Patientenspezifische Elektrofeldsimulation bei Spinalmetastasen Elektrochemotherapie

Zusammenfassung

Dieses Protokoll beschreibt einen vollständigen, reproduzierbaren Arbeitsablauf für patientenspezifische Elektrofeldsimulation und Validierung der Elektrochemotherapie (EKT) bei Spinalmetastasen. Der Workflow integriert multimodale Bildgebung, halbautomatische und manuelle Segmentierung, Modellierung der Gewebeleitfähigkeit, lineare Finite-Elemente-Elektrofeldsimulation sowie experimentelle Validierung mittels postprozedurbasierter MRT-basierter Nekrose-Überlappungsanalyse.

Zusammenfassung

Die Elektrochemotherapie (EKT) kombiniert die Verabreichung zytotoxischer Wirkstoffe mit hochspannungselektrischen Impulsen, die die Tumorzellmembranen vorübergehend permeabilisieren und die intrazelluläre Arzneimittelaufnahme erhöhen. Diese minimalinvasive, nicht-thermale Technik eignet sich besonders für Tumore, die sich in der Nähe kritischer Strukturen befinden, wo Operationen, Strahlentherapie oder perkutane thermische Ablation begrenzt sein können. In der Wirbelsäule kann EKT Schmerzlinderung, neuronale Dekompression und lokale Tumorkontrolle bieten und gleichzeitig neuronale Strukturen erhalten. Die Umsetzung bleibt jedoch aufgrund komplexer Wirbelsäulenanatomie, begrenzter Verständnisse der elektrischen Feldverteilung, des Fehlens spezieller Planungswerkzeuge und des Risikos neuronaler Verletzungen weiterhin herausfordernd. Dieses Protokoll beschreibt einen reproduzierbaren Arbeitsablauf für patientenspezifische elektrische Feldsimulation in der wirbelsäulen EKT. Multimodale Bildgebung, die CT und MRT kombiniert, ermöglicht die Rekonstruktion der tumoralen, wirbelbralen, neuronalen und Weichteilanatomie mittels halbautomatischer und manueller Segmentierungen, die innerhalb der Open-Source-3D-Slicer-Plattform durchgeführt werden. Gewebeleitfähigkeiten werden gemäß der IT'IS-Datenbank zugewiesen, und lineare Finite-Elemente-Simulationen (konstante Leitfähigkeit) werden mit AI4DEEP, einem dedizierten 3D-Slicer-Modul, durchgeführt, um 3D-Elektrofeldkarten über mehrere Isodosis-Schwellenwerte zu berechnen. Das Follow-up kontrastverstärkte MRT wird zur Validierung durch Dice-Ähnlichkeitskoeffizienten verwendet, die simulierte isoelektrische Feldvolumina mit post-EKT-nekrotischen Tumorbereichen vergleichen. Ein qualitativer Vergleich von simulierten elektrischen Feldkarten, Follow-up-MRT und klinischen Ergebnissen wurde von erfahrenen interventionellen Radiologen durchgeführt, um die Fähigkeit der Software zu bewerten, unterbehandelte und überbehandelte Regionen vorherzusagen. Neun EKT-Verfahren wurden durchgeführt, um den Arbeitsablauf zu bewerten. Die höchste Übereinstimmung zwischen simuliertem elektrischem Feld und post-EKT-Nekrose wurde im Bereich von 160–200 V/cm in diesem spezifischen klinischen und numerischen Kontext beobachtet. Der Workflow identifizierte außerdem Bereiche mit unzureichender oder übermäßiger Behandlung, was mit klinischer und bildgebender Nachbeobachtung übereinstimmt. Der beschriebene Arbeitsablauf legt die Grundlage für reproduzierbare EKT-Planung und unterstützt optimierte Elektrodenplatzierung und Parameteranpassung, um Sicherheit und Wirksamkeit bei komplexen wirbelsäulen EKT-Verfahren zu verbessern.

Einleitung

Spinale metastasierte Epiduritis ist häufig, da die Wirbelsäule der vorherrschende Ort für Skelettmetastasen ist und bis zu 50 % aller Knochenlokalisationen^{ausmacht 1,2}. Die klinische Präsentation umfasst typischerweise starke Schmerzen mit deutlicher Beeinträchtigung der Lebensqualität, gefolgt von schnell fortschreitenden neurologischen Defiziten, die je nach Ausmaß der Beteiligung in Paraplegie oder Tetraplegie enden können ^3,4. Die Strahlentherapie ist der Standardbehandlungsstandard bei metastasierter epiduraler Rückenmarkskompression, während dekompressive und stabilisierende Operationen ausgewählten Patienten mit angemessenem Leistungsstatus und erwartetem Überleben^{zugutekommen 5,6}. Die stereotaktische ablative Strahlentherapie kann in ausgewählten Fällen die lokale Kontrolle verbessern, ist jedoch durch Rückenmarkstoleranz und Planungskomplexität^{begrenzt 7}. Lokale Rückfälle oder Progressionen nach Strahlentherapie sind häufig, und die erneute Bestrahlung ist durch kumulative Dosisbeschränkungen begrenzt, was bei Patienten mit anhaltenden Schmerzen oder fortschreitender neurologischer Beeinträchtigung oft zu therapeutischen Sackgassen ^führt. In diesem Zusammenhang ist eine lokale nicht-thermische Technik erforderlich, die Schmerzlinderung, Dekompression und Tumorkontrolle in der Nähe kritischer neuronaler Strukturen erreichen kann.

