Entwicklung und interne Validierung eines explorativen Nomogramms zur Bestimmung der Last von zerebralen Mikroangiopathien unter Verwendung parodontaler Parameter

Zusammenfassung

Dieses Protokoll beschreibt die Entwicklung und interne Validierung eines explorativen Nomogramms, das parodontale Parameter und konventionelle Risikofaktoren integriert, um die Belastung durch zerebrale Kleingefäßerkrankungen für eine individualisierte Risikostratifizierung abzuschätzen.

Zusammenfassung

Die zerebrale Kleingefäßerkrankung (CSVD) ist eine wesentliche Ursache für Schlaganfall und kognitiven Verfall, doch der Beitrag der Parodontalerkrankung zur gesamten CSVD-Belastung bleibt unklar. Wir verfolgten das Ziel, ein exploratives klinisches Nomogramm zu entwickeln und intern zu validieren, das Parodontalparameter zur Abschätzung einer hohen CSVD-Belastung einbezieht. Insgesamt 234 Personen unterzogen sich einer Magnetresonanztomographie (MRT) zur Beurteilung der gesamten CSVD-Belastung (Score 0–4). Die Schwere der Parodontitis und die Anzahl der verbliebenen Zähne wurden erfasst. Die mittels Least-Absolute-Shrinkage-and-Selection-Operator-(LASSO-)Regression ausgewählten optimalen Prädiktoren wurden in eine multivariable logistische Regression eingegeben, um das Nomogramm zu erstellen, das hinsichtlich Diskriminierung, Kalibrierung und klinischer Nützlichkeit bewertet wurde. Eine Analyse mit eingeschränkten kubischen Splines zeigte einen linearen Dosis-Wirkungs-Zusammenhang zwischen Zahnverlust und hoher CSVD-Belastung (P für Nichtlinearität = 0,332). Die multivariable Analyse identifizierte fortgeschrittenes Alter und Hypertonie als unabhängige prognostische Faktoren; hingegen waren die Assoziationen von schwerer Parodontitis (P = 0,580) und starkem Zahnverlust (P = 0,112) abgeschwächt und nicht unabhängig mit einer hohen CSVD-Belastung assoziiert, nachdem sie angepasst worden waren. Das Nomogramm zeigte eine mäßige Diskriminierung (Fläche unter der Kurve = 0,675) und eine günstige, mittels Bootstrap validierte Kalibrierung (mittlerer absoluter Fehler = 0,038). Die Entscheidungskurvenanalyse deutete auf eine potenzielle klinische Nützlichkeit innerhalb ausgewählter Risikoschwellenwerte hin, obwohl die Interpretation aufgrund des Fehlens einer externen Validierung weiterhin als explorativ gilt. Obwohl schwere Parodontitis und Zahnverlust univariable Assoziationen mit einer hohen CSVD-Belastung zeigten, erwiesen sie sich nach multivaribaler Anpassung nicht als unabhängige Prädiktoren. Dieses explorative Nomogramm bietet einen vorläufigen visuellen Rahmen für die individuelle Risikostratifizierung und bedarf weiterer externer Validierung, bevor eine klinische Anwendung in Betracht gezogen werden kann.

Einleitung

Die zerebrale Kleingefäßerkrankung (CSVD) ist eine chronische und schleichende mikrovaskuläre Erkrankung des Gehirns, die weithin als führende vaskuläre Ursache für Schlaganfall, kognitiven Leistungsabfall und Bewegungsstörungen bei älteren Erwachsenen anerkannt wird¹. Bisher wurden einzelne Magnetresonanztomographie-(MRT-)Marker der CSVD, darunter weiße Substanz-Hyperintensitäten (WMH), lakunäre Infarkte, zerebrale Mikroblutungen (CMBs) und erweiterte perivaskuläre Räume (EPVS), unabhängig voneinander bewertet. Diese neurobildgebenden Phänotypen treten jedoch häufig gemeinsam auf und werden durch gemeinsame pathologische Mechanismen verursacht, insbesondere durch endotheliale Dysfunktion und mikrovaskuläre Leckage². Folglich empfehlen aktuelle Konsensusaussagen die Verwendung eines Gesamtbelastungsscores für die CSVD³. Dieses integrierte Maß erfasst den kumulativen Einfluss zerebraler mikrovaskulärer Schädigungen umfassender als einzelne bildgebende Marker und liefert einen besseren Indikator für die gesamte neurologische Verschlechterung⁴.

Die Ätiologie der CSVD ist noch nicht vollständig verstanden; zunehmend wird jedoch chronische systemische Entzündung in niedrigem Grad als wesentlicher Faktor für zerebrale endotheliale Schädigungen und die Störung der Blut-Hirn-Schranke anerkannt⁵. In diesem Zusammenhang hat sich die Parodontitis, eine weit verbreitete, durch dysbiotische Biofilme ausgelöste Entzündungserkrankung des zahnbefördernden Gewebes, im Rahmen der orofazialen Achse als potenziell beeinflussbarer Risikofaktor für neurovaskuläre Erkrankungen herauskristallisiert⁶. Schwere Parodontitis führt nicht nur zu fortschreitendem Knochenabbau im Alveolarfortsatz und letztlich zum Zahnverlust, sondern stellt auch eine anhaltende Quelle für parodontale Pathogene und proinflammatorische Zytokine dar⁷. Diese entzündungsfördernden Mediatoren können in den systemischen Kreislauf gelangen und so zur Gefäßremodellierung und Atherogenese beitragen⁸.

Neuere epidemiologische Studien haben einen Zusammenhang zwischen schwerer Parodontitis und einem erhöhten Risiko für ischämischen Schlaganfall⁹ gezeigt. Dennoch bleibt die Evidenz bezüglich ihres Zusammenhangs mit der kumulativen Belastung durch CSVD begrenzt und fragmentiert. Außerdem wurde der Verlust von Zähnen, die letztendliche klinische Folge einer Parodontalerkrankung, mit kognitivem Verfall und kardiovaskulärer Mortalität in Verbindung gebracht¹⁰. Der Dosis-Wirkungs-Zusammenhang zwischen Zahnverlust und zerebrovaskulärer Schädigung ist jedoch weiterhin unzureichend verstanden. Insbesondere ist unklar, ob das Risiko für CSVD ansteigt, sobald eine kritische Schwelle an verbliebenen Zähnen erreicht ist, oder ob ein kontinuierlicher linearer Dosis-Wirkungs-Verlauf vorliegt.

Obwohl die Assoziation zwischen parodontaler Zerstörung und zerebraler mikrovaskulärer Schädigung biologisch plausibel ist, müssen die systemischen immuninflammatorischen Mechanismen, die dieser Beziehung zugrunde liegen, weiter charakterisiert werden. Herkömmliche inflammatorische Biomarker, einschließlich isolierter Leukozyten-Teilgruppenzahlen und hochsensitivem C-reaktivem Protein, erfassen möglicherweise nicht ausreichend die Komplexität der immuninflammatorischen Wirtsantwort in klinischen Settings. Der systemische Immun-Inflammations-Index (SII), berechnet aus peripheren Thrombozyten-, Neutrophilen- und Lymphozytenzahlen, hat sich kürzlich als umfassender inflammatorischer Biomarker¹¹ etabliert. Der SII spiegelt das Gleichgewicht zwischen systemischer inflammatorischer Aktivität und Immunstatus wider. Erhöhte SII-Werte haben einen prognostischen Wert bei einer Reihe von zerebrovaskulären Erkrankungen gezeigt, indem sie Schweregrad des akuten Schlaganfalls und ungünstige funktionelle Ergebnisse vorhersagen, und wurden zudem mit der gesamten CSVD-Belastung, kognitiver Beeinträchtigung sowie der graduierten Diagnose der Parodontitis assoziiert^12,13. Da Parodontitis eine chronische systemische Entzündung hervorruft, könnte die gleichzeitige Bewertung des SII zusammen mit parodontalen Parametern die Identifizierung von Personen mit erhöhtem Risiko für inapparente zerebrale mikrovaskuläre Schädigungen verbessern.

