Methodenartikel

Methodische Implementierung von Bestrahlungssystemen für kleine Tiere für bildgestützte präklinische Studien

DOI:

10.3791/71605

⸱

21. August 2026

 ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Radiation Oncology, WashU Medicine

* These authors contributed equally

In diesem Artikel

Zusammenfassung

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Dieses Protokoll beschreibt die methodische Anwendung von zwei Bestrahlungsanlagen für Kleintiere in der bildgestützten präklinischen Strahlenforschung. Es erläutert die Systemkonfiguration, die bildgebenden Arbeitsabläufe, die Verfahren zur Behandlungsplanung sowie Aspekte der Bestrahlungsdurchführung, um reproduzierbare und klinisch relevante Experimente an Kleintieren zu unterstützen.

Zusammenfassung

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Präklinische strahlenbiologische Forschung ist entscheidend, um das Verständnis darüber zu vertiefen, wie unterschiedliche Merkmale der Strahlungsabgabe biologische Reaktionen beeinflussen, und um Behandlungsstrategien für verschiedene Zielstrukturen zu optimieren. Die Präzision, Reproduzierbarkeit und translative Relevanz dieser Studien hängt von der sachgemäßen Anwendung bildgesteuerter Bestrahlungsplattformen für Kleintiere ab, die klinische Strahlentherapieabläufe genau modellieren. Der vorliegende Artikel beschreibt die praktische Handhabung zweier weit verbreiteter, bildgesteuerter präklinischer Strahlentherapiesysteme, die für hochpräzise Kleintierbestrahlung eingesetzt werden. Obwohl beide Plattformen zur Applikation konformaler Strahlung mit bildbasierter Steuerung konzipiert sind, unterscheiden sie sich in wesentlichen technischen Merkmalen wie Röntgenröhrenspezifikationen, Quelle-Achse-Abstand (SAD), Strahlenaufweitung, Abschirmmechanismen, mechanischer Geometrie und Behandlungsplanungssoftware. Diese Unterschiede beeinflussen den Systemaufbau, die Bestrahlungsabläufe und die Durchführung der Therapie. Indem methodische Überlegungen und betriebliche Verfahren für beide Plattformen dargelegt werden, bietet dieses Protokoll Forschern praktische Anleitungen zur Planung, Durchführung und Reproduktion translationsrelevanter präklinischer Strahlenexperimente.