Die Elektrochemotherapie (EKT) kombiniert die Verabreichung zytotoxischer Wirkstoffe, meist Bleomycin, mit kurzen, hochvoltigen elektrischen Impulsen, die vorübergehend die Durchlässigkeit der Plasmamembran erhöhen und die intrazelluläre Arzneimittelaufnahme^{erhöhen 8,9}. EKT ist minimalinvasiv, nicht-thermisch und relativ tumorselektiv und hat ermutigende Ergebnisse bei kutanen, subkutanen und tief sitzenden Tumoren in der Nähe kritischer Strukturen^gezeigt. Eine aktuelle klinische Serie berichtete über eine MRT-Objektivantwortrate von 77 % nach einem Monat und 66,5 % nach 3 Monaten nach perkutaner Spinal-EKT bei strahlentherapieresistenter epiduraler Rückenmarkskompression. Auch die Schmerzen nahmen deutlich ab, wobei der mittlere Schmerzwert der Numeric Rating Scale von 7 zu Beginn auf 1 nach einem Monat sank. Irreversible neurologische Defizite traten weiterhin bei einer Untergruppe der Patienten^{auf 12}. Diese Ereignisse verdeutlichen die zentrale Rolle der elektrischen Feldverteilung: Kleine Veränderungen in der Elektrodengeometrie oder Gewebeeigenschaften können das behandelte Volumen deutlich verändern und Patienten sowohl Unter- als auch Überbehandlung aussetzen^13,14. Numerische Studien legen nahe, dass patientenspezifische Modellierung die Elektrodenplatzierung optimieren und die Abdeckung von Wirbeltumoren verbessern kann, während die Exposition neuronaler Strukturen begrenzt wird^15,16.

Mehrere Forschungsplanungsrahmen wurden für Elektroporationstherapien vorgeschlagen, aber die routinemäßige klinische Umsetzung bleibt durch Meshing-/Parameteranforderungen und die Rechenzeit 17,18,19,20,21 begrenzt. Jüngste Arbeiten von Sutter und Poignard unterstützen einen periprozeduralen, bildgebenden Simulationsworkflow, der mit klinischen Einschränkungen kompatibel ist, und zeigen, dass eine unvollständige Isodosisabdeckung im elektrischen Feld nach IRE^22,23 genau mit lokalem Ausfall korreliert. Dieses Protokoll baut auf demselben Simulationsrahmen auf.

Ziel dieses Artikels ist es daher, einen reproduzierbaren, patientenspezifischen Workflow für die Modellierung und Validierung des elektrischen Feldes in der Wirbelsäulen-EKT bereitzustellen, basierend auf echten klinischen Bildgebungsdaten und gelieferten Elektrodenkonfigurationen. In seiner aktuellen Form eignet sich dieser Workflow am besten für die vorprozedurale Planung zur Optimierung der Elektrodenpositionierung, da Segmentierung und Modellvorbereitungszeiten weiterhin eine Einschränkung für routinemäßige intraprozedurale Anpassungen darstellen. Sie ist als methodischer Rahmen und nicht als hypothesengetriebene Wirksamkeitsstudie gedacht und ist für interventionelle Onkologie- und Wirbelsäulenteams konzipiert, die bereits perkutane, CT-geführte EKT in epiduralen Metastasen und anderen anatomisch komplexen Umgebungen durchführen oder planen.

Protokoll

Diese retrospektive Studie wurde gemäß dem institutionellen Ethikausschuss (IRB 2025-566) durchgeführt und entsprach den geltenden nationalen Vorschriften. Alle Bilddaten wurden vor der Analyse anonymisiert, und die Anforderung einer informierten Zustimmung wurde aufgrund des rückwirkenden Designs und der Verwendung deidentifizierter Daten aufgehoben. Die verwendete Ausrüstung und die verwendete Software sind in der Materialtabelle aufgeführt.

1. Datenimport und Szenenvorbereitung

1. Importieren Sie alle anonymisierten DICOM-Serien in den 3D-Slicer (erhältlich bei https://download.slicer.org/) und weisen Sie jedem Band explizite Namen zu: "MRIp" (präprozedurale MRT), "CTi" (anfängliche intraprozedurale Planungs-CT), "CTa" (intra-prozedurale CT mit Nadeln) und "MRIs" (post-prozedurale MRT).
2. Setzen Sie "CTi" als Referenzvolumen für alle nachfolgenden Segmentierungen und Registrierungen ein.
3. Erstelle einen neuen Segmentierungsknoten in 3D Slicer und verknüpfe ihn mit "CTi" als "Quellvolumen".
4. Speichere die Slicer-Szene als Basisprojektdatei, um Wiederherstellung und zukünftige Änderungen zu ermöglichen.
   HINWEIS: Eine Standardisierung der Voxelgröße ist nicht erforderlich und kann weggelassen werden, wenn die native Bildauflösung ausreichend ist.