Trotz wachsenden Interesses an der orofazialen Achse weist die aktuelle Literatur mehrere methodische Einschränkungen auf. Die meisten Studien konzentrierten sich auf einzelne bildgebende Marker der CSVD oder isolierte Parameter der Mundgesundheit, ohne Schweregrad der Parodontitis, ihre endgültige klinische Konsequenz (Zahnverlust) und systemische immuninflammatorische Reaktionen in eine einheitliche Bewertung einzubeziehen. Noch wichtiger ist, dass die klinische Praxis praktische Risikobewertungsinstrumente erfordert, visuelle Werkzeuge wie Nomogramme zur Identifizierung von Patienten mit hohem Risiko für CSVD auf der Grundlage kombinierter oraler und systemischer inflammatorischer Profile jedoch begrenzt sind. Bestehende Ansätze zur Risikobewertung von CSVD stützen sich hauptsächlich auf einzelne Biomarker oder konventionelle demografische Faktoren, die möglicherweise die multifaktoriellen Wechselwirkungen zwischen systemischer Entzündung und oraler Gesundheit nicht ausreichend erfassen. Darüber hinaus erfordert die Entwicklung zuverlässiger Vorhersagemodelle robuste Methoden zur Variablenselektion. Herkömmliche Ansätze wie die schrittweise Regression können bei Anwendung auf hochdimensionale klinische Datensätze instabil sein und von korrelierten Prädiktoren beeinflusst werden. Der Ansatz der Regression mit der Methode der kleinsten absoluten Schrumpfung und Selektion (LASSO) begegnet diesen Herausforderungen, indem er eine Koeffizientenstrafung anwendet, um Überanpassung zu reduzieren und die informativsten Prädiktoren für die Modellentwicklung zu identifizieren¹⁴.

Angesichts dieser Wissenslücken wurde diese retrospektive Querschnittsstudie mit zwei primären Zielsetzungen konzipiert. Erstens zielten wir darauf ab, die Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen der Anzahl erhaltener Zähne und einer hohen CSVD-Belastung mithilfe einer Analyse mit eingeschränkten kubischen Splines (RCS) zu charakterisieren, um mögliche nichtlineare Schwelleneffekte und lineare Trends zu bewerten. Zweitens strebten wir die Entwicklung eines explorativen klinischen Nomogramms unter Verwendung einer Variablenselektion basierend auf LASSO an und beurteilten die zusätzliche Risikoreklassifizierung, die durch parodontale Parameter über herkömmliche Risikofaktoren hinausgeht. Wir vermuteten, dass die Integration des parodontalen Status, des Zahnverlusts und des SII in ein mehrdimensionales Modell einen explorativen visuellen Rahmen zur Abschätzung der kumulativen CSVD-Belastung liefern und die individuelle Risikostratifizierung verbessern könnte. In der klinischen Praxis soll das vorgeschlagene Nomogramm als schnelles, nicht-invasives unterstützendes Werkzeug dienen, das Neurologen dabei hilft, Patienten zu identifizieren, die von einer frühen zerebrovaskulären Untersuchung oder einer zahnmedizinischen Beurteilung durch ein interdisziplinäres Team profitieren könnten. Aufgrund seines explorativen Charakters, der bescheidenen Diskriminierungsleistung und des Fehlens einer externen Validierung sollte das Nomogramm jedoch nicht als Ersatz für eine auf Magnetresonanztomographie (MRT) basierende Diagnose betrachtet werden. Zudem kann seine Anwendung bei Patienten mit aktiven akuten Infektionen, schweren Autoimmunerkrankungen oder jüngeren Traumata eingeschränkt sein, da diese Zustände systemische entzündliche Biomarker erheblich beeinflussen und die Risikoschätzung beeinträchtigen können.

Protokoll

Diese retrospektive, querschnittsanalytische Assoziationsstudie schloss aufeinanderfolgende Patienten ein, die zwischen Januar 2022 und Dezember 2024 zur Abklärung von Schwindel, Kopfschmerzen, Schlaganfallvorsorge oder kognitiver Beurteilung in die Abteilung für Neurologie des Krankenhauses Changzhou No. 2 People’s Hospital aufgenommen wurden. Die informierte Einwilligung wurde aufgrund des retrospektiven, nicht-interventionellen Charakters der Studie sowie der Verwendung vollständig anonymisierter Daten nicht eingeholt. Die Studie wurde vom Ethikkomitee für klinische medizinische Technologien des Krankenhauses Changzhou No. 2 People’s Hospital genehmigt (IRB-Zulassungs-ID: [2023] YLJSA069) und gemäß den institutionellen Richtlinien durchgeführt.

Studienplanung und Patientenpopulation

Zunächst wurden 850 Patienten evaluiert. Die Ausschlusskriterien wurden streng wie folgt definiert: (1) unvollständige Schädel-MRT-Sequenzen (insbesondere fehlende susceptibility-gewichtete Bildgebung [SWI], was eine genaue Beurteilung von Mikroblutungen verhindert); (2) fehlende detaillierte parodontale Sondierungsbefunde oder Angaben zur Vollgebiss-Zahlanzahl; (3) unvollständige Blutbildwerte, die eine Berechnung des SII verhindern; (4) Anamnese eines massiven Schlaganfalls, eines Hirntumors, einer traumatischen Hirnverletzung oder einer Infektion des zentralen Nervensystems; sowie (5) Vorliegen einer aktiven akuten Infektion, einer schweren Autoimmunerkrankung oder einer Malignität innerhalb des vergangenen Monats, um störende Einflüsse auf systemische inflammatorische Marker zu minimieren. Zur Sicherstellung der Datenintegrität wurde eine Complete-Case-Analyse angewandt, bei der Personen, bei denen irgendein zentraler klinisch-radiologischer Parameter fehlte, ausgeschlossen wurden. Nach der Selektion wurden 234 berechtigte Teilnehmer in die Analyse eingeschlossen. Diese Stichprobe, bestehend aus 129 Hochlastereignissen, erfüllte die Faustregel von Ereignissen pro Variable (EPV) >10 für eine stabile multivariable Modellierung.

Beurteilung des parodontalen Zustands und der Entzündung

Zwei kalibrierte Parodontologen führten alle klinischen oralen Beurteilungen mit einer standardisierten Parodontaltaschenmesssonde durch.

Vor der Studie absolvierten beide Untersucher eine Standardisierungsschulung, und die Übereinstimmung zwischen den Untersuchern war ausgezeichnet (Cohens κ = 0,82). Die Eindringtiefe (PPD) und die klinische Attachmenthöhe (CAL) wurden an sechs Stellen pro Zahn gemessen. Basierend auf dem 2018 von Tonetti et al.¹⁵ beschriebenen Klassifikationsrahmen wurde die Parodontalerkrankung als leicht/fehlend, moderat oder schwer klassifiziert. Konkret wurden die Teilnehmer wie folgt eingeteilt: (1) Leichte/fehlende Parodontitis (einschließlich parodontaler Gesundheit und Parodontitis Stadium I), definiert als interdentale klinische Attachmenthöhe (CAL) an der Stelle des größten Attachmentverlusts ≤2 mm und Eindringtiefe (PPD) ≤4 mm, ohne zahnverlustbedingte Parodontitis; (2) Moderate Parodontitis (Parodontitis Stadium II), definiert als interdentale CAL von 3–4 mm, maximale PPD ≤5 mm und nicht mehr als vier Zähne verloren aufgrund von Parodontitis; und (3) Schwere Parodontitis (Parodontitis Stadium III/IV), definiert als interdentale CAL ≥5 mm, PPD ≥6 mm und/oder Verlust von vier oder mehr Zähnen aufgrund parodontaler Zerstörung¹⁵.

Die Anzahl der erhaltenen Zähne wurde ebenfalls für jeden Teilnehmer dokumentiert. Da das Vorhandensein von mindestens 20 funktionellen Zähnen als weit verbreiteter klinischer Maßstab für die Erhaltung der grundlegenden Mundfunktion und eines erfolgreichen oralen Alterns gilt^16,17,18, wurde die absolute Zahnanzahl in eine binäre Variable umgewandelt: schwere Zahnverlust (<20 Zähne) versus nicht schwere Zahnverlust (≥20 Zähne).