Einleitung

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Krebs gehört weltweit zu den häufigsten Todesursachen1. Strahlentherapie, Chirurgie und Chemotherapie sind die wichtigsten Behandlungsmethoden bei Krebserkrankungen2. Schätzungen zufolge benötigen etwa die Hälfte aller Krebspatienten eine Strahlentherapie im Rahmen ihrer Behandlung3. Präklinische Studien an Tiermodellen, die in der Regel darauf abzielen, die Sicherheit, biologischen Wirkmechanismen und therapeutische Wirksamkeit eines Behandlungsansatzes zu bewerten, bilden die Grundlage für die Entwicklung klinischer Studien und die spätere klinische Anwendung neuartiger Therapiestrategien. Bildgestützte Bestrahlungsgeräte für Kleintiere sind zu unverzichtbaren Werkzeugen in der präklinischen Strahlentherapie geworden, da sie eine konforme, lokal begrenzte Bestrahlung von Tumoren und Risikoorganen (OARs) ermöglichen, wobei Geometrie und Arbeitsabläufe so ausgelegt sind, dass sie der klinischen Strahlenanwendung und Behandlungsplanung möglichst nahekommen4,5,6. Laut einer aktuellen Übersichtsarbeit7 hat sich die Zahl der Publikationen zum Thema bildgestützte Strahlentherapie an Kleintieren von weniger als 10 pro Jahr in den Jahren 2007–2010 auf nahezu 80 im Jahr 2020 erhöht. Die physikalischen und biologischen Arbeiten behandeln Themen von der Dosimetrie und Behandlungsplanung bis hin zur Reaktion von Tumoren und normalem Gewebe7. Das übergeordnete Ziel dieses Protokolls ist es, einen physikalisch fundierten Rahmen zur vergleichenden Bewertung zweier weit verbreiteter Kleintier-Bestrahlungsplattformen bereitzustellen, um eine fundierte Plattformauswahl zu erleichtern, die reproduzierbare und klinisch relevante präklinische Strahlenstudien unterstützt. System 1 ist die Small Animal Radiation Research Platform (SARRP), und System 2 ist die Precision Small-Animal Radiation Therapy (SmART+) Plattform. Der Grund für die Verwendung dieser Systeme liegt darin, dass radiobiologische Studien zunehmend reproduzierbare Zielgenauigkeit, eine Computertomographie (CT)-basierte Lokalisation8,9 und Feldformung erfordern, die eine verbesserte Planungskonformität ermöglichen und gleichzeitig klinisch relevante Behandlungsansätze wie Hypofraktionierung, Teilvolumenbestrahlung und organschonende Strategien unterstützen. In der Strahlentherapie muss ein empfindliches Gleichgewicht zwischen der Dosis am Zielvolumen und den Risikoorganen (OARs) gewahrt werden, was ein umfassendes Verständnis der zugrundeliegenden radiobiologischen Mechanismen erfordert10,11. Um das Verständnis der Reaktion von Tumorgewebe und gesundem Gewebe auf ionisierende Strahlung weiter zu verbessern, sind hohe Genauigkeit, Reproduzierbarkeit und Präzision bei der Dosisapplikation unerlässlich, wenn Kleintier-Bestrahlungsgeräte in präklinischen Studien eingesetzt werden.

Obwohl beide Systeme mit Röntgenstrahlen im Kilovoltbereich bis zu 225 kVp arbeiten, gibt es entscheidende Unterschiede in der Aufbaukonfiguration (siehe Abbildung 1), die bei bestimmten Experimenten besondere Überlegungen erforderlich machen können. System 1 weist einen Abstand von der Strahlenquelle zur Rotationsachse (SAD) von 35 cm auf und verwendet einen rotationszentrierten Cone-Beam-CT-Ansatz, bei dem das Objekt während der Aufnahme rotiert werden muss. System 2 hat einen kürzeren SAD von 30 cm und nutzt ein gitterbasiertes Abgabesystem, bei dem der Strahl während der Aufnahme um das Objekt rotiert. Bisher wurde System 1 zur Bestrahlung von Mäusen und Ratten eingesetzt, und System 2 (einschließlich älterer Versionen) zur Bestrahlung von Mäusen, Ratten und Kanarienvögeln12,13,14. Ein vollständiger Ablauf aus Bildgebung, Behandlungsplanung und Bestrahlungsdurchführung dauert auf diesen Systemen etwa 30 Minuten pro Versuchstier. Der Arbeitsablauf kann jedoch je nach verwendetem Protokoll verkürzt werden. Beispielsweise könnte ein bestimmtes Protokoll die Verwendung eines generischen Plans für alle Tiere einer Gruppe zulassen, wodurch der Schritt der Behandlungsplanung entfällt und die Gesamtdauer des Experiments verkürzt wird. Das Verständnis, wie Unterschiede zwischen den Bestrahlungsanlagen die Dosisleistung, Felddefinition, geometrische Freiräume und Workflow-Beschränkungen beeinflussen, bildet die Grundlage für die Auswahl des Systems, das am besten zu den technischen und experimentellen Anforderungen passt. Eine Zusammenfassung der wichtigsten physikalischen und betrieblichen Spezifikationen von System 1 und System 2 ist in Tabelle 1 dargestellt.

