一项试点研究中阴道使用米索前列醇片与地诺前列酮栓用于引产的疗效与安全性比较

摘要

这项初步研究比较了经阴道使用米索前列醇与地诺前列酮栓在宫颈条件不成熟的经产妇中用于引产的效果。24小时阴道分娩率相似，而米索前列醇组宫缩抑制剂使用率较低，且胎粪污染羊水的发生率更低，安全性相当。

摘要

比较阴道使用米索前列醇25 µg片剂与地诺前列酮缓释栓剂在宫颈条件不成熟的经产妇中引产的有效性和安全性。这项单中心试点队列研究包括一个前瞻性米索前列醇队列（n = 23）和一个回顾性历史对照的地诺前列酮队列（n = 26）。研究对象为单胎妊娠、头位、 Bishop 评分<6且无阴道分娩禁忌证的足月经产妇。主要结局指标为24小时内阴道分娩率以及因子宫过度收缩而由临床医生决定使用宫缩抑制剂的情况。次要结局包括剖宫产率、羊水胎粪污染、产后出血及新生儿结局。两组间24小时内阴道分娩率相似（82.6% vs 80.8%， p = 0.840）。米索前列醇组宫缩抑制剂使用率显著较低（8.7% vs 38.5%， p = 0.037），羊水胎粪污染发生率也更低（4.3% vs 23.1%， p = 0.037）。两组剖宫产率均<5%（4.3% vs 3.8%， p = 1.000）。产后出血和新生儿结局方面未见显著差异。在本试点队列中，阴道使用25 µg米索前列醇片剂可达到与地诺前列酮相当的24小时内阴道分娩率，且宫缩抑制剂使用更少。

引言

妊娠晚期引产是指通过药物或其他干预手段，在未出现自发性宫缩之前启动子宫收缩，以实现分娩。根据世界卫生组织（WHO）的统计数据，全球约有20%至25%的孕妇需要通过引产完成分娩^1,2。引产成功的关键因素之一是宫颈成熟度。超过50%接受引产的孕妇表现为宫颈条件不理想，即 Bishop 评分低于6分，需采取干预措施促进宫颈成熟³。国际上常用的宫颈促成熟方法包括前列腺素类药物的阴道制剂（如米索前列醇、地诺前列酮）以及机械性方法，如宫颈扩张球囊导管和 Foley 导管^4,5。Foley 导管球囊是一种广泛应用的机械性宫颈促成熟方法，安全性良好，并已在多项临床研究中与地诺前列酮进行了比较⁶。

随着二孩和三孩政策的实施，中国目前约有53.9%的妊娠为经产妇⁷。该人群常伴有较高的产科风险，包括合并症发生率较高以及既往分娩创伤史。尽管2024年中国《宫颈促成熟与引产指南》推荐使用25 µg阴道用米索前列醇片，但仅建议在经产妇中“给药前应谨慎”，并未提供针对不同产次的个体化建议。这一空白凸显了在中国背景下开展针对经产妇人群的循证研究的必要性。

前列腺素通过两种机制促进分娩。首先，通过刺激宫颈结缔组织释放胶原酶和弹性蛋白酶，导致胶原纤维降解和宫颈软化。其次，通过增加子宫肌细胞内游离钙浓度，增强肌球蛋白轻链激酶活性，从而诱发子宫收缩⁸。米索前列醇是前列腺素E1（PGE1）的合成类似物，而地诺前列酮是天然存在的前列腺素E2（PGE2）。最近一项Cochrane系统综述纳入了39项随机对照试验，涉及超过8000名参与者，结果显示两种药物在剖宫产率（比值比[OR] = 0.94；95%置信区间[CI]：0.84–1.05）或子宫过度刺激发生率方面均无显著差异（OR = 1.21；95% CI：0.91–1.60）⁹。