Bezüglich der systemischen Entzündung wurde der SII aus nüchternen Blutproben berechnet, die bei der Aufnahme entnommen wurden. Venöse Blutproben wurden in EDTA-Röhrchen gesammelt und gemäß dem standardmäßigen klinisch-chemischen Laborprotokoll des Krankenhauses vor der Analyse mit einem automatisierten Hämatologieanalysator verarbeitet, um die Neutrophilen-, Lymphozyten- und Thrombozytenzahlen zu bestimmen. Der Index wurde wie folgt berechnet:

Um die stark schief verteilten SII-Werte zu berücksichtigen, wurde vor der Einbeziehung in die statistischen Analysen eine natürliche logarithmische Transformation (Log_SII) angewendet.

MRT-Akquise und gesamte CSVD-Belastung

Alle Probanden unterzogen sich standardisierten Schädel-MRT-Untersuchungen mit einem 3,0-T-MRT-Scanner, der mit einer Standard-Kopfspule ausgestattet war. Das Bildgebungsprotokoll umfasste T1-gewichtete, T2-gewichtete, fluid-attenuierte Inversionsrecovery-(FLAIR)- und suszeptibilitätsgewichtete Bildgebungssequenzen (SWI) mit einer Schichtdicke von 5 mm. Die standardmäßigen Bildgebungsparameter wurden wie folgt festgelegt: T1-gewichtete Bildgebung (Wiederholungszeit [TR] = 2.000 ms, Echozeit [TE] = 9 ms, Bildfeld [FOV] = 230 × 230 mm², Matrixgröße = 256 × 256); T2-gewichtete Bildgebung (TR = 4.500 ms, TE = 85 ms, FOV = 230 × 230 mm², Matrixgröße = 256 × 256); fluid-attenuierte Inversionsrecovery-(FLAIR)-Bildgebung (TR = 8.500 ms, TE = 120 ms, Inversionszeit [TI] = 2.400 ms, FOV = 230 × 230 mm², Matrixgröße = 256 × 256); sowie suszeptibilitätsgewichtete Bildgebung (SWI) (TR = 28 ms, TE = 20 ms, Kippwinkel = 15°, FOV = 230 × 230 mm², Matrixgröße = 256 × 256). Alle Sequenzen wurden mit einer Schichtdicke von 5 mm und einem zwischen den Schichten liegenden Abstand von 1,0 mm aufgenommen. Der spezifische Scanner ist in der Materialtabelle aufgeführt. Die bildgebenden Marker der CSVD wurden unabhängig voneinander durch zwei auf Neuroradiologie spezialisierte Ärzte bewertet, die keine Kenntnis von den klinischen Daten der Teilnehmer hatten. Die Übereinstimmung zwischen den Beurteilern hinsichtlich der Gesamtbelastungsskala für CSVD war hoch (Cohens κ = 0,85). Unstimmigkeiten wurden im Konsens mit einem dritten, erfahrenen Arzt gelöst.

Entsprechend dem etablierten internationalen Konsensus^1,3 wurde die kumulative CSVD-Belastung anhand von vier neurobildgebenden Merkmalen auf einer Skala von 0 bis 4 quantifiziert. Für jeden der folgenden Befunde im MRT erhielt der Patient einen Punkt: (1) mindestens ein lakunärer Infarkt; (2) ein oder mehrere zerebrale Mikroblutungen (CMBs); (3) mäßig bis schwer ausgeprägte erweiterte perivaskuläre Räume (EPVS) im Bereich der Basalganglien (Grad ≥2); und (4) schwere weiße Substanz-Hyperintensitäten (WMH), definiert als Fazekas-Score von ≥2 in der tiefen weißen Substanz oder 3 im periventrikulären Bereich. Die diagnostischen Definitionen folgten strikt dem internationalen Konsensus „Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging“ (STRIVE-1)¹. Die weiße Substanz-Hyperintensitäten (WMH) wurden anhand der Fazekas-Skala¹⁹ eingestuft, und die erweiterten perivaskulären Räume (EPVS) in den Basalganglien wurden mit der validierten 4-Punkt-Visuellen Bewertungsskala nach Potter et al.²⁰ bewertet. Zur Entwicklung des Risikoabschätzungsmodells wurden Patienten mit einem Gesamt-CSVD-Belastungsscore von ≥2 als hoch belastet eingestuft, da diese Schwelle konsistent mit einer beschleunigten kognitiven Verschlechterung und erhöhter Mortalität assoziiert ist^21,22,23.

Erhebung von Kovariablen-Daten

Die demografischen Merkmale der Patienten und die klinische Anamnese wurden aus den elektronischen Gesundheitsakten der Institution extrahiert. Zu den erfassten Variablen gehörten Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index (BMI), Raucherstatus und Alkoholkonsum. Zusätzlich wurden kardiometabolische und vaskuläre Komorbiditäten, einschließlich Dyslipidämie, Diabetes mellitus, Hypertonie, koronare Herzkrankheit (CAD), Anamnese eines Myokardinfarkts (MI) und vorangegangener ischämischer Schlaganfall, für jeden Teilnehmer dokumentiert.

Alle Komorbiditäten wurden durch Überprüfung der in den stationären Krankenakten dokumentierten ärztlichen Diagnosen, der Medikationsanamnese sowie routinemäßiger Labor- und bildgebender Untersuchungen bei Aufnahme gemäß etablierter klinischer Leitlinien bestätigt. Hypertonie wurde definiert als systolischer Blutdruck ≥140 mmHg, diastolischer Blutdruck ≥90 mmHg oder aktuelle antihypertensive Therapie. Diabetes mellitus wurde definiert als nüchternes Plasma-Glukosekonzentration ≥7,0 mmol/L, glykierter Hämoglobinwert (HbA1c) ≥6,5 % oder Einnahme von blutzuckersenkenden Medikamenten. Dyslipidämie wurde anhand nüchterner serumlipider Auffälligkeiten oder aktueller lipidsenkender Therapie festgestellt. KHK, Vorgeschichte eines Myokardinfarkts und vorangegangener ischämischer Schlaganfall wurden anhand dokumentierter klinischer Anamnese und historischer neurovaskulärer oder kardiologischer Bildgebungsbefunde, die im elektronischen Gesundheitsakten-System verfügbar waren, bestätigt.

Statistische Analyse und Modellentwicklung

Vor der statistischen Analyse wurde die Normalverteilung der stetigen Variablen mithilfe des Shapiro-Wilk-Tests überprüft. Deskriptive Statistiken für kategoriale Variablen wurden als Häufigkeiten (Prozentanteile) zusammengefasst und, je nach Eignung, mittels Chi-Quadrat-Test nach Pearson oder exaktem Test nach Fisher verglichen. Stetige Variablen mit normaler Verteilung wurden als Mittelwerte ± Standardabweichungen angegeben und mittels Students t-Test verglichen, während nicht normalverteilte Variablen als Mediane mit Interquartilsabständen dargestellt und mittels Mann-Whitney-U-Test verglichen wurden. Um mögliche nichtlineare Dosis-Wirkungs-Muster zwischen der Anzahl der erhaltenen Zähne und dem Risiko einer hohen CSVD-Belastung zu untersuchen, wurde ein RCS-Modell unter Berücksichtigung von Alter, Hypertonie und Log_SII mit vier Knoten an den 5., 35., 65. und 95. Perzentilen der Zahnanzahlverteilung erstellt. Eine formelle Prüfung auf Nichtlinearität erfolgte mittels Varianzanalyse (ANOVA), um zu bestimmen, ob ein Schwellenwerteinfluss oder ein kontinuierlicher linearer Trend den beobachteten Zusammenhang am besten erklärt.