2. Anatomische Segmentierung auf der ersten CT (CTi)

1. Öffnen Sie das Segment Editor-Modul und erstellen Sie ein Segment namens "Cortical Bone". Verwenden Sie das "Schwellenwert"-Tool auf "CTi", um hochdichte kortikale Knochen zu isolieren, und verfeinern Sie das Segment bei Bedarf manuell mit Scheren- oder Farbwerkzeugen .
2. Erstellen Sie ein Segment namens "Fat". Verwenden Sie das Schwellenwert-Werkzeug , um beispielsweise niedrigdichtes Fett im perirenalen oder subkutanen Raum auszuwählen.
3. Erstellen Sie ein Segment namens "Intervertebrale Bandscheibe". Verwenden Sie das 3D-Paint-Tool auf axialen, sagittalen und koronalen Ansichten und prüfen Sie Paint außerhalb bestehender Segmente, um sicherzustellen, dass das Malen auf leere Voxel beschränkt ist, um das Überschreiben bestehender Segmente zu vermeiden.
4. Erstellen Sie ein Segment namens "Cancellous bone" für den wirbelsäulen Cancellous-Knochen. Verwenden Sie das 3D-Malwerkzeug , um die internen trabekulären Kompartimente zu füllen, und überprüfen Sie die oben beschriebenen Paint-Außenbereiche .
5. Erstellen Sie ein Segment namens "Rückenmark". Verwenden Sie das 3D-Malwerkzeug , um das Kabel manuell auf axialen Schnitten von oben nach unter den behandelten Ebenen zu konturieren.
6. Erstellen Sie ein Segment namens "Hirn-Rückenmarksflüssigkeit". Verwenden Sie das 3D-Malwerkzeug , um den Bereich der Gehirnflüssigkeit rund um das Rückenmark im Thekalsack zu füllen, und prüfen Sie auch die Farbe außerhalb der vorhandenen Segmente.
7. Erstelle zusätzliche Segmente für Zement, Coils oder Lungen, falls vorhanden. Verwenden Sie das Threshold-Werkzeug , um hyperdichten Zement oder Coils sowie hypodente Lungenparenchymen zu identifizieren, gefolgt von einer manuellen Korrektur bei Bedarf.
8. Speichere die aktualisierte Slicer-Szene.
   HINWEIS: Hintergrundvoxelle, die nicht explizit einem Segment zugeordnet sind, werden später in AI4DEEP als "muskelähnliches" Gewebe behandelt (Standardleitfähigkeit).

3. MRT-Fusion und Tumorsegmentierung

1. Importiere das präprozedurale MRT-Volume "MRIp" in die Slicer-Szene.
2. Verwenden Sie das Transforms-Modul , um eine starre Registrierung von "MRIp" auf "CTi" durchzuführen, wobei wirbelwirbelnde knochene Landmarken auf der behandelten Ebene verwendet werden. Die Registrierung erfolgt durch vier vordefinierte Orientierungspunkte: die Spitze des Wirbelaussätzes und die Spitze eines Querfortsatzes auf der Achsebene sowie die Spitze des Wirbelvorsprungs und der vordere kortikale Rand des Wirbelkörpers auf der sagittalen Ebene. Da der hintere Wirbelwirbelkortex oft durch eine lytische Erkrankung verändert wird, sollte er nicht als primäres Wahrzeichen dienen.
3. Wenden Sie die Transformation auf "MRIp" an und bewerten Sie die Koregistrierung visuell in axialen und sagittalen Ebenen. Der Zielregistrierungsfehler (TRE) ist definiert als der mittlere Abstand in der Ebene in Millimetern zwischen den entsprechenden CT- und MRT-Orientierungspunkten an den vordefinierten axialen und sagittalen Bezugspunkten. Die Registrierung wird nur akzeptiert, wenn sowohl die visuelle Ausrichtung als auch der TRE kleiner als 2,5 mm sind; Ansonsten wiederholen Sie die Anmeldung.
4. Erstellen Sie ein neues Segment namens "Tumor" und verwenden Sie das Paint-Tool auf "MRIp" (oder auf "CTi", wenn die Epiduritis gut sichtbar ist), um die Beteiligung von Epidural- und Wirbelsäulentumoren zu Beginn manuell abzugrenzen.
5. Wenden Sie optionales Glätten auf das "Tumor"-Segment an, um ein kohärentes 3D-Volumen ohne Lücken zu erhalten.
6. Speichere die aktualisierte Slicer-Szene.
   HINWEIS: Man kann das Protokoll hier anhalten und später von diesem Schritt fortfahren.

4. CT mit Nadelfusion und Elektrodendefinition in AI4DEEP

1. Importiere die intraprozedurale CT mit Nadeln, "CTa", in den 3D-Slicer.
2. Verwenden Sie das Transforms-Modul , um eine starre Registrierung von "CTa" auf "CTi" unter Verwendung derselben wirbelknöchernen Landmarken wie oben durchzuführen.
   HINWEIS: In diesem Workflow werden "CTi" und "CTa" unter Vollnarkose ohne Patientenmobilisation zwischen dem Erstscan und der Elektrodenplatzierung aufgenommen, sodass die CT-zu-CT-Ausrichtung in der Regel bereits nahe am Optimum liegt und keine manuelle Anpassung erforderlich ist. TRE ist daher nicht anwendbar. Bei Knochenfenster-Einstellungen behindern die von den Elektroden erzeugten metallischen Artefakte nicht die Sichtbarkeit der für die Registrierung verwendeten Wirbelmarken.
3. Starten Sie das AI4DEEP-Modul und erstellen Sie für jede Elektrode eine virtuelle Nadel, beginnend mit der aktiven Elektrodenspitze.
4. Überprüfen Sie in axialen, koronalen und sagittalen Ansichten, dass jedes "Electrode_n" genau mit einer einzelnen physisch aktiven Spitze übereinstimmt.
   HINWEIS: Die Qualität der gesamten anatomischen Struktur und der Elektrodensegmentierung sowie die Übereinstimmung mit den physikalischen Elektroden werden extern von einem Experten für interventionelle Radiologen überprüft, der nicht am Segmentierungsprozess beteiligt war. Wenn sie als unbefriedigend angesehen wird, wird die Segmentierung entsprechend überarbeitet.
5. Speichere die aktualisierte Szene mit anatomischen Strukturen, Tumorsegmentierung und Elektrodengeometrie.
   HINWEIS: Die genaue Länge der aktiven Spitze wird später in AI4DEEP während der ECT-Parameterkonfiguration angegeben und muss in dieser Phase nicht codiert werden.

