本研究全面评估了肺炎支原体肺炎患儿的临床表现、实验室指标和影像学特征，以确定难治性肺炎支原体肺炎的独立危险因素，并建立用于早期预测的在线动态列线图。
研究文章
一种用于预测难治性的网络动态列线图 肺炎支原体 儿童肺炎
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本文内容
摘要
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摘要
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儿童难治性Mycoplasma pneumoniae肺炎（RMPP）与更强烈的炎症反应、更复杂的治疗管理以及更高的肺部并发症风险相关。早期识别高危患儿可能有助于及时调整治疗方案。本回顾性研究纳入了2022年11月至2023年11月期间住院的500例Mycoplasma pneumoniae肺炎患儿。研究队列被随机分为训练集（n = 375）和验证集（n = 125）。通过单变量和多变量逻辑回归分析，确定了RMPP的六个独立预测因素：入院前发热持续时间、最高体温、乳酸脱氢酶水平、痰栓或胸腔积液、肺实变以及低氧血症。基于这些变量构建了一个基于网络的动态列线图。该模型具有良好的区分能力，在训练集中的受试者工作特征曲线下面积/C指数为0.840（95% CI，0.785–0.892），在验证集中为0.831（95% CI，0.743–0.906）。校准曲线显示预测风险与实际观察风险之间具有良好一致性，决策曲线分析表明在大多数阈值概率下具有临床净获益。对于发热时间较长、最高体温较高、乳酸脱氢酶升高、存在低氧血症以及CT显示肺实变或痰栓/胸腔积液的患儿，应视为RMPP高风险人群，可能需要更密切的监测和及时调整治疗方案。
引言
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Mycoplasma pneumoniae（MP）是儿童社区获得性肺炎的主要病原体，尤其在学龄前和学龄期人群中更为常见1。Mycoplasma pneumoniae 肺炎（MPP）占小儿肺炎的相当大比例，且近年来发病率呈上升趋势2。大多数患儿经适当治疗后预后良好；然而，部分患儿在接受至少7天的标准大环内酯类治疗后仍出现持续发热、呼吸道症状加重或影像学表现进行性恶化，这一现象可能与大环内酯类耐药和/或治疗延迟有关。此种情况通常被定义为难治性Mycoplasma pneumoniae肺炎（RMPP）。RMPP进展更快、治疗更复杂，并伴有更高的肺部及肺外并发症风险，因此早期识别其危险因素在临床上具有重要意义。
多种临床、实验室和影像学指标已与难治性肺炎支原体肺炎（RMPP）相关联。已报道的预测因子包括乳酸脱氢酶（LDH）、D-二聚体、白细胞介素（IL）-6、IL-10、胸腔积液、黏液栓塞、肺实变、发热持续时间延长、高热峰值、较大年龄以及低氧血症3,4,5,6,7,8,9。这些变量反映了疾病活动的不同方面，包括炎症反应、组织损伤、凝血系统激活、气道阻塞以及氧合功能受损。然而，RMPP通常由多种相互作用的因素共同驱动，单一变量评估可能无法提供充分的个体化风险预测。
目前的临床预测主要依赖于医生判断、基于阈值的实验室结果解读、影像学评估或静态评分模型。临床判断具有灵活性，但存在主观性；而单一指标阈值虽简单，却可能忽略临床严重程度、炎症反应和影像学进展的综合作用。列线图（nomogram）可将多个独立预测因子整合为个体化的概率估计，相较于孤立变量能提供更直观的风险评估。基于网络的动态列线图进一步支持患者数据的直接输入和床旁快速计算，有助于实现早期监测和及时调整治疗方案。
预测模型仍然是决策支持工具，不能取代临床判断。其性能取决于数据质量、变量定义以及在独立人群中的验证情况。已有研究报道基于列线图的RMPP预测模型6,7；然而，仍需经过外部验证的动态工具以及对不同模型进行系统性比较。本研究开发的基于网页的列线图旨在用于儿科科室和急诊环境，这些场所通常可常规开展胸部CT、乳酸脱氢酶（LDH）检测和血氧饱和度监测。当应用于流行病学特征明显不同的群体、影像资源有限的医疗机构，或已在入院前接受糖皮质激素或二线抗生素治疗（可能影响炎症标志物）的患者时，临床医生应谨慎解读预测结果。
方案
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本研究经金华市妇女儿童医院伦理委员会批准（编号：2024KY099）。已获得儿童法定监护人的知情同意。