Um eine Variablenauswahl bei Vorliegen korrelierter Prädiktoren durchzuführen, wurden alle Basisvariablen in ein LASSO-Regressionsmodell eingegeben. Der optimale Tuning-Parameter (λ) wurde mittels 10-facher Kreuzvalidierung bestimmt und gemäß dem Kriterium der minimalen binomialen Abweichung ausgewählt (λ_min). Variablen mit von null verschiedenen Koeffizienten wurden für nachfolgende Analysen beibehalten. Die ausgewählten Variablen wurden anschließend in ein multivariates logistisches Regressionsmodell eingegeben, um Odds Ratios (ORs) und 95%-Konfidenzintervalle (CIs) bezüglich ihres Zusammenhangs mit einer hohen CSVD-Belastung zu schätzen. Anschließend wurde das endgültige multivariable Modell verwendet, um ein exploratives klinisches Nomogramm zur individualisierten Risikoschätzung zu erstellen.

Um den zusätzlichen Nutzen der parodontalen Parameter zu bewerten, wurde ein Basismodell (bestehend aus Alter, Hypertonie und Log_SII) mit einem erweiterten Modell, das den Parodontitisgrad und die Anzahl der Zähne einschloss, verglichen. Die Modellleistung wurde anhand mehrerer komplementärer Maße beurteilt. Die Diskriminationsfähigkeit wurde mittels der Fläche unter der Receiver-Operating-Characteristic-Kurve (AUC) ermittelt, und die Unterschiede zwischen den Modellen wurden mit dem DeLong-Test²⁴ verglichen. Bei der optimalen Grenze, bestimmt durch den maximalen Youden-Index, wurden zusätzlich Sensitivität, Spezifität, positiver Vorhersagewert (PPV) und negativer Vorhersagewert (NPV) berechnet. Die kontinuierliche netto-Reklassifizierungsverbesserung (NRI) und die integrierte Diskriminierungsverbesserung (IDI) wurden berechnet, um die zusätzliche Risikoreklassifizierung durch das erweiterte Modell zu quantifizieren²⁵. Die Kalibrierung wurde anhand von Kalibrierungsdiagrammen beurteilt, die aus 1.000 Bootstrap-Stichproben mithilfe des rms-Pakets erstellt wurden, und der mittlere absolute Fehler zwischen den vorhergesagten und beobachteten Risiken wurde berechnet. Um eine mögliche Überanpassung zu berücksichtigen und eine unverzerrte Bewertung der Modellleistung zu gewährleisten, wurde bei der Bootstrap-Validierung eine Korrektur für Optimismus vorgenommen, wobei sowohl die biaskorrigierte als auch die scheinbare Modellleistung angegeben wurde. Eine Entscheidungskurvenanalyse (DCA) wurde durchgeführt, um den potenziellen klinischen Nutzen zu bewerten, indem der Nettogewinn über einen Bereich von Schwellenwahrscheinlichkeiten geschätzt wurde. Alle statistischen Analysen und Visualisierungen wurden mit statistischer Software sowie den Paketen rms, glmnet, pROC, PredictABEL und dcurves durchgeführt. Statistische Signifikanz wurde als zweiseitiger P-Wert von <0,05 definiert.

Ergebnisse

Studienplanung und Patientenpopulation

Nach Ausschluss von 616 Personen aufgrund schwerwiegender störender Erkrankungen oder fehlender klinisch-radiologischer Daten umfasste die endgültige Analyse 234 teilnahmeberechtigte Probanden, die zur neurologischen Abklärung zugelassen wurden (Abbildung 1). Die Teilnehmer wurden entsprechend ihrer aggregierten CSVD-Scores in Gruppen mit hoher Belastung (n = 129) und niedriger Belastung (n = 105) eingeteilt. Die demografischen und klinischen Basischarakteristika beider Gruppen sind in Tabelle 1 dargestellt. Teilnehmer mit hoher CSVD-Belastung waren älter als jene mit niedriger CSVD-Belastung (67,71 ± 7,41 Jahre vs. 64,91 ± 7,74 Jahre, P = 0,005) und wiesen eine höhere Prävalenz von Hypertonie auf (63,6 % vs. 48,6 %, P = 0,024). Die Prävalenz vorangegangener ischämischer Schlaganfälle war ebenfalls in der Gruppe mit hoher Belastung höher, obwohl der Unterschied keine statistische Signifikanz erreichte (21,7 % vs. 12,4 %, P = 0,076). Hinsichtlich oraler Gesundheitsparameter war die Prävalenz schwerer Parodontitis in der Gruppe mit hoher Belastung höher (52,7 % vs. 16,2 %, P < 0,001), begleitet von einer größeren mittleren Taschentiefe (PPD; 4,88 mm vs. 2,54 mm, P < 0,001) und einem höheren klinischen Attachment-Level (CAL; 4,54 mm vs. 2,12 mm, P < 0,001). Teilnehmer der Gruppe mit hoher Belastung wiesen zudem weniger natürliche Zähne auf (18,39 ± 8,15 vs. 24,36 ± 6,21, P < 0,001). Außerdem waren die Log_SII-Werte in der Gruppe mit hoher Belastung höher als in der Gruppe mit niedriger Belastung (6,48 ± 0,52 vs. 6,27 ± 0,45, P = 0,001). Raucherstatus, Body-Mass-Index und Geschlechterverteilung unterschieden sich zwischen den Gruppen nicht signifikant.

Abbildung 1. Flussdiagramm zur Auswahl der Studienteilnehmer. Flussdiagramm zur Veranschaulichung der Auswahl der Teilnehmer für die retrospektive Querschnittsstudie. Konsekutive Patienten, die zwischen Januar 2022 und Dezember 2024 zur Abklärung von Schwindel, Kopfschmerzen, Schlaganfall-Screening oder kognitiver Beeinträchtigung in der Abteilung für Neurologie des Changzhou No. 2 People’s Hospital aufgenommen wurden, wurden hinsichtlich der Studienteilnahme geprüft. Ausschlusskriterien wurden nacheinander angewandt, bevor die Teilnehmer in Gruppen mit geringer und hoher Belastung durch zerebrale Klein Gefäßerkrankung (CSVD) eingeteilt wurden. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.

Variable	Niedrige CSVD-Belastung (n = 105)	Hohe CSVD-Belastung (n = 129)	P-Wert
Alter (Jahre), Mittelwert ± SD	64,91 ± 7,74	67,71 ± 7,41	0,005
Männliches Geschlecht, n (%)	49 (46,7)	69 (53,5)	0,358
Körpermasseindex (kg/m²), Mittelwert ± SD	24,24 ± 2,92	23,62 ± 3,12	0,122
Arterielle Hypertonie, n (%)	51 (48,6)	82 (63,6)	0,024
Diabetes mellitus, n (%)	27 (25,7)	30 (23,3)	0,76
Dyslipidämie, n (%)	55 (52,4)	59 (45,7)	0,358
Koronare Herzkrankheit, n (%)	20 (19,0)	26 (20,2)	0,87
Myokardinfarkt, n (%)	4 (3,8)	4 (3,1)	>0,999*
Vorheriger ischämischer Schlaganfall, n (%)	13 (12,4)	28 (21,7)	0,076
Parodontitisgrad, n (%)			<0,001
Gesund/Leicht	45 (42,9)	21 (16,3)
Mäßig	43 (41,0)	40 (31,0)
Schwer	17 (16,2)	68 (52,7)
Anzahl verbliebener Zähne, Mittelwert ± SD	24,36 ± 6,21	18,39 ± 8,15	<0,001
Mittlere Taschentiefe (PPD, mm), Median (IQR)	2,54 (2,12–4,13)	4,88 (3,65–6,21)	<0,001
Mittleres klinisches Attachmentniveau (CAL, mm), Median (IQR)	2,12 (0,89–3,76)	4,54 (3,12–6,45)	<0,001
Log_SII, Mittelwert ± SD	6,27 ± 0,45	6,48 ± 0,52	0,001
C-reaktives Protein mit hoher Empfindlichkeit (hs-CRP, mg/L), Median (IQR)	1,45 (0,76–2,54)	2,89 (1,56–4,32)	<0,001
Homocystein (Hcy, µmol/L), Median (IQR)	12,34 (9,87–15,65)	15,76 (12,45–19,82)	<0,001

Tabelle 1: Grundlegende Merkmale der Studienpopulation entsprechend der Belastung durch zerebrale Kleingefäßerkrankung (CSVD). Stetige Variablen sind als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) oder Median (Interquartilsabstand [IQR]) angegeben, je nach Eignung. Kategoriale Variablen sind als Anzahl (Prozentsatz) angegeben. * P-Wert berechnet mit Fishers exaktem Test aufgrund geringer Zellenhäufigkeiten. Alle übrigen kategorialen Vergleiche wurden mit dem Chi-Quadrat-Test nach Pearson durchgeführt, sofern nicht anders angegeben. Abkürzungen: BMI, Body-Mass-Index; CAL, klinischer Attachement-Level; CAD, koronare Herzkrankheit; CSVD, zerebrale Kleingefäßerkrankung; DM, Diabetes mellitus; Hcy, Homocystein; hs-CRP, hochsensitives C-reaktives Protein; HTN, Hypertonie; IQR, Interquartilsabstand; Log_SII, natürlicher Logarithmus des systemischen Immun-Inflammations-Index; MI, Myokardinfarkt; PPD, Sondierungstaschentiefe; SD, Standardabweichung; SII, systemischer Immun-Inflammations-Index.