5. Leitfähigkeitszuweisung in AI4DEEP

1. Im AI4DEEP Interface werden jedes anatomische Segment einer entsprechenden Gewebeklasse mit vordefinierter elektrischer Leitfähigkeit zugeordnet (zum Beispiel: Tumor, kortikaler Knochen, Cancellus Knochen, Gehirnspinalflüssigkeit, epidurales Fett, Bandscheiben, Rückenmark, Zement, Lunge), wie in Tabelle 1 gezeigt.
2. Setze das Standard-Hintergrundgewebe auf "Muskel"-Leitfähigkeit, sodass alle nicht segmentierten Voxel als Muskel behandelt werden.
3. Bestätigen Sie im AI4DEEP Zusammenfassungspanel, dass jedes Segment auf den erwarteten Gewebetyp und die Leitfähigkeit abgebildet ist, und speichern Sie dann die Konfiguration.
   HINWEIS: Leitfähigkeitswerte werden aus der IT'IS-Datenbank abgeleitet und als feste (lineare) Leitfähigkeiten für alle Simulationen²⁴ verwendet.

6. Puls- und Nadelmerkmale

1. In AI4DEEP geben Sie die aktive Spitzenlänge für jede Elektrode (zum Beispiel 20 mm, 30 mm oder 40 mm) entsprechend dem klinischen Verfahren an. Der Elektrodendurchmesser betrug 1,8 mm.
2. Hier kommt die klinisch angelegte elektrische Feldamplitude in V/cm ein (zum Beispiel 500 V/cm, 600 V/cm oder 1000 V/cm).
3. Definieren Sie die Elektrodenpaare, die während der Behandlung aktiviert wurden.
4. Berechnen AI4DEEP die angelegte Spannung für jedes Elektrodenpaar basierend auf dem Abstand zwischen den Elektroden, wobei das gewünschte Spannungs-Entfernungsverhältnis in V/cm eingehalten wird.
5. Stellen Sie die Anzahl der Pulse (8) und die Pulsdauer (100 μs) gemäß dem klinischen Protokoll ein.
6. Speichere die AI4DEEP Konfiguration.
   HINWEIS: Die Spannung wird als Spannungs-Entfernungs-Verhältnis in V/cm eingegeben; AI4DEEP wandelt diesen Wert automatisch für jedes Elektrodenpaar in eine absolute Spannung um.

7. Simulation des elektrischen Feldes

1. In AI4DEEP starten Sie die elektrostatische Feldberechnung mit der konfigurierten Anatomie, der Leitfähigkeit und den Elektrodenparametern.
2. Ermöglicht es der Software, die geometrische Konfiguration automatisch zu generieren und das lineare elektrostatische Potential mit hochstufigen unangepassten Finite-Differenzen-Methoden auf dem medizinischen Bild²⁵ zu lösen.
   HINWEIS: Auf einer typischen Arbeitsstation (zum Beispiel Windows 11, 16 GB RAM) dauert die Verarbeitung pro Fall etwa 5 Minuten.
3. Speichere die Simulationsausgabe und die aktualisierte Slicer-Szene.
   HINWEIS: Man kann das Protokoll hier nach der Simulation anhalten und später zur Isodosisanalyse und Validierung fortsetzen.

8. Isodosis-Visualisierung und Tumorabdeckung

1. In AI4DEEP wählen Sie die Option, elektrische Feldisoflächen (Isodose-Volumina) aus dem simulierten Feld zu erzeugen.
2. Wählen Sie einen Bereich von Isodosis-Schwellenwerten aus (zum Beispiel 50 V/cm, 100 V/cm, 120 V/cm, 140 V/cm, 160 V/cm, 180 V/cm, 200 V/cm, 220 V/cm, 240 V/cm, 260 V/cm, 300 V/cm, 400 V/cm, 500 und 600 V/cm) und erzeugen Sie die entsprechenden 3D-Isodosierungskarten.
3. Zeigen Sie einzelne Isodosenkarten in 3D-Ansicht, um die räumliche Feldverteilung zu beobachten, typischerweise von blassgelb bei niedrigen Feldamplituden bis rot bei hohen Feldamplituden wie in Abbildung 1 dargestellt.
4. Für jede Isodose wird der Prozentsatz der von AI4DEEP automatisch berechneten Tumorabdeckungswerte erfasst, basierend auf der Überlappung zwischen dem Isodosisvolumen und der "Tumor"-Segmentierung.
5. Speichern Sie alle Isodosissegmente oder -modelle sowie die Tumorabdeckungswerte für eine spätere Analyse.