患者数据
这项回顾性研究纳入了患有儿童 肺炎支原体 2022年11月至2023年11月期间在中国金华市妇女儿童医院附属儿童医院住院的肺炎（MPP）患者。MPP的诊断依据为呼吸道症状、胸部影像学表现及阳性结果 肺炎支原体 DNA或RNA检测。普通肺炎支原体肺炎（GMPP）指对标准大环内酯类治疗反应良好的患儿，而难治性肺炎支原体肺炎（RMPP）定义为接受至少7天标准大环内酯类治疗后仍持续发热、症状加重或影像学表现进展者10纳入标准为年龄 <14年，已确认 肺炎支原体 感染、呼吸道症状及影像学表现符合肺炎。排除标准包括：发病后10天内存在混合感染、白血病、慢性肺部疾病、免疫缺陷、既往接受过免疫抑制治疗、处于恢复期入院或病历资料不完整。标准治疗指阿奇霉素每日一次，剂量为10 mg/kg，口服或静脉给药，最大剂量为500 mg/天。不符合难治性肺炎支原体肺炎（RMPP）标准的患儿被归类为普通肺炎支原体肺炎（GMPP）。共纳入500例符合条件的患儿，使用R软件4.1.2版（函数：sample()，set.seed = 42）随机分为训练队列（n = 375）和验证队列（n = 125）。验证队列仅用于模型的外部评估，在模型构建的任何步骤中均未使用。采用预先制定的标准化提取模板提取电子病历数据，数据字段包括人口统计学信息、临床表现、实验室检查结果、影像学发现及治疗记录。两名经过培训的研究人员独立提取数据，分歧通过协商一致解决。胸部CT影像由对临床分组和实验室结果不知情的放射科医生进行评估。采用Cohen's kappa统计量评估CT影像解读的评分者间信度，用于二分类影像学表现（痰栓或胸腔积液：是/否；肺实变：是/否）。最终，129例患儿被归类为RMPP，371例被归类为普通MPP。
变量
人口统计学、临床、实验室和影像学变量通过预定义表格从电子病历中提取。临床变量包括年龄、性别、入院前发热持续时间、最高体温以及低氧血症。发热持续时间定义为从发热开始至入院的时间间隔。最高体温是指入院前或入院后24小时内记录的最高体温。低氧血症定义为在室内空气中外周动脉血氧饱和度<92%，或需要补充氧气。实验室变量包括白细胞计数（WBC）、血红蛋白（HB）、血小板计数（PLT）、C反应蛋白（CRP）、白蛋白（ALB）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脱氢酶（LDH）、D-二聚体、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-10（IL-10）、白细胞介素-17（IL-17）、降钙素原（PCT）和中性粒细胞弹性蛋白酶百分比（NE%）。入院后24小时内采集空腹静脉血样本，并在可获得的情况下记录采样时间相对于发热开始和抗生素使用开始的时间点。Mycoplasma pneumoniae DNA或RNA检测用于病因学确诊。咽拭子实时定量PCR检测Mycoplasma pneumoniae DNA或RNA结果为阳性。未纳入定量DNA/RNA载量数据，因为所有患者缺乏标准化的载量数据。对入院前3天内或入院后3天内进行的胸部CT影像进行回顾，评估痰栓、胸腔积液和肺实变情况。当存在痰栓或胸腔积液任一表现时，记录为“痰栓或胸腔积液阳性”。肺实变定义为CT上出现节段性或大叶性肺实质密度增高影。使用256层CT扫描仪。儿童取仰卧位，在屏气或睡眠状态下，采用适当宽度探测器进行低剂量轴向胸部扫描。扫描范围从肺尖至肺底，覆盖全部肺实质。扫描参数设置如下：管电压100 kVp，层厚5 mm，重建层厚1.25 mm，矩阵512 × 512，机架旋转时间0.28 s，噪声指数12。图像采用ASIR-V和DLIR算法进行重建。每组包含ASIR-V权重分别为20%、50%和80%的重建图像，以及DLIR-L、DLIR-M和DLIR-H图像。获取的图像数据导入工作站。所有图像由两名具有五年以上临床经验的放射科医师以双盲方式独立审阅。他们评估肺部异常征象的存在情况，并总结主要影像学特征。对于判读结果不一致的病例，通过共同讨论达成共识。
统计分析