然而，以往的研究常常未能按产次对结局进行分层分析，且在中国，通常通过分割200 µg的口服片剂以获得较低剂量，并将其常规经阴道给药用于米索前列醇。这种超说明书用药方式在剂量准确性方面存在挑战，并可能影响药物稳定性¹⁰。随着中国近期推出了国产的25 µg米索前列醇阴道片，现已具备专为产科设计的标准化制剂。然而，获得批准的说明书内用药方式并不天然意味着相较于合理剂量的超说明书用药具有更优的疗效或安全性，仍需比较性数据来确认其临床优势。包括美国妇产科医师学会（ACOG）、国际妇产科联盟以及世界卫生组织基本药物示范目录在内的主要国际指南均推荐，将25 µg米索前列醇阴道给药作为足月引产的首选方案^11,12。中华医学会发布的《妊娠晚期促宫颈成熟与引产指南（2024年）》也支持使用25 µg米索前列醇阴道片。但对于经产妇，该指南仅指出“用药前应谨慎”，并未提供具体的临床建议⁵。尽管已有多个随机对照试验和荟萃分析比较了米索前列醇与地诺前列酮在一般产科人群中的引产效果，但专门针对宫颈条件不成熟的经产妇的研究仍较少，且极少报告按产次分层的结局指标。此外，目前尚缺乏关于新型产科专用25 µg米索前列醇阴道片在中国经产妇中真实世界应用的数据。

因此，本研究旨在填补这一空白，为此类尚未得到充分研究但日益常见的亚组人群提供初步的疗效与安全性比较数据。这些数据属于探索性研究结果，具有假设生成性质，旨在为今后更大规模的随机评估研究提供参考。本研究旨在比较25 µg米索前列醇阴道片与地诺前列酮阴道栓剂在足月经产妇单胎妊娠且宫颈条件不成熟者中用于宫颈成熟的疗效与安全性，从而为临床实践提供参考依据。

方案

本研究遵循赫尔辛基宣言进行，并获得了新世纪妇女儿童医院伦理委员会的批准（批准文号：2024LLSC2106）。所有参与者均签署了书面知情同意书。研究流程图见图1。 本研究中使用的所有材料、设备和软件详见材料表。

研究发现的新颖性声明
本项初步研究是首项针对中国多产次、宫颈条件不成熟的女性，使用国产25 µg米索前列醇阴道片的真实世界临床研究。该研究填补了现有指南的证据空白——现行指南仅对经产妇提出模糊警示，缺乏针对性建议。研究进一步证实，标准化的25 µg米索前列醇阴道片在24小时内阴道分娩率方面与地诺前列酮相当，同时显著降低了宫缩抑制治疗的需求以及羊水胎粪污染的发生率，为经产妇群体个体化引产策略提供了新的高级别临床证据。此外，该方案避免了超说明书片剂分割所致的剂量不准确风险，为国内产科临床实践及后续大规模随机对照试验提供了切实可行的参考依据。

研究人群
本研究为一项单中心试点队列研究，结合了前瞻性与回顾性数据。前瞻性队列纳入了2024年5月至2025年5月期间在北京新世纪妇儿医院妇产科住院的23例足月经产妇，均具有单胎妊娠、需引产且宫颈条件不成熟的特点。这些患者接受25 µg米索前列醇阴道片用于宫颈成熟，构成实验组。对照组为回顾性选取的26例经产妇，她们于2023年同期在同一家医院使用缓释型地诺前列酮阴道栓剂进行引产。在每个时间段内，符合纳入和排除标准的患者均被连续纳入。根据机构记录确认，2023年至2024–2025年间医院的操作规程未发生重大变化。由于25 µg米索前列醇阴道片引入后机构临床实践发生改变，并且该方案已获得国家指南推荐，导致在相似患者中常规使用地诺前列酮的情况变得少见，因此本研究未设立同期地诺前列酮对照组。本研究已获医院伦理委员会批准。所有前瞻性米索前列醇队列的参与者在接受有关引产医疗程序的详细信息后，均签署了书面知情同意书。对于回顾性地诺前列酮队列，伦理委员会豁免了知情同意要求，因为该部分研究仅涉及对已有匿名医疗记录的分析，对参与者风险极小。由于本研究为观察性队列设计且无关键数据缺失，所有分析均采用完整病例分析法进行。

纳入标准
若参与者满足以下条件，则符合纳入标准：单胎妊娠且为头位；有1–2次既往分娩史的经产妇；孕周≥37周；存在引产指征但尚未出现自发临产，且 Bishop 评分 <6；无引产或阴道分娩禁忌证；以及具有完整的临床资料。根据《妊娠晚期宫颈成熟与引产临床指南（2024年版）》⁵，引产的指征包括过期妊娠（≥41周）、羊水量异常（羊水过少或羊水过多）、胎动异常、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、胎儿生长受限以及妊娠期肝内胆汁淤积症。