Beurteilung des parodontalen Status und der Entzündung

Die Verteilung der Gesamt-CSVD-Belastungsscores entsprechend dem Parodontitisgrad ist in Abbildung 2 dargestellt. Der Anteil der Teilnehmer mit höheren CSVD-Scores stieg mit zunehmender Schwere der Parodontitis an, und der Cochran-Armitage-Test zeigte einen signifikanten Trend (P < 0,001). Die Assoziation zwischen der Anzahl erhaltener Zähne und der Wahrscheinlichkeit einer hohen CSVD-Belastung wurde weitergehend mittels RCS-Analyse untersucht (Abbildung 3). Nach Adjustierung für Alter, Hypertonie und Log_SII unterstützte der formelle Test ein lineares Dosis-Wirkungs-Muster anstelle eines nichtlinearen Schwelleneffekts (P für Nichtlinearität = 0,332). Die geschätzte Wahrscheinlichkeit einer hohen CSVD-Belastung stieg kontinuierlich mit abnehmender Anzahl erhaltener Zähne an. Allerdings sollten die Schätzungen bei den niedrigsten Zahnanzahlen aufgrund der breiteren Konfidenzintervalle vorsichtig interpretiert werden.

Abbildung 2. Verteilung der gesamten Belastung durch zerebrale kleine Gefäßerkrankung (CSVD) entsprechend dem Parodontitisgrad. Gestapeltes Balkendiagramm, das die proportionale Verteilung von gesund/leicht, mittelschwer und schwerer Parodontitis über die Gesamtscores der CSVD-Belastung (0–4) zeigt. Der Cochran-Armitage-Trendtest zeigte einen signifikanten Anstieg der Schwere der Parodontitis mit zunehmender CSVD-Belastung (P für Trend <0,001). Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 3. Eingeschränkte kubische Spline-Analyse des Zusammenhangs zwischen der Anzahl erhaltener Zähne und einer hohen Belastung durch zerebrale Kleingefäßerkrankung (CSVD). Eingeschränktes kubisches Spline-Modell (RCS), das den Zusammenhang zwischen der Anzahl erhaltener Zähne und den Log-Odds einer hohen CSVD-Belastung nach Anpassung für Alter, Hypertonie und den natürlichen Logarithmus des systemischen Immun-Inflammations-Index (Log_SII) zeigt. Die durchgezogene rote Linie stellt die geschätzten Log-Odds dar, und der schattierte Bereich repräsentiert das 95%-Konfidenzintervall (CI). Der Test auf Nichtlinearität war statistisch nicht signifikant (P für Nichtlinearität = 0,332), was einen linearen Zusammenhang unterstützt. Die Schätzungen bei den niedrigsten Zahnanzahlen sollten aufgrund breiterer Konfidenzintervalle vorsichtig interpretiert werden. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Statistische Analyse und Modellentwicklung

Die Regression mit dem Verfahren der kleinsten absoluten Schrumpfung und Auswahl (Least absolute shrinkage and selection operator) mit 10-facher Kreuzvalidierung wurde zur Variablenauswahl unter den Basisparameterwerten verwendet (ergänzende Abbildung 1). Das Verfahren behielt Alter, Hypertonie, Parodontitisgrad und Anzahl der erhaltenden Zähne als zentrale Merkmale bei. In dem anschließenden multivariablen logistischen Regressionsmodell (Tabelle 2) waren Alter (Odds Ratio [OR] = 1,06, 95 %-Konfidenzintervall [KI]: 1,02–1,10, P = 0,008) und Hypertonie (OR = 2,02, 95 % KI: 1,16–3,55, P = 0,014) unabhängig mit einer hohen CSVD-Belastung assoziiert. Schwere Parodontitis (OR = 1,73, 95 % KI: 0,25–12,19, P = 0,580) und Anzahl der erhaltenden Zähne (OR = 0,94, 95 % KI: 0,87–1,01, P = 0,112) erreichten keine statistische Signifikanz, was darauf hindeutet, dass ihre Assoziationen nach multivariabler Anpassung abgeschwächt wurden. Diese parodontalen Parameter wurden als explorative Profilmerkmale im endgültigen Modell beibehalten. Subgruppenanalysen der Assoziation zwischen schwerer Parodontitis und hoher CSVD-Belastung sind in ergänzender Abbildung 2 dargestellt. Die Richtung der Assoziation war im Allgemeinen über die vorab festgelegten Subgruppen hinweg konsistent. Insbesondere betrugen die ORs 1,88 (95 % KI: 0,19–18,57) bei Frauen und 1,76 (95 % KI: 0,12–25,14) bei Männern; 2,44 (95 % KI: 0,21–28,53) bei Teilnehmenden mit Hypertonie und 1,48 (95 % KI: 0,11–19,34) bei Teilnehmenden ohne Hypertonie; sowie 2,12 (95 % KI: 0,23–19,82) bei Teilnehmenden im Alter von ≥65 Jahren und 1,45 (95 % KI: 0,10–21,05) bei Teilnehmenden im Alter von <65 Jahren. Es wurden keine statistisch signifikanten Interaktionen für Geschlecht (P_interaction = 0,916), Hypertonie-Status (P_interaction = 0,627) oder Alter (P_interaction = 0,684) beobachtet, was darauf hindeutet, dass keine Hinweise auf eine Effektmodifikation in diesen explorativen Subgruppenanalysen vorliegen.

Variable	Chancenverhältnis (OR)	95 % Konfidenzintervall (KI)	P-Wert
Alter	1.06	1.02–1.10	0,008
Arterielle Hypertonie	2,02	1,16–3,55	0,014
Log_SII	0,35	0,07–1,81	0,214
Anzahl erhaltener Zähne	0,94	0,87–1,01	0,112
Parodontitisgrad
Gesund/Leicht (Referenz)	1	—	—
Mäßig	1,41	0,51–3,90	0,51
Schwer	1,73	0,25–12,19	0,58

Tabelle 2: Multivariable logistische Regressionsanalyse von Faktoren, die mit einer hohen Belastung durch zerebrale Kleingefäßerkrankung (CSVD) assoziiert sind. Die in das multivariable logistische Regressionsmodell eingeschlossenen Variablen wurden mittels Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (LASSO)-Regression ausgewählt. Gesunde Personengruppe/leichte Parodontitis diente als Referenzkategorie. Die Odds Ratio (OR) für die Anzahl erhaltener Zähne stellt die Veränderung der Chance auf eine hohe CSVD-Belastung dar, die mit jedem zusätzlichen erhaltenen Zahn verbunden ist. Abkürzungen: CI, Konfidenzintervall; CSVD, zerebrale Kleingefäßerkrankung; LASSO, Least Absolute Shrinkage and Selection Operator; Log_SII, natürlicher Logarithmus des systemischen Immun-Inflammations-Index; OR, Odds Ratio.