统计分析使用 R 软件 4.1.2 版本进行。分类变量以 n（%）表示，采用卡方检验或 Fisher 精确检验进行比较。连续变量根据分布情况以均值 ± 标准差或中位数（四分位距）表示。正态性通过 Shapiro-Wilk 检验进行评估。符合正态分布的变量采用独立样本 t 检验，非正态分布变量采用Mann-Whitney U检验。在模型构建前，使用χ²检验确认训练队列与验证队列之间的基线可比性。2 或对所有候选预测因子采用 Mann-Whitney U 检验，结果显示队列间无显著差异（均 P > 0.05）。在训练队列中，具有 P < 在单变量逻辑回归中 P 值小于 0.05 的变量被纳入多变量逻辑回归分析。采用方差膨胀因子（VIF）评估多重共线性，VIF 通过以下方法计算得出： "汽车" 包装；所有选定的预测因子均具有 VIF < 5，表明不存在显著的多重共线性。采用对数变换和限制性立方样条法（使用 "均方根" 在模型拟合未改善时保留线性形式（似然比检验：在第10、50和90百分位处设置3个结点的样条函数）； P > 0.05，支持线性设定）。基于最终的多变量模型构建了列线图 "均方根" 软件包（版本 6.3-0；函数：lrm 用于逻辑回归，Predict 用于数值预测，nomogram 用于图形化表示）。采用受试者工作特征曲线、曲线下面积及 C 指数（95% 置信区间）评估区分度。"pROC" 通过使用含1,000次自助重复抽样的校准曲线来评估校准效果。"均方根" 软件包：校准函数）。最优预测截断值在每个队列中使用约登指数独立确定 通过 pROC 包：训练队列中为 0.222，验证队列中为 0.247。训练队列得出的截断值（0.222）也被应用于验证队列，以进行跨队列性能比较，这符合标准的内部验证实践。例如，预测概率的 95% 置信区间是基于 logit 尺度上的模型标准误计算得出的。决策曲线分析用于评估不同阈值概率下的净获益"rmda" 包：decision_curve 和 plot_decision_curve 函数）。双侧 P < 0.05 被视为具有统计学意义。完整的 R 脚本（包括数据预处理、模型构建、验证及列线图生成）可应通讯作者要求提供。
缺失数据极少（所有变量的缺失率均<2%），分析前对连续型变量采用中位数填补法，对分类变量采用众数填补法进行处理。所有分类预测变量均编码为二元（0/1）指示变量。连续型预测变量（发热持续时间、最高体温、乳酸脱氢酶）保留其原始临床单位，未进行分类。在多变量建模前，未根据单变量筛选进行变量选择；而是纳入文献中确定的所有具有临床相关性的候选变量，并将训练队列单变量分析中 P < 0.05 的变量纳入多变量模型。
网页计算器的实现
基于网络的动态列线图是使用以下方法部署的 "有光泽的" 使用 R 中的 package（版本 1.7.4）。用户界面采用 shiny::fluidPage()、shiny::sidebarLayout() 构建，连续变量（发热持续时间、最高体温、乳酸脱氢酶）使用 shiny::sliderInput()，二分类变量（痰栓或胸腔积液、肺实变、低氧血症）使用 shiny::selectInput()。服务器逻辑调用已拟合的 lrm 模型中的 predict() 函数以计算个体风险估计值，并将得到的概率结果进行渲染 通过 renderPlot() 和 renderText()。该应用程序托管于 ShinyApps.io（https://predictrmpp.shinyapps.io/RMPP/）。
结果
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临床数据为回顾性收集，并根据机构的保密要求进行处理。
研究人群
共纳入500名符合条件的儿童，包括272名男孩和228名女孩。训练队列包括375名儿童，其中286名为GMPP（普通MPP），89名为RMPP。验证队列包括125名儿童，其中85名为GMPP，40名为RMPP。训练队列与验证队列在年龄（中位数分别为5.2岁与5.4岁，P = 0.681）、性别分布（男性分别为54.1% vs. 53.6%，P = 0.924）、RMPP比例（23.7% vs. 32.0%，P = 0.078）以及所有基线临床、实验室和影像学变量（所有 P > 0.05）方面具有可比性，表明随机分配实现了队列间的均衡，适用于模型的构建与验证。在训练队列中，GMPP组与RMPP组在年龄和性别方面相似。与GMPP患儿相比，RMPP患儿入院前发热持续时间更长，体温峰值更高，CRP、D-二聚体、LDH、IL-6和IL-8水平更高，并且痰栓或胸腔积液、肺实变及低氧血症的发生频率更高。在验证队列中也观察到类似趋势（表1）。
特征选择
