应用于颈肌张力障碍的时间辨别阈值的测量与分析

应用时间辨别阈值对颈肌张力障碍进行测量与分析。检测环境变化对生存至关重要。我们感知此类变化并快速反应的能力依赖于中脑内的一个神经网络。

这一重要网络负责发出运动指令，响应环境变化，并以反射性方式引导我们的注意力。时间辨别能力是指个体分辨或感知环境中快速变化的能力。本文旨在介绍两种用于测量和分析时间辨别能力的方法，并展示该技术在颈肌张力障碍研究中的应用。

时间辨别阈值是指观察者能够区分两个异步刺激并感知其为分别发生的最短时间间隔。研究表明，在影响基底神经节的疾病（包括肌张力障碍）中，时间辨别能力异常或时间辨别阈值延长。肌张力障碍是继帕金森病和原发性震颤之后第三种最常见的运动障碍。

其特征是持续性或间歇性肌肉收缩，导致异常的、通常是重复性的运动或姿势。颈肌张力障碍的发病机制尚不明确。肌张力障碍可影响身体的任何部位。

当影响身体某一局部区域时，称为局灶性肌张力障碍。影响颈部肌肉的肌张力障碍称为颈段肌张力障碍，是成人起病型局灶性肌张力障碍中最常见的类型。目前正在对颈段肌张力障碍患者、其未受影响的亲属以及健康对照者进行时间辨别阈值的测量。

人们认为，该技术能够揭示上丘浅层视觉感觉神经元的活动情况，而这种洞察或许能为颈肌张力障碍的潜在病理机制提供线索。视觉刺激由两个黄色发光二极管（LED）组成，封装于定制的硬件装置中，可实现所需毫秒级刺激间间隔的刺激呈现。目前已开发出两种硬件方案。

第一种是传统的基于实验室的台式方法，其中LED分别位于受试者中心点左右两侧七度的位置。该实验在暗室中进行。第二种硬件方案是一种便携式头戴装置，可在任何地点进行测试。

该硬件解决方案可确保刺激与参与者之间的距离和角度保持一致。每呈现一对刺激后，参与者根据感知到的刺激是同步还是异步，作出“相同”或“不同”的反应。刺激呈现的标准方法采用阶梯法。

该方法包括向受试者呈现逐渐不同步的刺激。每5秒呈现一次刺激，刺激间间隔每次增加5毫秒。当受试者对连续三对刺激的反应不同时，试验结束。

在左侧和右侧分别重复实验四次，共得到八次运行结果。个体的时间辨别阈值是通过对该个体八次运行结果中每次的阈值取中位数来计算的。由于阶梯法可能存在学习效应，我们开发了一种随机化呈现顺序的方法。

刺激对仍然每五秒呈现一次，但刺激间间隔以随机方式在0到100毫秒之间变化。分析时间辨别数据的标准方法会得出一个以毫秒表示的单一数值。我们使用该数值来计算每个个体的z分数。

z得分定义为受试者的时序辨别阈值（TDT）与同龄对照人群TDT均值之差，再除以该对照人群TDT值的标准差。当TDT值对应的z得分高于2.5时，被视为异常。尽管该方法已被广泛使用，且TDT已被证明是一种强效且特异的内表型指标，但它仍仅为单一数值。

为了全面表征参与者的数据，我们将分析扩展至将其数据拟合为累积高斯分布。该分布的均值代表参与者回答“相同”或“不同”的概率相等的点，此点被称为主观相等点。

高斯分布的标准差，也称为可觉察差异阈值（Just Noticeable Difference），反映了参与者对其平均值附近时间不同步变化的敏感程度。该方法通过对数据进行非参数自助法分析，为每位参与者获得95%置信区间，从而得到加强。这两个指标均与时间分辨阈值相关，但彼此相互独立。

这种分析方法有可能揭示患者组与对照组之间存在的细微差异，而这些差异可能无法通过标准方法显现。在成人起病的局灶性肌张力障碍病例中，已确定的致病基因占比不足1%。内表型是基因携带的一种亚临床标志，有助于我们理解疾病的发病机制。

时间辨别阈值作为成人起病型局灶性肌张力障碍的一种潜在内表型，在高达97%的患者以及约50%的临床无症状亲属中均表现出异常。此外，异常的时间辨别阈值呈现出与颈段肌张力障碍相似的年龄和性别相关模式。这些发现提示该病具有常染色体显性遗传特征，并支持将时间辨别阈值作为成人起病型局灶性肌张力障碍、尤其是颈段肌张力障碍的内表型加以应用。

异常的TDT可被解释为检测或区分环境变化的能力受损。位于中脑后部的上丘在检测和响应显著刺激方面起着关键作用。让我们更仔细地观察这一结构。

上丘是位于中脑背侧的一对分层结构。它是脑干中将目标位置的空间信息转化为头部和眼球运动定向的主要中枢。上丘由多个具有不同组织结构的层次组成。

然而，其功能上可分为浅层和深层。浅层接收来自视觉系统的直接输入，并在视网膜坐标系中包含一幅周围世界的空间拓扑图。视觉感觉神经元对显著的环境刺激产生反应，进而在此视网膜定位图中编码物体的位置信息。

深层的前运动神经元投射至其他脑区，当这些神经元兴奋时会以高频率放电，从而产生朝向目标方向的快速眼动，即扫视运动。深层还包含运动神经元，它们通过顶盖脊髓束投射至颈髓上段。当这些神经元被激活时，头部会转向目标方向。

上丘的活动受到γ-氨基丁酸（GABA）的调节，GABA是一种抑制性神经递质。抑制性GABA能活动限制了上丘浅层视觉感觉神经元和深层运动前神经元瞬态反应的持续时间。在视觉刺激作用下，浅层中的大多数神经元表现出短暂的“开启”反应。

随后，GABA能抑制作用会抑制这一反应，使神经元在视觉刺激关闭时能够再次准备响应。如果GABA不足，这些神经元可能会出现功能异常的激活。人们推测，GABA能抑制作用不足会导致视觉感觉神经元放电持续时间延长，从而引起异常的时间分辨能力。

此外，人们推测，颈肌张力障碍所特有的异常运动也可能导致 GABA 能抑制作用不足，从而引起上丘深层运动神经元的持续放电。我们已证明，时间辨别能力可以以一种简单高效的方式进行测量，且这一简单工具是颈肌张力障碍可靠的内表型。此外，它还可能为理解该疾病的发病机制提供线索。