Eine Übersicht über den gesamten Arbeitsablauf für eine typische Studie zur Bestrahlung von Kleintieren wird präsentiert (siehe Abbildung 2). Dieses Protokoll beschreibt die methodische Umsetzung von System 1 und System 2 für bildgestützte präklinische Strahlenstudien. Es erläutert die Systemkonfiguration, die bildgebenden Arbeitsabläufe, die Verfahren zur Behandlungsplanung sowie Aspekte der Bestrahlungsdosierung, um reproduzierbare und klinisch relevante Experimente an Kleintieren zu unterstützen.

Protokoll

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Alle Tierversuche wurden mit Genehmigung des Ausschusses für institutionelle Tierversuche und Tierversuchstierhaltung (IACUC) durchgeführt. Die verwendeten Reagenzien und Geräte sind in der Tabelle der Materialien aufgeführt.

1 System 1

  1. Aufwärmphase (17,5–72 min)
    HINWEIS: Während der Installation und Inbetriebnahme sollte der Strahlenschutzbeauftragte der Institution (RSO) eine Strahlenmessung durchführen, um sicherzustellen, dass die Strahlenaustrittsdosis außerhalb des Geräts unterhalb der Schwellenwerte für die Dosis-in-einer-Stunde und die Dosis-in-einer-Woche liegt. Vor dem Einschalten des Systems sollte der Benutzer den vom RSO der Institution bereitgestellten Strahlenschutzanweisungen folgen.
    1. Beginnen Sie mit dem Modulprozessor (MP1) Schlüssel in der Position 0 (9 Uhr). Drücken Sie auf der System-1-Maschine die grüner Start Schalter. Drehen Sie die Regler für die Schrankbeleuchtung und die Laser auf Ein. Drehen Sie den MP1-Schlüssel in die Standby-Position (12 Uhr).
    2. Der MP1-Datenlogger-Controller zeigt möglicherweise 810 (17,5 min) oder 811 (72 min) an, abhängig davon, wann das Gerät zuletzt verwendet wurde. Wenn kein Aufheizprogramm angezeigt wird, wählen Sie Einstellen und eingeben 810. Drücken Sie Eingeben.
    3. Setzen Sie den 0,15-mm-Kupferfilter ein (siehe Abbildung 3) in den Filterhalter am Gantry-Kopf ein. Setzen Sie den 0,5-mm-Kollimator in den Halter ein und ziehen Sie die Schraube fest, um ihn zu sichern.
    4. Drehen Sie den MP1-Schlüssel in die Position für hohe Energie (3 Uhr). Wählen Sie das grüne Röntgen an Schaltfläche, um die Aufwärmphase zu starten.
  2. Homing-Sequenz und Detektor-Kalibrierung (5 min)
    1. Öffnen Software 1 (siehe Tabelle 1).
    2. Ein Popup-Fenster fordert zur Anpassung des Drehtisches auf. Drücken Sie Ok und warten Sie, bis die Plattform zu ihrem Ursprungspunkt bewegt wurde.
    3. Stellen Sie in Software 1 sicher, dass das Kontrollkästchen „Motors Enabled“ aktiviert ist.
    4. Warten Sie auf die Anzeige der Meldung „Homing Complete“.
    5. Unter Bildgebung und Robotiksteuerung, Typ 90 im Gantry-Sollwertfeld und drücken Sie Bewegen.
    6. Öffnen Sie die Tür des System-1-Schrankes. Schieben Sie die CT-Fensterabdeckung nach oben und ziehen Sie die CT-Einheit nach vorne, bis sie einrastet. Stellen Sie sicher, dass alle Liegen von der Plattform entfernt sind. Ziehen Sie den Kollimator und den Halter vom Gantry-Kopf ab. Setzen Sie den 1-mm-Aluminiumfilter für die Bildgebung ein.