在训练队列中，单变量逻辑回归识别出九个与RMPP相关的变量：入院前发热持续时间、最高体温、CRP、D-二聚体、乳酸脱氢酶（LDH）、白细胞介素-6（IL-6）、痰栓或胸腔积液、肺实变以及低氧血症。无统计学意义的变量未纳入多变量模型。在进行多变量建模前，采用方差膨胀因子（VIF）评估了九个候选预测因子之间的多重共线性（补充表1）；所有VIF值介于1.12至3.87之间，远低于通常认定的10这一阈值，表明不存在显著的多重共线性问题。多变量逻辑回归显示，入院前发热持续时间、最高体温、LDH、痰栓或胸腔积液、肺实变和低氧血症仍是RMPP的独立预测因子。校正后，CRP、D-二聚体和IL-6与RMPP无独立关联。这六个预测因子被用于构建列线图（表2）。
LDH 线性度评估
使用具有3个节点（位于10%、50%和90%分位数）的限制性立方样条评估乳酸脱氢酶（LDH）的线性假设。th, 50th，和 90th 百分位数。通过似然比检验比较样条模型与线性模型，结果显示拟合效果无显著改善（χ2 = 1.23, P = 0.540），支持保留线性项。
动态列线图的开发与验证
根据多变量模型中的六个独立预测因子构建了列线图：入院前发热持续时间、最高体温、乳酸脱氢酶（LDH）、痰栓或胸腔积液、肺实变和低氧血症（图1）。随后基于同一模型开发了基于网页的动态计算器。对于一名入院前发热持续4天、最高体温达40 °C、LDH为415 U/L、存在低氧血症、痰栓或胸腔积液以及肺实变的患儿，预测的难治性肺炎支原体肺炎（RMPP）风险为98.6%（95% CI：92.9%–99.7%）（通过拟合的逻辑回归系数计算：logit(p) = −3.131 + 0.280 × 发热持续时间 + 0.889 × 最高体温 + 0.0105 × LDH + 1.305 × SP_or_PE + 1.962 × 肺实变 + 1.952 × 低氧血症；95% CI根据logit尺度上线性预测因子的模型标准误得出，并通过逆logit函数转换至概率尺度）（图2）。
该模型表现出良好的区分能力。训练队列的C指数为0.840（95% CI，0.785–0.892），验证队列为0.831（95% CI，0.743–0.906）。ROC分析结果一致，AUC值分别为0.840和0.831（图3A、B）。根据Youden指数，训练队列的最佳截断值确定为0.222，敏感性为78.7%，特异性为80.1%。在验证队列中，独立计算得出的最佳截断值为0.247，敏感性为72.5%，特异性为82.4%。当将训练队列得出的截断值（0.222）应用于验证队列时，敏感性为75.0%，特异性为76.5%。基于1,000次自助重采样的校准曲线显示预测风险与实际观察风险之间具有良好一致性，训练队列的平均绝对误差为0.017，验证队列为0.028（图3C、D）。决策曲线分析表明，在大多数阈值概率范围内，尤其是0.05至0.90之间，列线图相比“全部治疗”或“全部不治疗”策略可提供更高的净收益（图4）。
CT成像的评估者间可靠性
两名放射科医生在CT影像解读中的一致性通过Cohen's kappa系数进行评估。对于痰栓或胸腔积液（κ = 0.82，95% CI：0.74–0.90）和肺实变（κ = 0.79，95% CI：0.69–0.89），一致性为高度一致，支持基于影像的预测指标具有良好的可靠性。
数据可用性：
本研究生成和/或分析的数据集可在 https://predictrmpp.shinyapps.io/RMPP/ 获取。随机分组的验证队列和训练队列中患者的人口统计学、临床、实验室及影像学特征分别见补充表2和补充表3。
图1：通过整合六个参数在训练队列中建立的列线图。 请点击此处查看该图的放大版本。
图 2：RMPP 诊断的在线动态列线图。（A）预测结果的数值总结。（B）预测模型的详细信息。请点击此处查看此图的放大版本。
图3：列线图有效性和可靠性的评估。训练队列的ROC曲线（A）和验证队列的ROC曲线（B）；训练队列的校准曲线（C）和验证队列的校准曲线（D）。请点击此处查看该图的放大版本。
图 4：训练队列的决策曲线分析（DCA）曲线。 请点击此处查看该图的放大版本。
| 变量 | 总计(n=500) | 训练队列 | P 值 | 验证队列 | P 值 | ||
| GMPP(n=286) | RMPP(n=89) | GMPP(n=85) | RMPP(n=40) | ||||