9. Postprozedurale MRT-Auswahl, Import und Nekrosesegmentierung

1. Folge-MRTs wurden 6 Wochen nach der EKT und alle zwei Monate danach durchgeführt. Das MRT, das das größte nekrotische Volumen oder die beste radiologische Reaktion zeigt, wurde zur Segmentierung ausgewählt. Diese Entscheidung wurde getroffen, um die heterogene und verzögerte Reaktionszeit nach EKT zu berücksichtigen, die je nach Tumorhistologie und Proliferationsrate variieren kann.
2. Importieren Sie die nach der Behandlung kontrastverstärkte T1-fettunterdrückte axiale Sequenz, die auf den behandelten Niveaus als "MRTs" zentriert ist, in den 3D-Slicer.
3. Führen Sie eine starre Registrierung von "MRTs" auf "CTi" mit denselben vordefinierten Wirbelmarken durch wie bei der vorprozeduralen MRT-Registrierung und wenden Sie die Transformation an. Die Registrierungsgenauigkeit wird dokumentiert, indem das TRE aus denselben Referenzmarken mit demselben ≤2,5 mm Schwellenwert berechnet wird.
4. Erstellen Sie ein neues Segment namens "Tumornekrose" und markieren Sie manuell den nicht-verstärkenden nekrotischen Teil des Tumors im post-EKT-MRT, Schnitt für Schnitt.
5. Wenn mehrere Folge-MRTs verfügbar sind, wählen Sie die Untersuchung aus, die das größte nekrotische Volumen oder die beste radiologische Reaktion zeigt, und verwenden Sie diesen Datensatz zur Segmentierung.
6. Wenden Sie optionales Glätten auf "Tumornekrose" an, um ein kohärentes, zusammenhängendes Volumen zu erhalten.
7. Bei vollständiger radiologischer Reaktion nach EKT kann das vorbehandelnde "Tumor"-Segment dupliziert und in "Tumornekrose" umbenannt werden, um die manuelle Segmentierungszeit zu verkürzen. Im 3D-Slicer verwenden Sie das Segmentationsmodul , wählen Sie "Segmente kopieren/verschieben", duplizieren Sie das "Tumor"-Segment innerhalb desselben Segmentierungsknotens, nennen es in "Tumornekrose" um und bestätigen Sie seine Angemessenheit visuell im post-EKT-MRT.
8. Führen Sie eine externe Validierung der Nekrose-Segmentierung durch einen interventionellen Radiologen durch, der nicht an der Segmentierung beteiligt ist.
9. Speichere die Slicer-Szene mit dem Nekrose-Segment.
   HINWEIS: Man kann das Protokoll hier pausieren und später für den quantitativen Vergleich fortfahren.

10. Quantitativer Vergleich zwischen simuliertem Feld und Nekrose (Würfelanalyse)

1. Öffnen Sie das Segmentvergleichsmodul im 3D-Slicer.
2. Wählen Sie die Tumornekrose als Referenzsegment und ein Isodosisvolumen (zum Beispiel die 200 V/cm-Isodose) als Vergleichssegment.
3. Berechnen Sie den Würfel-Ähnlichkeitskoeffizienten zwischen "Tumornekrose" und dem ausgewählten Isodosisvolumen und notieren Sie den Wert. Alle Würfel-Ähnlichkeitskoeffizienten wurden auf vollständigen 3D-Segmentvolumina berechnet, anstatt auf Schnitt-für-Schnitt-Basis (2D).
4. Wiederholen Sie die Analyse über alle relevanten Isodosenniveaus hinweg, um Würfelkoeffizienten über den gesamten Schwellenbereich zu erhalten.
5. Identifizieren Sie die Isodose, die den höchsten Würfelkoeffizienten ("Best Iso") und den entsprechenden maximalen Würfelwert ("Best Dice") ergibt.
6. Exportieren Sie Würfelkoeffizienten, Best Iso, Best Dice und Tumorabdeckungswerte in eine Tabelle oder Statistiksoftware zur weiteren Analyse.
7. Speichere die letzte Slicer-Szene und alle exportierten quantitativen Ergebnisse.

Ergebnisse

Der Workflow wurde erfolgreich auf neun Elektrochemotherapieverfahren (EKT) angewendet, die bei spinaler metastatischer Epiduritis durchgeführt wurden. Für alle Fälle wurde ein patientspezifisches prädiktives Elektrofeldmodell erstellt, das bestätigt, dass das vollständige Protokoll machbar und reproduzierbar über verschiedene anatomische Konfigurationen hinweg ist. Eine starre Registrierung zwischen CTi und MRIp sowie zwischen CTi und MRT wurde in allen Fällen erreicht, mit durchschnittlichen TREs von 1,8 mm ± 0,6 mm bzw. 1,9 mm ± 0,7 mm. Lineare Finite-Elemente-Simulationen erzeugten für jedes Verfahren eine kontinuierliche dreidimensionale elektrische Feldverteilung. In allen Fällen wurden Isodosenvolumina von 50–600 V/cm erfolgreich erzeugt.

Der quantitative Vergleich zwischen simulierten Isodosenvolumina und postprozeduralen nekrotischen Bereichen wurde in acht analysierbaren Fällen durchgeführt; Fall 3 wurde ausgeschlossen, da die Umpositionierung mehrerer Elektroden einen zuverlässigen räumlichen Vergleich und eine Würfelanalyse verhinderte. Die mittleren Würfel-Ähnlichkeitskoeffizienten zeigten eine glockenförmige Beziehung über die gesamte Kohorte hinweg (Abbildung 2). Die Werte stiegen ab niedrigen elektrischen Feldschwellen schrittweise an, erreichten ihren Höhepunkt zwischen 160–200 V/cm (0,37–0,39) und sanken dann bei höheren Schwellenwerten. Die Isodose von 200 V/cm ergab den höchsten mittleren Würfelkoeffizienten (0,387), was darauf hinweist, dass dieser Schwellenwert dem wirksamen behandelten Volumen in diesem klinischen Kontext am nächsten kam. Die Analyse der Tumorabdeckung zeigte zudem einen allmählichen Rückgang mit steigenden Schwellenwerten: 81,5 % bei 140 V/cm, 74,8 % bei 160 V/cm, 67,0 % bei 180 V/cm und 61,0 % bei 200 V/cm. Diese kombinierten quantitativen Kennzahlen legen nahe, dass das Protokoll interpretierbare und sinnvolle Vorhersagen des Antwortvolumens nach EKT liefert. Vollständige Würfelkurven pro Fall über die getesteten Isodosis-Schwellenwerte sind in Abbildung 3 dargestellt. Zwischen den Fällen wurde eine deutliche Heterogenität beobachtet, wobei Best Dice-Werte zwischen 0,0156 und 0,7684 und entsprechende Best Iso-Werte zwischen 100 und 500 V/cm bei den analysierenden Fällen lagen. Um die Fallanalyse zusammenzufassen: Der höchste Würfelkoeffizient für Nekrose, die entsprechende Isodosis, die Tumorabdeckung an diesem Schwellenwert, die beste radiologische Reaktion und die unerwünschten Ereignisse werden in Tabelle 2 angegeben.

