，因为MR-PRESSO未识别出异常值。结果通过森林图、漏斗图、散点图和逐一剔除分析进行可视化展示。分析代码已在GitHub上公开，版本v1.0：https://github.com/tengfeitcm/Two-Sample-Mendelian-Randomization-/releases/tag/v1.0，确保本研究中所用分析版本的可重复性。

结果

文献计量分析结果
发表文章和引用次数的时间趋势：
年度发表文章数量是衡量研究发展的重要指标，在一定程度上反映了某一领域知识的演进过程。截至2025年12月20日，在Web of Science数据库中检索到与HT相关ED相关的文献共计1,661篇（图1）。已发表文章的年度分布情况见图2。

图1. 文献检索与研究筛选流程图。 在Web of Science数据库中的初步检索共获得1,777条记录。根据文献类型排除部分记录，包括书评（N = 56）、编辑材料（N = 27）、会议论文（N = 11）、在线发表项目（N = 10）、会议摘要...

讨论

本研究通过系统、全面地概述与高血压相关的勃起功能障碍（HT-related ED）领域的研究主题、发展趋势及全球研究格局，为该领域提供了快速而初步的整体认识。在大数据时代背景下，研究人员了解各自领域发展脉络的重要性日益凸显。相较于系统性综述或荟萃分析，文献计量学分析借助专业的可视化工具对现有文献进行全方位评估，能够直观识别研究趋势并预测未来热点²¹。该分析方法可对科研产出进行定量评估，并有助于揭示知识结构与新兴研究方向。因此，文献计量学分析为科学领域的发展演变提供了有价值的方法论框架。据我们所知，本研究是首次尝试运用文献计量学技术系统总结过去20年高血压相关勃起功能障碍的研究进展，从而为这一快速发展的领域提供全面的概览。

从国家/地区和机构的角度来看，美国的论文发表数量和被引频次显著高于其他国家，表明其在该领域处于主导地位。大多数主要贡献机构集中在欧洲和美国，而来自其他地区的贡献相对较少。机构之间的合作较为有限，许多研究团队独立开展工作，尚未形成整合的全球性研究网络。这种分散状态表明国际间合作仍有较大的提升空间。加强全球研究团队之间的...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
CiteSpace	美国德雷塞尔大学	R6.1.3	RRID:SCR_025121
CMplot	Yin L 等人。rMVP：一种内存高效、可视化增强且并行加速的全基因组关联研究工具。Genom Proteom Bioinform. 2021;19(4):619-28。	4.5.1	NA
FinnGen 数据集	FinnGen 联盟	第5版	RRID:SCR_022254
gwasglue	英国布里斯托大学 MRCIEU	0.0.0.9000	NA
IEU OpenGWAS 平台	英国布里斯托大学 MRCIEU	NA	NA
LDlink (LDtrait)	美国国家癌症研究所，美国国立卫生研究院（NIH）	NA	RRID:SCR_011403
Microsoft Excel	微软公司，美国	2021	RRID:SCR_016137
MR-PRESSO	Verbanck 等人	1	NA
R 软件	奥地利统计计算基金会	4.4.0	RRID:SCR_001905
TwoSampleMR	英国布里斯托大学 MRCIEU	0.6.3	RRID:SCR_019010
VariantAnnotation	Bioconductor	1.50.0	RRID:SCR_000074
VOSviewer	荷兰莱顿大学	1.6.18	RRID:SCR_023516
Web of Science 核心合集	美国科睿唯安分析公司	2025年12月20日访问	RRID:SCR_005051