| 年龄，年 | 4.00 (3.00, 7.00) | 4.00(3.00,7.00) | 4.00(3.00,6.00) | 0.717 | 4.00 (3.00, 7.00) | 4.00 (2.00, 5.50) | 0.521 |
| 性别 | 272（54.4%） | 0.286 | 0.908 | ||||
| 女性 | 133（46.50%） | 35(39.30%) | 40 (47.1) | 20 (50.0) | |||
| 男性 | 153（53.50%） | 54(60.70%) | 45 (52.9) | 20 (50.0) | |||
| TD，天 | 3.00 (2.00, 5.00) | 3.00(2.00,4.00) | 4.00(3.00,6.00) | <0.001 | 3.00 (2.00, 4.00) | 5.00 (3.00, 7.00) | 0.001 |
| 体温，℃ | 39.20 (38.90, 39.60) | 39.10(38.90,39.50) | 39.40(39.00,39.90) | 0.001 | 39.00 (38.80, 39.50) | 39.45 (39.00, 40.00) | 0.019 |
| 白细胞计数，109/L | 8.43 (6.49, 11.16) | 8.48 (6.53, 11.24) | 8.98 (6.79, 11.76) | 0.584 | 8.57 (6.66, 11.03) | 7.31 (5.19, 9.87) | 0.082 |
| 中性粒细胞比例，% | 63.35 (54.25, 71.03) | 63.05 (53.52, 70.70) | 65.60 (58.30, 72.90) | 0.091 | 62.70 (55.80, 70.70) | 61.35 (55.20, 68.47) | 0.699 |
| 血红蛋白，g/L | 63.35 (54.25, 71.03) | 124.00 (117.00, 131.00) | 125.00 (119.00, 130.00) | 0.289 | 122.82±9.76 | 125.47±7.97 | 0.137 |
| 血小板计数，109/L | 269.50 (224.75, 318.00) | 269.00 (224.00, 319.00) | 264.00 (219.00, 310.00) | 0.47 | 275.00 (236.00, 312.00) | 271.50 (229.75, 303.50) | 0.765 |
| C反应蛋白，mg/L | 7.03 (1.91, 22.01) | 5.85 (1.70, 14.94) | 20.98 (5.24, 31.74) | <0.001 | 5.02 (1.47, 16.94) | 20.23 (4.53, 38.40) | 0.002 |
| D-二聚体，ug/L | 480.00 (390.00, 610.00) | 460.00 (380.00, 577.50) | 580.00 (440.00, 760.00) | <0.001 | 490.00 (420.00, 610.00) | 585.00 (397.50, 702.50) | 0.342 |
| 白蛋白，g/L | 42.75±2.96 | 42.8±2.84 | 42.51±2.92 | 0.393 | 42.59±2.96 | 43.30±3.83 | 0.256 |
| 丙氨酸氨基转移酶，U/L | 15.00 (12.00, 19.00) | 14.00 (12.00, 19.00) | 15.00 (11.00, 18.00) | 0.488 | 15.00 (13.00, 21.00) | 14.50 (12.00, 21.00) | 0.472 |
| 乳酸脱氢酶，U/L | 280.00 (247.00, 330.25) | 273.50 (242.00, 311.00) | 316.00 (265.00, 518.00) | <0.001 | 283.00 (242.00, 328.00) | 303.50 (248.50, 530.50) | 0.034 |
| 肌酸激酶同工酶，U/L | 78.00 (56.75, 107.00) | 77.00 (57.00, 104.00) | 79.00 (57.00, 109.00) | 0.773 | 85.00 (55.00, 112.00) | 76.00 (55.00, 96.75) | 0.518 |