Ein klinisches Nomogramm wurde aus dem endgültigen multivariablen Modell als explorativer Visualisierungsrahmen für die individuelle Beurteilung des CSVD-Risikos konstruiert (Abbildung 4). Das Nomogramm veranschaulicht den Beitrag von Alter, Hypertonie, Log_SII, Parodontitisgrad und Anzahl der erhaltenden Zähne zur geschätzten Wahrscheinlichkeit einer hohen CSVD-Belastung. Um den potenziellen zusätzlichen Nutzen parodontaler Parameter zu bewerten, wurde ein Basislinienmodell, das Alter, Hypertonie und Log_SII umfasste, mit einem erweiterten Modell verglichen, das zusätzlich den Parodontitisgrad und die Anzahl der erhaltenden Zähne einbezog (Tabelle 3). Die Analyse der Receiver-Operating-Characteristic ergab eine AUC von 0,688 (95 % KI: 0,621–0,755) für das erweiterte Modell und von 0,656 (95 % KI: 0,587–0,726) für das Basislinienmodell; der Unterschied war gemäß dem DeLong-Test nicht statistisch signifikant (P = 0,263) (Abbildung 5A). Das erweiterte Modell ergab eine kontinuierliche netto Verbesserung der Neuklassifizierung (NRI) von 0,454 (P < 0,001) und einen IDI von 0,052 (P < 0,001). Die Kalibrierung wurde anhand von 1.000 Bootstrap-Stichproben überprüft. Das Kalibrierungsdiagramm zeigte eine Übereinstimmung zwischen den geschätzten und beobachteten Ereigniswahrscheinlichkeiten mit einem mittleren absoluten Fehler von 0,038 (Abbildung 5B). Die DCA zeigte einen potenziellen Nettovorteil für das erweiterte Modell über ausgewählte Schwellenwahrscheinlichkeiten hinweg (Abbildung 6). Dieser scheinbare Vorteil sollte jedoch mit Vorsicht interpretiert werden, da die Verbesserung der AUC nicht statistisch signifikant war und keine externe Validierung durchgeführt wurde.

Metrik	Basis-Modell	Erweitertes Modell	P-Wert / Verbesserung
AUC (95 % KI)	0,656 (0,587–0,726)	0,688 (0,621–0,755)	0,263 (DeLong)
Sensitivität	—	0,512	—
Spezifität	—	0,8	—
Positiver Vorhersagewert (PPV)	—	0,759	—
Negativer Vorhersagewert (NPV)	—	0,571	—
Kontinuierliche Netto-Reklassifizierungsverbesserung (NRI)	—	0,454	<0,001
Integrierte Diskriminierungsverbesserung (IDI)	—	0,052	<0,001

Tabelle 3: Vergleich der Vorhersagegenauigkeit zwischen dem Basismodell und dem erweiterten Modell. Das Basismodell umfasste Alter, Hypertonie und Log_SII. Das erweiterte Modell beinhaltete zusätzlich den Parodontitisgrad und die Anzahl der verbliebenen Zähne. Die Diskriminationsfähigkeit des Modells wurde anhand der Fläche unter der Receiver-Operating-Characteristic-Kurve (AUC) bewertet, und die Unterschiede zwischen den AUC-Werten wurden mittels des DeLong-Tests verglichen. Sensitivität, Spezifität, positiver Vorhersagewert (PPV) und negativer Vorhersagewert (NPV) wurden unter Verwendung des optimalen Schwellenwerts berechnet, der durch den maximalen Youden-Index bestimmt wurde. Die kontinuierliche Netto-Reklassifizierungsverbesserung (NRI) und die integrierte Diskriminierungsverbesserung (IDI) dienten zur Bewertung der zusätzlichen Vorhersagegenauigkeit des erweiterten Modells. Abkürzungen: AUC, Fläche unter der Receiver-Operating-Characteristic-Kurve; CI, Konfidenzintervall; IDI, integrierte Diskriminierungsverbesserung; Log_SII, natürlicher Logarithmus des systemischen Immun-Inflammations-Index; NPV, negativer Vorhersagewert; NRI, Netto-Reklassifizierungsverbesserung; PPV, positiver Vorhersagewert.

Abbildung 4. Nomogramm zur Abschätzung der Wahrscheinlichkeit einer hohen Belastung durch zerebrale Kleingefäßerkrankung (CSVD). Nomogramm, entwickelt auf der Grundlage des endgültigen multivariablen logistischen Regressionsmodells. Um die Wahrscheinlichkeit einer hohen CSVD-Belastung für einen einzelnen Patienten abzuschätzen, ermitteln Sie den Wert des Patienten für jeden Prädiktor, weisen Sie die entsprechende Punktzahl auf der Achse „Punkte“ zu, summieren Sie die einzelnen Punktzahlen, um die Gesamtpunktzahl zu erhalten, und projizieren Sie diese Gesamtpunktzahl auf die Wahrscheinlichkeitsskala, um das vorhergesagte Risiko einer hohen CSVD-Belastung zu bestimmen. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 5. Diskriminierung und Kalibrierung der Vorhersagemodelle. (A) ROC-Kurven (Receiver Operating Characteristic) zum Vergleich des Basismodells und des erweiterten Modells. Die Diskriminierung der Modelle wurde anhand der Fläche unter der ROC-Kurve (AUC) bewertet, und die Unterschiede zwischen den Modellen wurden mittels des DeLong-Tests analysiert. (B) Kalibrierungsdiagramm des erweiterten Modells, erstellt anhand von 1.000 Bootstrap-Stichproben. Die scheinbare, bias-korrigierte und ideale Kalibrierungskurve sind zusammen mit den Konfidenzgrenzen (CL) dargestellt. Die Kalibrierungsleistung wurde anhand des mittleren absoluten Fehlers zwischen vorhergesagten und beobachteten Wahrscheinlichkeiten bewertet. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 6. Entscheidungskurvenanalyse der Vorhersagemodelle. Entscheidungskurvenanalyse (DCA) zum Vergleich des Nettovorteils des Basismodells und des erweiterten Modells über einen Bereich von Schwellenwahrscheinlichkeiten hinweg. Die Strategien „Alle behandeln“ und „Keinen behandeln“ sind als Referenzkurven dargestellt. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Insgesamt zeigten die Ergebnisse signifikante, nicht angepasste Assoziationen zwischen der Schwere der Parodontalerkrankung, Zahnverlust und einer hohen CSVD-Belastung, zusammen mit einer linearen Assoziation zwischen abnehmender Anzahl erhaltener Zähne und zunehmendem CSVD-Risiko. Dennoch waren schwere Parodontitis und die Anzahl erhaltener Zähne nach multivariabler Anpassung nicht unabhängig mit einer hohen CSVD-Belastung assoziiert. Die Befunde unterstützen die explorative Verwendung parodontaler Parameter innerhalb eines vorläufigen Risiko-Visualisierungsmodells, stützen jedoch nicht deren Interpretation als unabhängige Prädiktoren oder das Nomogramm als klinisch anwendbares Screening-Instrument.

Datenverfügbarkeit:

Der anonymisierte Datensatz auf Teilnehmerebene, der den in dieser Studie berichteten Ergebnissen zugrunde liegt, wird als Zusätzliche Tabelle 1 bereitgestellt und gemeinsam mit diesem Manuskript eingereicht.