    7. In der Software 1 unter Technik-Voreinstellungen, auswählen Maus-CT-Bildgebung und drücken Anwenden.
    8. Wählen Sie aus der Symbolleiste aus Detektor und Kalibrierung des Detektors um die Kalibrierung zu beginnen.
  3. Cone-Beam-CT-Bildgebung für Mäuse (10 min, einschließlich Anästhesie)
    1. Setzen Sie die Maus in eine Vorrichtung, um sie gemäß dem genehmigten Forschungsprotokoll zu anästhesieren.
    2. Öffnen Sie die Schranktür. Stellen Sie die Liege auf die Plattform und befestigen Sie sie, indem Sie die Schraube festziehen. Legen Sie die Nagetierliege auf die Couch und sichern Sie sie mit Klebeband. Befestigen Sie den Isofluran-Schlauch am Kopfende der Liege und schalten Sie das Gas ein.
    3. Platzieren Sie die Maus je nach Versuchsprotokoll in Bauch- oder Rückenlage auf dem Bett.
    4. In der Software 1 unter Bildgebung und Robotiksteuerung, wählen Sie den Ordner für den leitenden Wissenschaftler und die Studie aus. Wählen Sie CBCT-Akquisition.
    5. Geben Sie einen Namen für die Aufnahme ein. Wählen Sie das gewünschte Rekonstruktionsprotokoll, die Anzahl der 2D-Projektionen (Standardwert: 360) und die Tischgeschwindigkeit (Standardwert: 1,5 °/s). Wählen Sie OK. Beobachten Sie die Webcam auf dem Softwareschirm, um sicherzustellen, dass keine Kollisionen auftreten. Falls eine Kollision unmittelbar bevorzustehen scheint, drücken Sie Stoppen um die Gondel anzuhalten.
  4. Behandlung (10 min)
    1. Sobald die Bildaufnahme abgeschlossen ist, schließen Sie das Fenster von Software 2. Öffnen Sie Software 3. Unter Experiment, wählen Sie den Ordner des leitenden Wissenschaftlers aus. Unter Scannen, wählen Sie die Mäuse-Nummer aus und drücken Sie Rekonstruktion laden.
    2. Die CBCT wird in 3 Feldern geladen. Drücken Sie Fenster anpassenKlicken Sie mit der linken Maustaste, bewegen Sie den Mauszeiger über das Bild und ziehen Sie ihn nach unten und links, um das Fenster der CT anzupassen.
    3. Sobald die Dichten angepasst sind, verwenden Sie die rechte Maustaste und ziehen Sie nach unten, um das Bild zu vergrößern. Drücken Sie die Scroll-Taste und ziehen Sie, um den Bildausschnitt zu verschieben. Um die Bildqualität zu beurteilen, stellen Sie sicher, dass sich keine Artefakte in der Nähe des Zielvolumens befinden und dass das Zielvolumen von den umgebenden OARs abgegrenzt werden kann. Wenn Sie zufrieden sind, drücken Sie Registrieren.
    4. Falls ein vorgefertigter Plan verwendet wird, unter Referenzplan auswählen, suchen und laden Sie den Plan und drücken Sie dann Erstellen. Wenn ein neuer Plan erstellt wird, lassen Sie das Referenzplan auswählen Fachbereich als Keine.
    5. Auswählen Konturen definieren. Unter Segmentierungsschwellenwerte, passen Sie die Segmentierungsschwellen für Luft, Lunge, Fett, Gewebe und Knochen an. Wählen Sie unter „Edit Contours“ für jedes interessierende Organ „Add“ aus und umreißen Sie das Organ mit dem Pinselwerkzeug. Passen Sie den Pinseldurchmesser nach Belieben an. Ein Organ kann entweder schichtweise umrissen und anschließend interpoliert oder mit dem Kugel-Pinselwerkzeug dargestellt werden.