Eine repräsentative Überlagerung zwischen der Tumornekrose nach der Behandlung und dem 200 V/cm Isodosisvolumen ist in Abbildung 4 dargestellt und zeigt den räumlichen Vergleich der Dice-Analyse und die Art der bildbasierten Validierung, die vom Workflow bereitgestellt wird.

Repräsentative klinische Fälle zeigen sowohl erfolgreiche als auch suboptimale Ergebnisse. Bei einem Patienten mit L3-Epiduritis führte die erste EKT-Sitzung zu einer <5%igen Nekrose und keiner klinischen Verbesserung. Die Simulation zeigte retrospektiv eine unzureichende Tumorabdeckung bei der Schwelle von 200 V/cm, mit einem Best Dice ≈ von 0,10. Ein zweites Verfahren mit überarbeiteter Elektrodenplatzierung erreichte eine simulierte Tumorabdeckung von >90 % bei 200 V/cm und einen deutlich höheren Würfelkoeffizienten, was einer vollständigen radiologischen und klinischen Reaktion entspricht. Dieses Beispiel ist in Abbildung 5 dargestellt und zeigt, wie die Methode unterbehandelte Bereiche identifizieren und die optimale Elektrodenkonfiguration steuern kann.

Im Gegensatz dazu zeigte ein Patient mit L5–S1-Epiduritis eine simulierte Ausdehnung der 300 V/cm-Isodose in das rechte S1-Foramen, was mit postoperativen Radikulopathie- und MRT-Hinweisen auf Schäden am rechten S1 übereinstimmt. Die kontralaterale Wurzel blieb außerhalb des Hochfeldbereichs. Dieser Fall zeigt die Fähigkeit des Protokolls, potenzielle Überbehandlung zu erkennen und die Exposition im hohen Feld mit beobachteten neurologischen Komplikationen in Verbindung zu bringen (Abbildung 6).

Insgesamt bestätigen diese Ergebnisse, dass der Workflow stabile elektrische Feldvorhersagen liefert, sowohl unzureichende als auch übermäßige Feldexposition erkennen kann und gut mit klinischen und bildgebenden Ergebnissen übereinstimmt. Dies unterstützt seine potenzielle Relevanz für die Behandlungsplanung, die Optimierung der Elektrodenplatzierung und die intraoperative Entscheidungsfindung bei der spinalen EKT.

Abbildung 1: Elektrofeldsimulation mit dem AI4DEEP-Modul im 3D-Slicer. Die numerische Feldmodellierung erfolgte aus prozeduralen Eingaben (Elektrodengeometrie, Aktivlänge, angelegte Spannung) und Gewebeleitfähigkeiten aus der IT'IS-Datenbank. Farbcodierte Isodosenkarten mit 50–600 V/cm werden auf intraprozedurale CT-Bilder in koronalen (A) und axialen (B) Ebenen überlagert, was eine visuelle Bewertung der vorhergesagten Tumorabdeckung und der Exposition benachbarter neuronaler Strukturen ermöglicht. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 2: Mittelwerte über simulierte elektrische Feldschwellenwerte. Die Tumorabdeckung (blaue Kurve) nimmt ab, wenn der Feldschwellenwert steigt. Die Würfelkoeffizienten folgen einer glockenförmigen Verteilung und erreichen bei etwa 160–200 V/cm Spitzenwerte bei Nekrose (≈0,38). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 3: Verteilung der Würfel-Ähnlichkeitskoeffizienten pro Fall zwischen simulierten Isodosisvolumina und der Tumornekrose nach der Behandlung. Die Würfelähnlichkeitskoeffizienten wurden auf vollständigen 3D-Volumina zwischen segmentierter Tumornekrose nach der Behandlung und jedem simulierten elektrischen Feld-Isodosisvolumen von 50–600 V/cm berechnet. Dünne farbige Linien stehen für einzelne Fälle, und die dicke rote Linie steht für den Durchschnitt der Kohorte. Trotz erheblicher Variabilität zwischen den Fällen zeigte die Mittelwertkurve eine glockenförmige Verteilung mit maximaler Konkordanz von etwa 160–200 V/cm. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 4: Repräsentatives Beispiel für eine Nekrose-Segmentierung nach der Behandlung, überlagert mit dem ausgewählten simulierten Isodosisvolumen. (A) Axiale intraprozedurale CT mit Elektroden (CTa), die zur Segmentierung der Elektrodenposition und zur Definition der Behandlungsgeometrie verwendet wird. (B) Axiale Follow-up-MRT mit bester Reaktion (MRTs) nach starrer Registrierung mit initialer intraprozeduraler CT (CTi). (C) Manuelle Segmentierung des nekrotischen Bereichs nach der Behandlung auf MRTs (grün). (D) Direkte 3D-Überlagerung der Nekrose-Segmentierung und des ausgewählten simulierten 200 V/cm Isodosenvolumens (gelb). Bei diesem Patienten betrug die Würfelähnlichkeit bei 200 V/cm 0,28. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 5: Elektrofeldsimulation, die mit der antitumoralen Antwort vereinbar ist. Ein 59-jähriger Patient mit L3-Epiduritis durch Cholangiokarzinom unterzog sich einem ersten Eingriff, der (A,B) fehlschlug und einen Monat später mit einer alternativen Nadelkonfiguration (C,D) behandelt wurde, was zu einer vollständigen Reaktion führte. (A) Schräge koronale 3D-Ansicht der Nadeleinsetzung während des ersten Eingriffs. (B) Elektrische Feldkarte (200 V/cm Isodose), die eine unzureichende Tumorabdeckung zeigt. (C) Schräge sagittale 3D-Ansicht der Nadelplatzierung während der Nachbehandlung. (D) Elektrische Feldkarte (200 V/cm Isodose), die eine Tumorabdeckung von über 90 % zeigt. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 6: Simulation eines elektrischen Feldes, der mit beobachteten neuronalen Schäden übereinstimmt. Ein 67-jähriger Mann mit klarzelligem Nierenzellkarzinom und L5–S1-Epiduralerkrankung. (A) Elektrische Feldsimulation, die die 200 V/cm und 300 V/cm Isodosen in Gelb bzw. Braun zeigt. Die rechte S1-Nervenwurzel (Pfeil) ist in das simulierte Feld einbezogen, wahrscheinlich aufgrund des kortikalen Bruchs und der Nähe der Elektroden, während die linke Nervenwurzel verschont bleibt. (B) Nachbehandlungs-MRT, das die Beteiligung der rechten S1-Nervenwurzel (Pfeil) bestätigt, im Einklang mit postprozeduralen rechten radikulären Schmerzen und sensorischem Defizit. Die linke Seite blieb auf der Bildgebung normal und klinisch asymptomatisch. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Tabelle 1: Elektrische Leitfähigkeitswerte, die für die Feldsimulation verwendet werden. Jede anatomische Struktur erhielt ihren entsprechenden IT'IS-Leitfähigkeitswert (S/m) und einen visuellen Farbcode für Segmentierung und Modellierung. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Tabelle zu sehen 1.