| 降钙素原，ng/mL | 0.08 (0.06, 0.15) | 0.08 (0.06, 0.16) | 0.10 (0.06, 0.16) | 0.244 | 0.09 (0.07, 0.15) | 0.08 (0.05, 0.12) | 0.038 |
| 白细胞介素-6，pg/mL | 27.41 (13.87, 54.22) | 26.14 (13.78, 46.07) | 38.28 (17.25, 60.30) | 0.022 | 25.96 (13.78, 50.61) | 32.41 (15.08, 71.21) | 0.403 |
| 白细胞介素-8，pg/mL | 23.59 (14.87, 48.67) | 21.25 (13.97, 43.65) | 28.74 (18.99, 49.04) | 0.016 | 21.22 (15.00, 54.95) | 26.38 (13.82, 51.72) | 0.87 |
| 白细胞介素-10，pg/mL | 6.64 (4.38, 9.46) | 6.84 (4.43, 9.59) | 6.53 (4.87, 12.49) | 0.573 | 6.38 (4.32, 8.95) | 6.85 (4.00, 8.70) | 0.956 |
| 白细胞介素-17，pg/mL | 10.94 (4.58, 25.24) | 10.85 (4.60, 25.28) | 14.45 (6.13, 30.01) | 0.149 | 8.56 (3.94, 22.84) | 10.64 (3.90, 18.76) | 0.987 |
| 胸腔积液或心包积液 | 42（8.4%） | <0.001 | 0.002 | ||||
| 是 | 13 (4.5%) | 15 (16.9%) | 4 (4.7%) | 10 (25.0%) | |||
| 否 | 273 (95.5%) | 74 (83.1%) | 81 (95.3%) | 30 (75.0%) | |||
| 肺实变 | 157（31.4%） | <0.001 | 0.035 | ||||
| 是 | 74 (25.9%) | 47 (52.8%) | 19 (22.4%) | 17 (42.5%) | |||
| 否 | 212 (74.1%) | 42 (47.2%) | 66 (77.6%) | 23 (57.5) % | |||
| 低氧血症 | 33（6.6%） | <0.001 | 0.006 | ||||
| 是 | 7 (2.4%) | 13 (14.6%) | 4 (4.7%) | 9 (22.5%) | |||
| 否 | 279 (97.6%) | 76 (85.4%) | 81 (95.3%) | 31 (77.5%) | |||
表1：GMPP患者与RMPP患者的 demographic、临床及实验室数据比较。
| 变量 | 单变量分析 | 多变量分析 | ||||||
| β | OR | 95%CI | P 值 | β | OR | 95%CI | P 值 | |
| 年龄，年 | -0.022 | 0.979 | 0.891-1.071 | 0.646 | ||||
| 性别 | ||||||||
| 女性 | -0.294 | 0.746 | 0.456-1.206 | 0.235 | ||||
| 男性 | ||||||||
| 热暴露持续时间，天 | 0.271 | 1.311 | 1.183-1.462 | ＜0.001 | 0.21 | 1.234 | 1.087-1.403 | ＜0.001 |
| 温度，℃ | 0.731 | 2.078 | 1.410-3.162 | ＜0.001 | 0.906 | 2.473 | 1.462-4.317 | 0.001 |
| 白细胞计数，109/L | -0.009 | 0.991 | 0.933-1.049 | 0.766 | ||||
| 中性粒细胞百分比，% | 0.019 | 1.019 | 0.998-1.041 | 0.081 | ||||
| 血红蛋白，g/L | 0.017 | 1.017 | 0.993-1.043 | 0.177 | ||||
| 血小板计数，109/L | -0.001 | 1 | 1.000-1.002 | 0.488 | ||||