    6. Auswählen Behandlungsplanung. Wenn ein vorgefertigter Plan verwendet wird, verschieben Sie jeden Isocenter in die Mitte des Zielorgans und passen Sie ihn in allen drei Ansichten an. Wenn ein neuer Plan erstellt wird, unter Ziele, drücken Sie die grün plus Zeichen Sie für jeden gewünschten Isocenter und verschieben Sie den Isocenter zum Ziel.
    7. Für jedes Ziel setzen Sie die Dosis durch Doppelklick auf das Dosis Feld. Unter Strahlen, drücken Sie die grünes Pluszeichen mit einem signieren B einen statischen Balken oder den grün plus mit einem signieren A um einen Bogen hinzuzufügen. Stellen Sie das Strahlengewicht, den Kollimator und den Gantry-Winkel für jeden Strahl ein. Um einen Strahl für ein anderes Isocentrum hinzuzufügen, wählen Sie dieses aus Isocentrum unter Ziele damit es lila hervorgehoben wird, und fügen Sie dann den Strahl hinzu.
    8. Unter Dosis, wählen Sie die gewünschte Dosis-Engine (Superpositionsfaltung oder Monte-Carlo). Auswählen Dosis berechnen.
    9. Auswählen Überprüfen. Auswählen Berechnung von Isodosen und DVH berechnen. Bestätigen Sie, dass der Plan und
      ​DVHs liefern die gewünschte Dosis an die Zielstrukturen und strahlenempfindlichen Organe (OARs) (siehe Abbildung 4).
    10. Öffnen Sie die Schranktür. Entfernen Sie den Aluminiumfilter und setzen Sie den Kupferfilter ein. Setzen Sie den Kollimator in den Halter ein und schieben Sie die Einheit wieder in den Gantry-Kopf. Ziehen Sie die CT-Fensterabdeckung herunter und schieben Sie sie zurück, bis sie einrastet.
    11. Auswählen Ausführen und Beam ausführen.
    12. Aus Software 1 wird ein Popup-Fenster die Zielposition von Tisch und Gantry anzeigen. Stellen Sie sicher, dass die Tischrotation bei 0 um Kollisionen zu vermeiden und zu drücken OKEin weiteres Fenster zeigt die Kollimatorengröße und den Filtertyp an. Drücken Sie OK, und der Strahl wird automatisch starten.
    13. Beobachten Sie die Webcam in Software 1, um sicherzustellen, dass keine Kollisionen auftreten.
    14. Wenn mehr als ein Strahl vorhanden ist, wählen Sie aus, sobald die Bestrahlung des vorherigen Strahls abgeschlossen ist, Beam ausführen und wiederholen Sie Schritt 1.4.11.
    15. Öffnen Sie die Schranktür, nehmen Sie die aktuelle Maus aus dem Bett und bringen Sie sie in den Käfig zurück.
    16. Um mit dem nächsten Tier fortzufahren, wiederholen Sie die Schritte 1.3 und 1.4.
  5. Nachbehandlung (3 min)
    1. Sobald das letzte Tier behandelt ist, in der Bildgebung und Robotiksteuerung Panel, stellen Sie den Gantry-Winkel auf 90° und setzen Sie alle anderen Bewegungsfelder auf 0. Auswählen BewegenSobald die Bewegung abgeschlossen ist, schließen Sie die Software System 1. Wenn Sie aufgefordert werden, die Plattform zum Ursprung zurückzuführen, wählen Sie Ja.
    2. Entfernen Sie die Liege, den Kollimator und den Filter aus dem Gehäuse. Stellen Sie sicher, dass die CT-Fensterabdeckung geschlossen ist und in die eingefahrene Position zurückgeschoben wurde.
    3. Drehen Sie den MP1-Schlüssel zurück in die Position 0 (9 Uhr). Drücken Sie die rote Anhalten Schaltfläche an System 1