Fall	Beste Würfel gegen Nekrose	Beste Isodose (V/cm)	Tumorabdeckung bei bestenfalls Isodose (%)	Beste Antwort (0 = stabile Erkrankung oder Progression, 1 = partielle Antwort, 2 = vollständige Reaktion)	Unerwünschtes Ereignis	Typ von unerwünschten Ereignissen
1	0.62	120	60	2	0
2	0.77	160	86	1	1	Linke L4-L5 radikuläre Schmerzen
3	N/A	N/A	N/A	2	0
4	0.17	500	27	1	0
5	0.32	300	48	1	1	Rechts C8 radikulärer Schmerz
6	0.02	100	91	1	0
7	0.15	160	85	2	0
8	0.64	260	83	1	0
9	0.66	220	64	2	1	Rechter L5-S1 Radikuläre Schmerzen, Hypoästhesie und beeinträchtigte Propriozeption

Tabelle 2: Quantitative Ergebnisse pro Fall. Der beste Würfel für Nekrose entspricht dem höchsten Würfelähnlichkeitskoeffizienten, der über alle getesteten Isodosisvolumina im Vergleich zur Tumornekrose nach der Behandlung erzielt wird. Die beste Isodose entspricht der Isodose, die mit dem höchsten Würfelwert verbunden ist. Tumorabdeckung bei bester Isodose, bester klinisch-radiologischer Reaktion und verfahrensbedingte unerwünschte Ereignisse werden ebenfalls berichtet.

Diskussion

Dieses Protokoll bietet einen reproduzierbaren Arbeitsablauf für patientenspezifische elektrische Feldsimulation in der spinalen EKT. Mehrere methodische Schritte sind entscheidend, um genaue und klinisch interpretierbare Vorhersagen zu erhalten. Eine präzise Tumorsegmentierung ist unerlässlich, da die epidurale Erkrankung auf einer intraprozeduralen CT ohne Kontrastmittel oft schlecht sichtbar ist. Die Verschmelzung von präprozeduralem und postprozeduralem MRT ist daher entscheidend für eine genaue Abgrenzung der epiduralen und wirbelsäulenen Beteiligung. In der Praxis kann die Bildfusion auf manueller starrer Registrierung mit visueller Kontrolle und Zielregistrierungsfehlermessung (TRE) basieren oder auf spezialisierten deformierbaren multimodalen Registrierungsansätzen, wenn fortgeschrittenere Ausrichtung erforderlich ist, wie z. B. patch-basiertes Sichtfeld-Matching²⁶. Eine genaue Aufzeichnung der Elektrodenaktivierungspaare und der angelegten elektrischen Feldamplitude in V/cm ist ebenso entscheidend, da jede Diskrepanz zwischen prozeduralen Parametern und dem Modell die simulierte Feldverteilung direkt beeinflusst. Eine sorgfältige Registrierung der intraprozeduralen CT mit Nadeln zur Planungs-CT sowie manuelle Anpassung der aktiven Elektrodensegmente in der multiplanaren Rekonstruktion ist ebenfalls erforderlich, um sicherzustellen, dass die modellierte Geometrie die klinische Konfiguration getreu widerspiegelt.

Während der Modellimplementierung traten mehrere praktische Überlegungen auf. Der Arbeitsablauf erfordert ausreichende Rechenressourcen mit mindestens 16 GB und vorzugsweise 32 GB RAM, um stabile und schnelle Simulationen zu gewährleisten. Metallartefakte auf CT können künstlich zu einer Überschätzung segmentierter Spulen, Zement oder flüssigembolischer Spulen führen, wenn Schwellenwerte verwendet werden, sodass manuelle Korrekturen notwendig sind, um Verzerrungen leitfähiger Strukturen zu vermeiden. Die Verarbeitung sehr großer Segmentierungen, wie Ganzkörperfett-, Lungen- oder Muskelmasken, kann das Gedächtnis überlasten, besonders wenn mehr als zehn Gewebeleitfähigkeiten zugewiesen sind. In diesen Fällen verbessert die Beschränkung der Segmentierung auf den anatomischen Bereich von Interesse die Stabilität und verkürzt die Rechenzeit. Diese Fehlerbehebungselemente sind wichtig, um die Reproduzierbarkeit über Arbeitsstationen und Zentren hinweg zu gewährleisten.