排除标准
排除标准包括宫内胎儿死亡、因胎儿致死性畸形而引产、存在禁忌阴道分娩的母体合并症或并发症、子宫瘢痕或宫颈裂伤史、生殖道感染（如阴道炎）、Bishop评分≥6、哮喘、青光眼、使用宫颈扩张球囊导管（单独或联合）进行宫颈成熟，以及既往分娩次数达3次或以上。

样本量计算
根据既往文献，使用地诺前列酮的24小时阴道分娩率约为75–85%¹³。假设米索前列醇组具有相似的分娩率，并采用单侧α为0.05、β为0.20、非劣效性界值为−15%的非劣效性设计，通过PASS 15.0软件计算得出每组所需的最小样本量为20例。考虑到10%的脱落率，计划每组至少纳入22名受试者。−15%的非劣效性界值是基于先前报道的75–85%的分娩率¹³以及本机构临床医生对临床上可接受的最大差异所作的判断而务实确定的——即在存在其他优势（如成本和可及性）的情况下，仍支持使用米索前列醇。需指出的是，该界值并非来自正式共识，应谨慎解读。样本量计算基于主要疗效终点（24小时阴道分娩率）。本研究设计为一项小样本量的探索性研究，旨在为未来的大规模研究提出假设。

米索前列醇组
实验组的受试者接受25 µg米索前列醇阴道片用于宫颈成熟。给药方案遵循美国妇产科医师学会（ACOG）指南¹¹以及《妊娠晚期宫颈成熟与引产指南（2024年）》⁵的建议。给药前需确认胎儿心率反应正常，排空膀胱，并进行会阴消毒。随后将一片25 µg米索前列醇置于阴道后穹窿。根据子宫收缩情况，每6小时可重复给予25 µg剂量，最多使用3次（总剂量< 75 µg）。若给予3次剂量后仍未出现自发性宫缩，或在给药期间发生胎膜早破，或 Bishop 评分达到≥6时，则启动静脉滴注缩宫素引产。末次米索前列醇给药与开始使用缩宫素之间需保持至少4小时以上的间隔。

地诺前列酮组
对照组受试者接受了缓释地诺前列酮阴道栓剂（详见 材料表）。给药操作按照“妊娠晚期宫颈成熟与引产指南（2024）”⁵经会阴消毒后，将栓剂深置于阴道后穹窿，并旋转90°至横位。栓剂保留时间最长为24小时。若取出栓剂后仍未自然临产，或在治疗期间发生胎膜早破但未出现规律宫缩，则开始静脉滴注缩宫素引产。栓剂取出与开始使用缩宫素之间至少间隔30分钟。

催产素给药方案
催产素的使用遵循美国妇产科医师学会（ACOG）指南¹¹：初始输注速率为 2 mU/min，每 30 分钟递增 2 mU/min，最高不超过 20 mU/min。若在催产素输注 12 小时内仍未启动临产，则终止引产尝试。

子宫过度收缩的处理
子宫过度收缩定义为在10分钟时间内出现超过5次宫缩，且持续时间超过20分钟。处理措施包括立即进行胎儿心率监测和阴道检查。在前瞻性米索前列醇队列中，根据方案对子宫活动描记图进行回顾以识别过度收缩。在回顾性地诺前列酮组中，标准化描记图未被统一归档；因此，图表中记录的宫缩抑制剂使用情况被报告为一种实用的临床结局，而非对过度收缩发生频率的客观测量。两个队列中所有参与者均无系统性的电子或纸质记录，用以客观定义子宫过度收缩（>5次宫缩/10分钟，持续>20分钟）。因此，通过宫缩抑制剂使用的临床指征结合符合过度收缩定义的情况作为替代指标来评估子宫高刺激状态。在地诺前列酮组中，取出阴道栓剂；在米索前列醇组中，手动清除任何残留的药物碎片。若子宫过度收缩持续存在，则在超过10分钟的时间内缓慢静脉推注2.5 g硫酸镁。如有必要，可加用口服硝苯地平（10 mg）以进一步抑制子宫活动。在回顾性队列中，宫缩抑制剂使用的具体时间未被系统记录，因此无法对两组间过度收缩发生时间进行比较。

结局指标
主要结局：用药后24小时内阴道分娩率，以及使用子宫抑制剂（硫酸镁和/或硝苯地平）作为显著子宫过频收缩的实用临床替代指标。子宫过频收缩定义为在10分钟时间内出现超过5次宫缩，且持续超过20分钟。然而，由于对该严格定义的回顾性记录不完整，因此选择子宫抑制剂的使用作为在两个队列中均可稳定获取的最一致指标，并将其报告为临床结局，而非子宫过频收缩的直接测量指标。