2 System 2

  1. Aufwärmphase (35 min)
    1. Während der Installation und Inbetriebnahme sollte der Strahlenschutzbeauftragte der Institution (RSO) eine Strahlenmessung durchführen, um sicherzustellen, dass die Strahlungsaustrittswerte außerhalb des Gehäuses unterhalb der Schwellenwerte für die Dosis-in-einer-Stunde und die Dosis-in-einer-Woche liegen. Vor dem Einschalten des Systems sollte der Benutzer den vom Strahlenschutzbeauftragten der Institution bereitgestellten Strahlenschutzanweisungen folgen.
    2. Öffnen Sie die Schranktür und vergewissern Sie sich, dass sich weder ein Tisch auf der Plattform befindet noch ein Kollimator am Gantry-Kopf befestigt ist.
    3. Schalten Sie an der System-2-Maschine den Schlüssel für die Systemstromversorgung sowie für Lichter und Laser ein.
    4. Schalten Sie die Taste für die Konsoleinspeisung auf ein.
    5. Öffnen Sie am Gantry-Kopf die Verriegelung für den Filterhalter und setzen Sie entweder den 0,3 mm Kupfer- oder den 2 mm Aluminiumfilter ein, bis er hörbar einrastet (siehe Abbildung 3).
    6. Öffnen Software 4 und die Webcam.
    7. Auswählen Röntgenstrahlung, Keine Behandlung, und Beginnen Sie mit dem Aufwärmen für die Primärstrahlung (20 min) und die Mikrofokus-Röntgenstrahlung (15 min).
  2. Cone-Beam-CT-Bildgebung für Mäuse (10 min, einschließlich Anästhesie)
    1. Stellen Sie die Maus zur Anästhesie gemäß dem genehmigten Forschungsprotokoll in eine Vorrichtung.
    2. Öffnen Sie die Schranktür. Setzen Sie den 2-mm-Aluminiumfilter in den Filterschlitz ein, falls noch nicht geschehen.
    3. Befestigen Sie die Liege an der Plattform, indem Sie den Schnellverschlussstift niedertippen und ihn mit dem Loch in der Mitte der Plattform ausrichten.
    4. Sichern Sie das Bett mit Klebeband an der Liege. Befestigen Sie den Isofluran-Schlauch mit Klebeband am Kopfende des Betts und schalten Sie das Gas ein.
    5. Platzieren Sie die Maus je nach Versuchsprotokoll in Bauch- oder Rückenlage auf dem Bett.
    6. Öffnen Software 5. Unter dem Bestrahlungsdurchführung Kategorie, auswählen CT-Zielgebung mit entweder manuellem oder therapeutischem Protokoll.
    7. Auf der Seite „Tierauswahl“ wählen Sie den Ordner für den verantwortlichen Wissenschaftler und die Studie aus und erstellen Sie eine neue Datei für das Tier. Klicken Sie auf Weiter.
    8. Unter Tierpräparation, klicken Sie auf Nächster Schritt. Für den Scout-Typ klicken Sie auf Überspringen.
    9. Wählen Sie die Voreinstellungsauswahl abhängig von der Zielgewebetyp und klicken Sie auf Als Nächstes(Standard: 40 kV, 2 mA, 60 s für Weichgewebe).
    10. Stellen Sie sicher, dass der geeignete Filter für die geplante Strahlqualität eingefügt ist, und bestätigen Sie, dass der angezeigte Filterstatus grün ist.
    11. Auswählen Start um die CT-Aufnahme zu beginnen. Der Strahlenschutzschirm öffnet und schließt sich automatisch.
    12. Verwenden Sie die Webcam, um sicherzustellen, dass die Gantry während der 360°-Drehung nicht mit der Liege oder dem Tier kollidiert.°. Wenn eine Kollision unmittelbar bevorzustehen scheint, drücken Sie die roter Notausschalter Schaltfläche auf der Konsole, und der Gantry hält an.
    13. Sobald die CT-Aufnahme abgeschlossen ist, klicken Sie auf Nächster SchrittDie aufgenommene CT-Aufnahme erscheint als drei Felder für koronale, sagittale und axiale Ansichten. Zoomen Sie hinein und blättern Sie durch die aufgenommenen Schichten in jedem Feld, um diese gegebenenfalls anzupassen.
    14. Verwenden Sie die Maus, um das Fadenkreuz zum Zielisocenter zu verschieben. Wählen Sie aus Bühne verschieben. Falls erforderlich, auswählen Erneut scannen um die Zielposition zu überprüfen. Klicken Sie auf Als Nächstes.
    15. Auf der Export Seite, klicken Sie auf Weiter um die DICOM-Datei zu exportieren.
    16. Wenn ein neuer Behandlungsplan erstellt wird, fahren Sie mit Schritt 4 fort. Wenn ein bestehender oder manueller Plan verwendet wird, fahren Sie mit Schritt 5 fort.
  3. Erweiterte Behandlungsplanung (10 min)
    1. Öffnen Software 6. Wählen Sie den Ordner aus, der die DICOM-Dateien enthält, und wählen Sie aus Ausgewählte Daten importieren.
    2. Sobald das DICOM geladen ist, klicken Sie auf die CT2MD Tabelle