Abbildung 1 (zusätzlich). Variablenselektion mittels Regression mit der Methode der kleinsten absoluten Schrumpfung und Selektion (LASSO). Der Feinabstimmungsparameter (λ) wurde mittels zehnfacher Kreuzvalidierung basierend auf der binomialen Abweichung optimiert. Die vertikalen gestrichelten Linien zeigen die optimalen λ-Werte an, die dem minimalen Kriterium und dem Eins-Standardfehler-Kriterium (1-SE) entsprechen.Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Abbildung 2 (Zusatzmaterial). Subgruppenanalyse der Assoziation zwischen schwerer Parodontitis und hohem Grad der zerebralen Kleingefäßerkrankung (CSVD). Forest-Plot, das die Odds Ratios (ORs) und 95-%-Konfidenzintervalle (CIs) für die Assoziation zwischen schwerer Parodontitis und hohem CSVD-Grad in vordefinierten Subgruppen zeigt. Die vertikale gestrichelte Linie kennzeichnet ein OR von 1,0.Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Zusatz-Tabelle 1. Anonymisierte Datensatzebene der Teilnehmer, die die in dieser Studie präsentierten Analysen unterstützt. Der Datensatz umfasst anonymisierte demografische Merkmale, vaskuläre Risikofaktoren, parodontale Untersuchungsvariablen, Laborbefunde, Ergebnisse der Magnetresonanztomographie (MRT), Belastungsscores für zerebrale Kleingefäßerkrankung (CSVD) sowie Variablen zur Beurteilung der Übereinstimmung zwischen verschiedenen Beurteilern, die für die statistischen Analysen verwendet wurden. Die Variablendefinitionen entsprechen denen, die im Protokollabschnitt beschrieben sind.Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Diskussion

Die vorliegende Studie untersuchte den Zusammenhang zwischen parodontaler Zerstörung, erhaltener Zahnanzahl und der kumulativen Belastung durch zerebrale kleinvaskuläre Erkrankungen (CSVD) und mündete in die Entwicklung eines explorativen klinischen Nomogramms. Obwohl univariable Analysen Assoziationen zwischen schwerer Parodontitis, Zahnverlust und hoher CSVD-Belastung zeigten, ergab die multivariable logistische Regression, dass schwere Parodontitis (P = 0.580) und erhaltene Zahnanzahl (P = 0.112) nach Anpassung an konventionelle kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Alter und Hypertonie nicht unabhängig mit einer hohen CSVD-Belastung assoziiert waren. Demnach sollten diese parodontalen Parameter in dieser Kohorte nicht als unabhängige Prädiktoren einer hohen CSVD-Belastung interpretiert werden. Vielmehr wurden die beobachteten Assoziationen nach multivarabler Anpassung abgeschwächt. Frühere Studien zum Zusammenhang zwischen Mundgesundheit und zerebrovaskulären Erkrankungen konzentrierten sich weitgehend auf einzelne neurobildgebende Marker wie lakunäre Infarkte oder die Belastung durch weiße Substanz-Hyperintensitäten²⁶. Im Gegensatz dazu verwendete die vorliegende Studie den Gesamt-CSVD-Belastungsscore als primären Endpunkt, gemäß aktuellen Empfehlungen zur Neurobildgebung und gegenwärtigen Konzeptualisierungen der zerebralen kleinvaskulären Erkrankung, und ermöglichte so eine umfassendere Beurteilung diffuser zerebraler mikrovaskulärer Schäden^1,3,27.

Ein bemerkenswertes Ergebnis der RCS-Analyse war das Fehlen einer statistisch signifikanten nichtlinearen Assoziation (P für Nichtlinearität = 0,332), was für einen kontinuierlichen linearen Zusammenhang zwischen abnehmender Anzahl erhaltener Zähne und zunehmender Wahrscheinlichkeit einer hohen CSVD-Belastung spricht, anstelle eines deutlichen Schwelleneffekts. Die zur Stratifikation verwendete Schwelle von 20 erhaltenen Zähnen wurde gemäß etablierten klinischen Kriterien für eine funktionelle Zahnstellung und erfolgreiches orales Altern gewählt und nicht aus der Spline-Analyse abgeleitet^16,17,18. Entscheidend ist, dass die Schwelle von 20 erhaltenen Zähnen für die binäre Stratifikation vor der Datenanalyse festgelegt wurde. Dieser Cut-off wurde auf Grundlage eines etablierten klinischen Konsenses für eine funktionelle Zahnstellung und erfolgreiches orales Altern (z. B. die WHO-Initiative „8020“) gewählt, um die Mindestanzahl an Zähnen darzustellen, die allgemein als notwendig erachtet wird, um die grundlegende orale Funktion aufrechtzuerhalten, und nicht auf Grundlage des vorliegenden Datensatzes. Zahnverlust und chronische Parodontalerkrankungen bleiben wichtige öffentliche Gesundheitsprobleme aufgrund ihrer Assoziation mit eingeschränkter oraler Funktion und systemischer Gesundheit²⁸. Neuere Erkenntnisse deuten zudem auf eine möglicherweise bidirektionale Beziehung innerhalb der orobezirklichen Achse hin, bei der zerebrale Kleingefäßerkrankungen selbst mit einer beschleunigten Parodontdeterioration assoziiert sein könnten²⁹. Zur Optimierung der Prädiktorauswahl wurde ein LASSO-Regressionsmodell unter Verwendung der Koordinatenabstiegs-Optimierung implementiert³⁰. Im Vergleich zu herkömmlichen schrittweisen Regressionsansätzen bietet LASSO einen Regularisierungsansatz, der die Modellstabilität verbessern und Überanpassung reduzieren kann, wenn korrelierte klinische Variablen gleichzeitig berücksichtigt werden³¹. Die nach der LASSO-Auswahl verbliebenen Variablen wurden anschließend in das multivariable logistische Regressionsmodell zur Entwicklung des Nomogramms eingegeben. Obwohl Log_SII im automatisierten LASSO-Auswahlverfahren nicht beibehalten wurde, wurde es bewusst als vorab festgelegte klinische Kovariate in beide Vorhersagemodelle – das Basis- und das erweiterte Modell – aufgenommen, aufgrund seiner etablierten klinischen Relevanz als Marker systemischer Entzündung bei zerebrovaskulären Erkrankungen und Parodontitis. Dieser Ansatz gewährleistete eine Anpassung an den systemischen Entzündungszustand, während gleichzeitig der zusätzliche Beitrag der parodontalen Variablen bewertet werden konnte. Da LASSO eine Methode zur Vorhersageauswahl und kein Verfahren zur kausalen Schlussfolgerung darstellt, sollte das Einbeziehen oder Ausschließen einzelner Variablen nicht als Hinweis auf das Vorhandensein oder Fehlen von Multikollinearität oder kausaler Bedeutung interpretiert werden.

Biologisch gesehen wird schwere Parodontitis als eine lokal begrenzte dysbiotische Infektion charakterisiert, die zu systemischen Entzündungsreaktionen beitragen kann³². Es wurde gezeigt, dass eine parodontale Therapie systemische Entzündungsmarker senkt und die periphere endotheliale Funktion verbessert, was eine Assoziation zwischen oraler Gesundheit und vaskulärer Funktion unterstützt³³. Parodontale Pathogene, einschließlich Porphyromonas gingivalis, sowie deren Lipopolysaccharidbestandteile können während des Kauens oder bei zahnärztlichen Hygienemaßnahmen in den systemischen Kreislauf gelangen, und bakterielle Komponenten wurden bereits in neuralen Geweben nachgewiesen³⁴. Eine chronische systemische Exposition gegenüber diesen entzündlichen Reizen wurde als ein möglicher Mechanismus vorgeschlagen, der zur endothelialen Dysfunktion und zur Beeinträchtigung der Blut-Hirn-Schranke beitragen könnte – Prozesse, die an der Pathogenese der zerebralen Kleingefäßerkrankung beteiligt sind³⁵. Um die klinische Nützlichkeit des resultierenden Vorhersagemodells zu bewerten, wurde eine DCA durchgeführt, um den potenziellen Nettovorteil über einen Bereich von Schwellenwahrscheinlichkeiten hinweg zu beurteilen³⁶. Obwohl die DCA mögliche Vorteile gegenüber Standardstrategien nahelegt, stellt sie eine theoretische Modellleistung dar und belegt keinen realen klinischen Nutzen oder Verbesserungen der Patientenergebnisse. Um eine transparente Berichterstattung zu fördern und eine unabhängige Bewertung sowie Reproduktion zu ermöglichen, folgte die Entwicklung und Dokumentation dieses explorativen Workflows der Transparent Reporting of a Multivariable Prediction Model for Individual Prognosis or Diagnosis (TRIPOD)-Erklärung³⁷. Dieses Berichtsgerüst ist relevant, da eine chronische orale Entzündung niedrigen Grades hypothetisch mit systemischen Stoffwechselwegen interagieren könnte, die an der zerebralen Neurodegeneration beteiligt sind³⁸. Die Modellbewertung umfasste etablierte Validierungsmaße sowie zusätzliche Indizes der Vorhersageleistung³⁹. Allgemeiner betrachtet spiegelt dieser Ansatz die möglichen systemischen Auswirkungen einer lokal begrenzten Schleimhautentzündung wider⁴⁰. Dennoch sollte das vorgeschlagene Nomogramm angesichts der bescheidenen Diskriminationsleistung des Modells (AUC = 0,688), des Fehlens einer statistisch signifikanten Verbesserung der AUC im Vergleich zum Basismodell gemäß dem DeLong-Test (P = 0,263) und der breiten Konfidenzintervalle der oralen Gesundheitsvariablen strikt als vorläufiges, exploratives Visualisierungsmodell und nicht als klinisch anwendbares Instrument für die routinemäßige neurologische Praxis interpretiert werden.