次要结局指标：剖宫产率、给药至活跃期分娩开始的时间（定义为宫颈扩张≥3 cm并伴有规律子宫收缩）、给药至分娩的时间、从活跃期分娩开始至分娩的持续时间、子宫抑制剂的使用（硫酸镁和/或硝苯地平）、催产素的使用、产后估计失血量、羊水粪染发生率以及新生儿结局（包括出生体重、脐动脉血气参数、Apgar评分和新生儿重症监护病房[NICU]入住率）。

Bishop评分评估：Bishop评分在3个时间点进行评估：基线、给药后6小时和给药后12小时。

统计学分析
所有统计学分析均使用 SPSS 23.0 软件（详见材料表）进行。对于呈正态分布的连续性变量，数据以均值 ± 标准差（x̄ ± s）表示，组间比较采用独立样本 t 检验。对于非正态分布的连续性数据，结果以中位数（四分位距，IQR）表示，组间比较采用 Mann–Whitney U 检验。分类变量以频数和百分比（n [%]）表示，组间比较采用卡方检验（χ²）或 Fisher 精确检验。分类结局的组间差异以风险差及其 95% 置信区间（CI）报告。采用二元 Logistic 回归模型进行探索性分析，以识别与子宫抑制剂使用相关的因素，并计算比值比（OR）及其 95% CI。以 p 值 <0.05 为差异具有统计学意义。

结果

基线特征
共有23名受试者被前瞻性地纳入米索前列醇（实验）组，26名受试者被回顾性地纳入地诺前列酮（对照）组。两组在 maternal age、gravidity、parity、孕前体重指数（BMI）、分娩前BMI、距上次分娩间隔时间、分娩时孕周、前次新生儿出生体重以及引产前Bishop评分方面均无统计学显著差异（均 p > 0.05），表明两组间基线具有良好的可比性（表1）。

主要结局
两组间的24小时阴道分娩率均较高且相似：米索前列醇组为82.61%，地诺前列酮组为80.77%（风险差1.8%，95% CI -16.4%至20.1%，p = 0.840）。然而，与地诺前列酮组相比，米索前列醇组使用子宫抑制剂的比例显著更低（8.70% vs 38.46%，风险差-29.8%，95% CI -54.7%至-4.9%，p = 0.037）。值得注意的是，米索前列醇组中无一例参与者需要联合使用硫酸镁和硝苯地平，...

讨论

这项初步研究是首次报道中国生产的25 µg米索前列醇阴道片在中国经产妇中的真实世界使用数据。研究结果显示，米索前列醇组的24小时阴道分娩率达到82.6%，与地诺前列酮组的80.8%相当。两个组的分娩率均超过临床预期的80%基准，表明疗效良好。更重要的是，米索前列醇组宫缩抑制剂的使用率为8.7%，显著低于地诺前列酮组的38.5%。此外，米索前列醇组中无一例受试者需要联合使用宫缩抑制剂，提示该人群可能存在安全性优势。由于样本量较小且事件发生率较低，这些初步发现仅具有假设生成意义，仍需更大规模的研究来验证这一信号。

既往一项研究比较了初产妇和经产妇使用口服米索前列醇引产的结局¹³。研究人员发现，85.7%的经产妇在12小时内实现了阴道分娩，显著高于初产妇中的42.9%¹³。该结果与本研究的发现一致，提示经产妇对基于前列腺素的引产药物具有更高的敏感性。关于不同前列腺素制剂的有效性，2023年的一项综述指出，阴道给予50 µg米索前列醇与24小时内最高概率的阴道分娩相关

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
地诺前列酮	控释阴道栓剂	0.1 mg/枚	Ferring Pharmaceuticals
胎儿心率监护仪	医疗器械	CTG系列	飞利浦医疗
米索前列醇	阴道片	25 μg	广州龙森制药有限公司
硝苯地平（宫缩抑制剂）	片剂	10 mg	拜耳先灵制药股份有限公司
催产素	注射	10 IU/支	上海第一生化 &安普&制药有限公司
PASS	软件	版本 15.0	NCSS, LLC，凯斯维尔，犹他州，美国
SPSS Statistics	软件	版本 23.0	IBM 公司，Armonk，NY，美国
无菌阴道检查包	医疗器械	一次性使用	江苏鱼跃医疗设备 &安普&供应有限公司