    3. Schieben Sie den Dichte-Regler, bis das Nagetiergewebe sichtbar ist.
    4. Klicken Sie auf die Konturierung tab. Um Konturen hinzuzufügen, wählen Sie Hinzufügen. Benennen Sie die Kontur und geben Sie ihren Typ unter dem Typ Dropdown-Menü
    5. Wählen Sie das gewünschte Werkzeug (Pinsel oder Linie) und wählen Sie Automatisch. Umreißen oder ausmalen des gewünschten Organs. Verwenden Sie die Bildlaufleiste, um durch die Einzelbilder zu navigieren und die Organumzeichnung fortzusetzen. Eine größere Anzahl umrissener Einzelbilder kann die Genauigkeit der Interpolation erhöhen. Sobald das letzte Einzelbild des Organs umrissen ist, wählen Sie aus Interpolieren.
    6. Gehen Sie erneut die Einzelbilder durch, um sicherzustellen, dass die Interpolation das Organ wie erwartet umrissen hat, und korrigieren Sie alle Bilder, die Abweichungen aufweisen.
    7. Klicken Sie auf die Planung Tab. Klicken Sie auf Hinzufügen um einen Isocenter dem Plan hinzuzufügen. Richten Sie diesen Isocenter auf das gewünschte Ziel im koronalen und axialen Schnitt aus, und geben Sie die erwartete Dosis (Gy) am Isocenter ein.
    8. Zum Hinzufügen von Balken wählen Sie Hinzufügen unter StrahlenWählen Sie zwischen statisch und dynamisch und passen Sie die Winkel nach Bedarf an. Falls erforderlich, wählen Sie einen Tischwinkel. Wählen Sie den Kollimator gemäß den Planungsparametern.
    9. Unter Berechnung, auswählen Berechnungen starten. Eine Erhöhung der Anzahl der Historien pro Fläche verbessert die Genauigkeit des Algorithmus. Weitere Monte-Carlo-Parameter können nach Bedarf angepasst werden; dies liegt jedoch außerhalb des Geltungsbereichs des vorliegenden Protokolls. Nach Abschluss wird der Bildschirm eine Volumenschnittansicht anzeigen. Wählen Sie die entsprechenden Registerkarten, um das Dosis-Volumen-Histogramm (DVH) und die Dosis-Volumen-Metriken (DVM) anzuzeigen (siehe Abbildung 5).
    10. Zurückkehren zu Planung nach Bedarf Änderungen vorzunehmen.
    11. Unter Auswertung, überprüfen Sie die Bestrahlungszeit, Dosis am Isocenter, DVH und DVM.
    12. Auswählen Daten exportierenGeben Sie dem Dateinamen einen Namen und wählen Sie „In Datei exportieren“, um eine .ini-Datei zu erstellen.
  4. Behandlung (10 min)
    1. Öffnen Sie die Schranktür, entfernen Sie den 2 mm Aluminiumfilter und setzen Sie den 0,3 mm Kupferfilter sowie den Kollimator gemäß dem Versuchsprotokoll ein.
    2. Navigieren Sie zurück zu dem System 2 Programm.
    3. Für ein manuelles Protokoll wählen Sie auf dem Bildschirm „Behandlungs-Assistent“ Spot-Größe (klein oder groß), Filter (0,3 mm Cu), die gewünschte Spannung (kVp), Stromstärke (mA) und Behandlungszeit (s). Wählen Sie die Größe und Form des Kollimators (rund, quadratisch, rechteckig oder motorisiert). Wählen Sie den Gantry-Winkel. Falls gewünscht, fügen Sie einen parallelen Gegenstrahl hinzu.
    4. Für einen Behandlungsprotokoll, in dem Protokollauswahl Tab, klicken Sie auf Protokoll laden und wählen Sie die .ini-Datei aus Schritt 4 aus. Überprüfen Sie den Plan-Namen und die Parameter, indem Sie das Kontrollkästchen „Protokolldetails anzeigen“ aktivieren. Klicken Sie auf Als Nächstes.
    5. Auswählen Behandlung beginnen und auswählen Startstrahl. Wenn mehr als ein Strahl vorhanden ist, wählen Sie, nachdem der vorherige Strahl abgegeben wurde, Starten des Strahls um mit dem nächsten fortzufahren. Beobachten Sie die Webcam, um Kollisionen zu vermeiden.
    6. Öffnen Sie die Schranktür, nehmen Sie die derzeitige Maus aus dem Bett und bringen Sie sie zurück in den Käfig.
    7. Um mit dem nächsten Tier fortzufahren, wiederholen Sie die Schritte 2.2–2.4.
  5. Nachbehandlung (3 min)
    1. Sobald das letzte Tier behandelt ist, entfernen Sie die Liege und die Trage von der Plattform. Entfernen Sie den Filter und den Kollimator vom Gantry.
    2. Bringen Sie die Gantry zurück auf 0° und die Plattformposition mithilfe der Software 4 auf (0 mm, 0 mm, 0 mm) zurückzustellen. Schließen Sie die Schranktüren. Schließen Sie die Software 5.
    3. Schalten Sie den Netzschalter der Konsole aus. Auf der System 2 Maschine, schalten Sie den Schlüssel für die Beleuchtung und Laser ein und schalten Sie dann die Systemstromversorgung ein Aus-Position.