Mehrere methodische Schritte sind wichtig für die Reproduzierbarkeit und erfolgreiche Umsetzung des vorgeschlagenen Workflows und können die berichtete Modellleistung beeinflussen. Erstens sollten parodontale Untersuchungen hochgradig standardisiert sein, wobei kalibrierte Untersucher an sechs Stellen pro Zahn die Taschentiefe bei Sondierung und die klinische Attachmenthöhe gemäß dem Klassifikationsrahmen der EFP/AAP von 2018 messen¹⁵. Zweitens hängt die Reproduzierbarkeit der Neurobildgebung von standardisierten 3,0-Tesla-Magnetresonanztomographie-Aufnahmeprotokollen ab, einschließlich Fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) und susceptibility-weighted imaging (SWI), sowie validierten, konsensbasierten Bewertungskriterien für die gesamte Belastung durch zerebrale kleine Gefäßerkrankung (CSVD)¹. Drittens sollten Blutentnahme und labortechnische Verarbeitung standardisiert erfolgen, wobei nüchterne venöse Blutproben und konsistente Probenvorbereitungsverfahren verwendet werden, um eine zuverlässige Berechnung des natürlichen Logarithmus des systemischen Immun-Inflammations-Index (Log_SII) sicherzustellen. Weitere Maßnahmen, die die Umsetzung verbessern können, umfassen die elektronische Zahnbehandlungs-Dokumentation zur Verringerung von Fehlern bei der manuellen Dateneingabe sowie standardisierte Verfahren zur Handhabung fehlender Daten.

Trotz dieser methodischen Überlegungen sind mehrere Limitationen zu berücksichtigen. Das einzentrische, retrospektive Querschnittsdesign schließt kausale Schlussfolgerungen aus. Zudem beschränkte die relativ geringe Stichprobengröße, obwohl die Einbeziehung von 129 Ereignissen mit hohem CSVD-Befund das Kriterium der Ereignisse pro Variable für eine stabile Modellentwicklung erfüllte, die statistische Power der multivariablen Analysen. Das Modell berücksichtigte außerdem mehrere potenzielle Störgrößen nicht, darunter die Mundhygienegewohnheiten (z. B. Häufigkeit des Zähneputzens und Zahnseidengebrauchs) und vorangegangene parodontale Behandlungen, die beide den parodontalen Status beeinflussen könnten. Außerdem kann eine umgekehrte Kausalität nicht ausgeschlossen werden, da Patienten mit fortgeschrittener CSVD oder postapoplektischer Behinderung unter beeinträchtigter Kognition, motorischer Funktion und Feinmotorik leiden können, was die Mundhygienemaßnahmen⁴¹ beeinträchtigen und die Inanspruchnahme zahnärztlicher Routineversorgung verringern könnte⁴². Folglich könnte fortgeschrittene Parodontitis teilweise eine Folge und nicht eine Ursache neurovaskulärer Beeinträchtigungen darstellen. Schließlich verhinderte das retrospektive Design die Sammlung subgingivaler Plaqueproben für die 16S-ribosomale RNA-Sequenzierung oder die metagenomische Profilierung, wodurch die Untersuchung möglicher Zusammenhänge zwischen dem oralen Mikrobiom und zirkulierenden entzündlichen Mediatoren oder amyloidbezogenen Biomarkern⁴³ eingeschränkt wurde. Das Fehlen einer unabhängigen externen Validierungsgruppe bleibt eine wesentliche Limitation, und die Übertragbarkeit des vorgeschlagenen Modells auf andere Populationen ist bisher nicht belegt. Zukünftige multizentrische prospektive Studien mit formeller Schätzung der Stichprobengröße, externer Validierung und Einbeziehung zusätzlicher biologischer Marker sind erforderlich.

Zusammenfassend zeigten schwere Parodontitis und das Vorhandensein von weniger als 20 Zähnen signifikante univariable Assoziationen mit einer hohen CSVD-Belastung; diese Zusammenhänge waren jedoch nach multivariabler Anpassung abgeschwächt und in dieser Kohorte nicht unabhängig mit einer hohen CSVD-Belastung assoziiert. Das vorgeschlagene klinische Nomogramm, das parodontale Parameter mit konventionellen Risikofaktoren kombiniert, bietet einen vorläufigen, nichtinvasiven, explorativen Rahmen zur individuellen Risikodarstellung, jedoch keinen klinisch validierten Screening-Test. Eine externe Validierung in unabhängigen Kohorten ist erforderlich, bevor eine routinemäßige klinische Anwendung in Betracht gezogen werden kann. Obwohl Längsschnittstudien notwendig sind, um den kausalen Zusammenhang zwischen Mundgesundheit und CSVD zu klären, bleibt die Erhaltung der Parodontalgesundheit und einer funktionellen Zahnsubstanz ein wichtiges Forschungsfeld für zukünftige multidisziplinäre Untersuchungen zu altersbedingten zerebrovaskulären Erkrankungen.

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien

Name	Unternehmen	Katalognummer	Kommentare
Automatisierter Hämatologie-Analysator	Sysmex	XN-1000	Wird zur Bestimmung der peripheren Blutzellzahlen zur Berechnung des systemischen Immun-Inflammations-Index (SII) verwendet.
EDTA-Blutentnahmeröhrchen (K2 EDTA)	Becton, Dickinson and Company	367841	Wird zur nüchternen venösen Blutentnahme verwendet.
Elektronisches Patientenakten-System (EMR)	Winning Health Technology Group	Winning EMR v6.0	Wird zur Erfassung patientenbezogener demografischer und klinischer Informationen verwendet.
Magnetresonanztomograph (MRT), 3,0 T	Siemens Healthineers	MAGNETOM Prisma 3.0T	Wird für standardisierte zerebrale MRT-Untersuchungen verwendet.
MRT-Kopfspule	Siemens Healthineers	64-Kanal-Kopf-/Hals-Spule	Standard-Kopfspule für die MRT-Bildaufnahme.
Parodontalsonde (UNC-15)	Hu-Friedy	PCPUNC15	Wird zur Messung der parodontalen Sondierungstiefe (PPD) und der klinischen Attachmenthöhe (CAL) verwendet.
R-Paket: dcurves	CRAN	Version 0.4.0	Wird für die Entscheidungskurvenanalyse (DCA) verwendet.
R-Paket: glmnet	CRAN	Version 4.1-8	Wird für die Regression mit Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (LASSO) und Variablenauswahl verwendet.
R-Paket: pROC	CRAN	Version 1.18.5	Wird für die Analyse der Receiver-Operating-Characteristic-(ROC)-Kurve und DeLong-Tests verwendet.
R-Paket: PredictABEL	CRAN	Version 1.2-4	Wird zur Berechnung der kontinuierlichen Netto-Reklassifizierungsverbesserung (NRI) und der integrierten Diskriminierungsverbesserung (IDI) verwendet.
R-Paket: rms	CRAN	Version 6.7-1	Wird für die Analyse mit eingeschränkten kubischen Splines (RCS), die Konstruktion von Nomogrammen und die Bootstrap-Kalibrierung verwendet.
R-Software für statistische Berechnungen	R Foundation for Statistical Computing	Version 4.3.1	Statistische Berechnungsumgebung, die für alle Analysen verwendet wird.