Diese Methode hat mehrere Einschränkungen. Die Segmentierung erfolgt überwiegend manuell und wurde in dieser Studie von einem einzelnen Bediener durchgeführt. Daher bleibt der Prozess zeitaufwendig, schließt intraprozedurale Nutzung in seiner aktuellen Form aus und erlaubt keine Bewertung der interoperatorischen Reproduzierbarkeit. Das Modell basiert auf linearen, statischen Leitfähigkeitswerten und berücksichtigt keine dynamischen Leitfähigkeitsänderungen, die während der Elektroporation auftreten, welche die räumliche Feldverteilung beeinflussen können. Das Fehlen pharmakokinetischer Modellierung von Bleomycin stellt eine weitere Ursache der Diskrepanz dar: Eine effektive Elektroporation garantiert keine Arzneimittelverfügbarkeit, und die Nekrose kann kleiner sein als das simulierte elektroporierte Volumen bei hypoperfusierten oder zuvor bestrahlten Tumoren. Registrierungsungenauigkeiten zwischen CT und MRT können ebenfalls den Vergleich von Tumor und Isodose beeinflussen. Die Würfelkoeffizienten wurden auf vollständigen 3D-Volumina berechnet und blieben absolut bescheiden, was bei der spinalen EKT zu erwarten ist, da Elektroden absichtlich in gewisser Entfernung vom epiduralen Tumor positioniert werden können, um das Risiko neuronaler Verletzungen zu begrenzen. In diesem Kontext liegt die Hauptinformation weniger in den absoluten Dice-Werten als in ihrer Verteilung über Isodosenschwellen, die verwendet wurden, um den Bereich zu identifizieren, der am besten zum beobachteten nekrotischen Volumen nach der EKT passt.

Im Vergleich zu bestehenden numerischen Studien zur spinalen Elektrochemotherapie, die hauptsächlich theoretische Konfigurationen oder transpeduläre Ansätze in vereinfachten Geometrien bewertet haben, bietet dieses Protokoll einen vollständig patientenspezifischen Workflow basierend auf realen Bilddatensätzen und klinisch gelieferten Elektrodenkonfigurationen^15,16. Die Identifizierung des 160–200 V/cm-Bereichs als am ehesten mit der Nachbehandlungsnekrose übereinstimmend, entspricht der relativen Skalierung, die bei irreversibler Elektroporation mit derselben numerischen Methode beobachtet wird, wobei eine Isodose von 400 V/cm genau mit der lokalen Tumorkontrolle^22,23 korreliert. Obwohl die Schwellenwerte zwischen den Techniken unterschiedlich sind, scheint die relative Beziehung zwischen Feldstärke und effektiver Gewebereaktion erhalten geblieben zu sein, was die Relevanz simulationsbasierter Planung unterstützt. Dieser Bereich sollte jedoch als spezifisch für den aktuellen Arbeitsablauf betrachtet und als empirische Schwelle interpretiert werden, statt als mechanistische EKT-Schwelle, die auf andere Modelle, Segmentierungsstrategien oder klinische Protokolle anwendbar ist.

Diese Methode hat mehrere potenzielle Anwendungsmöglichkeiten. Es kann die vorprozedurale Planung unterstützen, indem es alternative Elektrodengeometrien testet und die Tumorabdeckung vor der Behandlung bewertet. Mit der zukünftigen Automatisierung der CT/MRT-Segmentierung könnte der Arbeitsablauf in die intraprozedurale Steuerung integriert werden, um die Elektrodenpositionierung zu verfeinern. Die Einbeziehung perfusionsbasierter Schätzungen der Bleomycin-Verteilung, beispielsweise durch präprozedurale Perfusions-MRT, die mit der lokalen Medikamentenaufnahme korreliert, könnte die Vorhersage des effektiven elektroporierten Volumens verbessern. Frühe post-EKT-MRT könnte auch helfen, die unmittelbare elektroporierte Zone vor der sekundären Geweberemodellierung zu identifizieren, wie in irreversibler Elektroporation²⁷ berichtet. Weitere prospektive und multizentrische Validierung wird erforderlich sein, um Feldschwellenwerte zu verfeinern, die Inter-Operator-Reproduzierbarkeit zu bewerten und optimale Sicherheitsmargen zu definieren. Eine kurze Lernkurve wird erwartet, obwohl sich die Segmentierungsgenauigkeit nach den ersten Fällen verbessert und korrigierte Segmentierungen als Vorlagen wiederverwendet werden können.

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien

Name	Unternehmen	Katalognummer	Kommentare
3D Slicer	3D Slicer (Open-Source)	N/A	Version 5.6.2.
AI4DEEP-Modul (3D Slicer-Erweiterung)	AI4DEEP	N/A	Elektrisches Feld-Simulationsmodul, das innerhalb von 3D Slicer verwendet wird.
Cliniporator VITAE	IGEA	IG0012A	Pulsgenerator, der für die Elektrochemotherapie verwendet wird
Hybrid-Angio-CT-Suite (Alphenix 4D CT + Aquilion ONE)	Canon Medical Systems	TSX-305A	Integriertes Angiographiesystem (Alphenix) und CT-Scanner (Aquilion ONE) in einem einzigen Raum; verwendet für intraoperative CT-Bildgebung und prozedurale Anleitung.
Gerade Nadelelektroden „VGD“	IGEA	IG0E726	Aktive Länge: 20 mm / 30 mm / 40 mm (je nach Zielgröße und Anatomie auswählen).
Arbeitsstation	Dell	N/A	Dell-Arbeitsstation, intelVPro ISM, Windows 11 - 16 GB RAM; verwendet für Bildverarbeitung und Simulationen.