| C反应蛋白，mg/L | 0.023 | 1.023 | 1.010-1.036 | ＜0.001 | 0.012 | 1.012 | 0.997-1.028 | 1.041 |
| D-二聚体，μg/L | 0.002 | 1.002 | 1.001-1.003 | ＜0.001 | -0.001 | 1.001 | 1.000-1.002 | 0.089 |
| 白蛋白，g/L | -0.037 | 0.964 | 0.886-1.048 | 0.393 | ||||
| 丙氨酸氨基转移酶，U/L | 0.004 | 1.004 | 0.986-1.020 | 0.606 | ||||
| 乳酸脱氢酶，U/L | 0.01 | 1.01 | 1.007-1.013 | ＜0.001 | 0.009 | 1.01 | 1.006-1.013 | ＜0.001 |
| 肌酸激酶同工酶，U/L | -0.0004 | 1 | 0.996-1.001 | 0.692 | ||||
| 血小板计数，ng/mL | 0.026 | 1.027 | 0.929-1.120 | 0.536 | ||||
| 白细胞介素-6，pg/mL | 0.012 | 1.012 | 1.003-1.021 | 0.007 | 0.0004 | 1 | 0.989-1.012 | 0.95 |
| 白细胞介素-8，pg/mL | 0.007 | 1.007 | 1.000-1.015 | 0.1 | ||||
| 白细胞介素-10，pg/mL | 0.01 | 1.01 | 0.987-1.031 | 0.363 | ||||
| 白细胞介素-17，pg/mL | 0.007 | 1.007 | 1.000-1.018 | 0.126 | ||||
| SP 或 PE | ||||||||
| 是 | 1.449 | 4.257 | 1.939-9.472 | ＜0.001 | 1.244 | 3.469 | 1.284-9.504 | 0.014 |
| 否 | ||||||||
| 肺实变 | ||||||||
| 是 | 1.165 | 3.206 | 1.961-5.270 | ＜0.001 | 1.029 | 2.797 | 1.497-5.271 | 0.001 |
| 否 | ||||||||
| 低氧血症 | ||||||||
| 是 | 1.92 | 6.818 | 2.696-18.702 | ＜0.001 | 2.034 | 7.644 | 2.207-28.364 | 0.002 |
| 否 | ||||||||
表2：RMPP研究的逻辑回归分析。
补充表1：候选预测因子的方差膨胀因子。请点击此处下载该文件。
补充表 2：用于独立预测模型验证的随机验证数据集。请点击此处下载该文件。
补充表3：用于预测模型开发的随机化训练数据集。请点击此处下载该文件。
讨论
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难治性肺炎支原体肺炎（RMPP）与持续性炎症、对标准大环内酯类治疗反应不佳以及肺内外并发症风险增加相关。因此，早期识别高危患儿对于及时调整治疗方案具有重要意义。本研究发现，入院前发热持续时间、体温峰值、乳酸脱氢酶（LDH）水平、痰栓或胸腔积液、肺实变以及低氧血症均与RMPP独立相关。基于上述变量构建的基于网页的动态列线图显示出稳定的区分能力、可接受的校准度及临床净获益。
发热持续时间和最高体温仍是重要的临床预测指标。持续发热可能反映炎症反应持续存在以及早期治疗反应不足11,12，而高热峰值则提示全身反应更强烈。既往研究也报道，难治性肺炎支原体肺炎（RMPP）患儿的发热持续时间更长，体温更高4,8,13。这些指标在入院时易于获取，可能有助于识别需要密切观察的患儿。
炎症性损伤和免疫失调是难治性肺炎支原体肺炎（RMPP）进展的核心。肺炎支原体（MP）感染可损伤血管内皮，扰乱凝血平衡，并促进细胞因子释放，从而导致D-二聚体和炎症标志物的变化14。更广泛的肺部损伤还可能增加细胞损伤和乳酸脱氢酶（LDH）的释放。既往研究表明，C反应蛋白（CRP）、LDH和白细胞介素-6（IL-6）与RMPP相关15。在本队列中，单变量分析显示CRP、D-二聚体、LDH和IL-6均具有显著性，但经校正后仅LDH仍保持显著性。这提示CRP、D-二聚体和IL-6的作用可能在一定程度上与发热严重程度、组织损伤及影像学进展存在重叠。
影像学表现和氧合状态提供了重要的预测信息。既往研究表明，胸腔积液、肺不张、痰栓阻塞以及广泛实变与难治性疾病密切相关6,16,17,18。在本研究中，痰栓或胸腔积液以及肺实变仍是独立的预测因素，提示存在更显著的气道阻塞、肺实质炎症或胸膜受累。低氧血症也与难治性肺炎支原体肺炎（RMPP）独立相关，这与关于重症或暴发性肺炎支原体肺炎的报道一致19,20。一旦发生气体交换障碍，病情转为难治的可能性可能增加。
与先前发表的RMPP预测模型相比，本列线图展现出若干显著特点。Liu等人16开发了一种基于肺部超声的列线图（AUC为0.821），结合了肺部超声评分和IL-6，该模型提供了一种无辐射的替代方案，但需要专用设备和操作人员的专业技能。Cheng等人提出了一种简化的临床列线图（AUC为0.798），基于发热持续时间、乳酸脱氢酶（LDH）和D-二聚体，适用于无法立即获取影像学检查的临床环境13。Shen等人构建了一个整合临床特征和炎症标志物的模型（AUC为0.815）7。相比之下，本研究模型整合了易于获取的临床数据（发热特征）、单一生化指标（LDH）以及CT影像结果，在训练集和验证集中的区分能力相当或略优（AUC分别为0.840和0.831）。此外，基于网络的动态格式无需手动评分即可实现实时风险计算，进一步提升了临床适用性。尽管各模型均有其特定的目标临床场景和资源需求，但本工具可能尤其适用于常规为重症MPP患儿进行CT检查的三级儿童医疗中心。
与单一指标或基于经验的判断相比，列线图将临床病程、生化损伤、影像学严重程度和氧合状态整合为个体化的风险评估。与静态评分相比，基于网络的格式可直接输入患者数据并进行快速计算，无需手动评分，这可能提高床旁使用的便利性，并减少风险评估的变异性。该模型旨在辅助而非取代临床判断。根据临床指南，预测风险较高的儿童可能需要更密切的监测、重复影像学评估以及及时调整治疗方案。
可靠使用该工具依赖于若干关键步骤。只有在确认持续发热、症状加重或接受至少7天标准大环内酯类治疗后影像学进展的情况下，才应进行RMPP的分类。实验室检测应在相近的早期时间点进行，最好在入院后24小时内完成。CT结果应依据预定义的标准进行解读，不确定的结果应由经验丰富的放射科医生复核。若乳酸脱氢酶（LDH）缺失、氧饱和度受氧疗影响，或影像学解读存在不确定性，则计算所得的风险应谨慎对待，并在数据确认后重新评估。
应承认本研究存在若干局限性。这是一项回顾性、单中心研究，仅进行了内部验证，尚需在多中心队列中进行外部验证。研究周期为一年，因此无法充分评估肺炎支原体（MP）活性及毒力的季节性变化。大环内酯类耐药检测（包括23S rRNA基因突变分析）在当时未常规开展，尽管大环内酯类耐药及治疗延迟可能加重疾病严重程度，并导致治疗反应不佳12。未纳入定量的MP-DNA或RNA载量数据，原因是标准化的载量数据不完整。此外，在回顾性队列中，未系统收集患者在达到难治性肺炎支原体肺炎（RMPP）诊断标准前是否已接受糖皮质激素或二线抗生素（如氟喹诺酮类）治疗的信息；此类治疗可能抑制炎症标志物水平，进而可能影响预测因子与RMPP结局之间关联的判断。未来的研究应前瞻性地验证该模型，评估其对临床决策的影响，并探索将其整合至电子病历系统以实现自动风险计算的可行性。
结论
入院前发热持续时间、最高体温、乳酸脱氢酶（LDH）、痰栓或胸腔积液、肺实变以及低氧血症与肺炎支原体肺炎患儿发生难治性肺炎支原体肺炎（RMPP）独立相关。基于这些变量构建的基于网络的动态列线图具有良好的预测效能，可能有助于早期风险分层和临床决策。在广泛推广应用前，尚需进一步开展多中心外部验证。
披露
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作者无相关利益冲突需要披露。
致谢
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本研究由金华市公益技术应用研究项目（编号：2024-4-147）资助。
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| R 软件版本 4.1.2 | R 统计计算基金会，奥地利维也纳 | http://www.r-project.org | |
| Revolution 256层CT扫描仪 | GE 医疗，美国 | www.gehealthcare.com |
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