Ergebnisse

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Die Röntgenröhre des System 1 kann 20–225 kVp erzeugen, wobei eine Dosisleistung von 2,6 Gy/min in einer Tiefe von 1 cm in einem wasseräquivalenten Materialphantom bei einem Feld von 10 × 10 mm2 und einem Abstand von 33 cm zwischen Strahlenquelle und Oberfläche (SSD) erreicht wird. Die Halbwertsdicke (HVL) des Strahls beträgt 0,73 mm Cu bei 220 kVp und 2,15 mm Al bei 60 kVp15. Zur Kollimation verwendet System 1 mehrere Stufen aus Messing, um die Penumbra zu reduzieren. Zwei verschiebbare Messingblöcke dienen dazu, die Strahlung abzuschirmen, während der Strom erzeugt und stabilisiert wird. Wechselbare Kollimationsdüsen werden für die Bestrahlung eingesetzt. Die Filter bestehen aus 0,15 mm Kupfer und 1 mm Aluminium.

Häufig behandelte Versuchstiere sind Mäuse und Ratten, und die behandelten Stellen umfassen Herz, Leber, Flanke, Lunge, Pankreas, Bein, Gehirn und Duodenum16,17. Bisherige Dosen reichten von 0,2–60 Gy unter Verwendung von 1–6 Strahlen mit einer Mischung aus statischen und Arc-Strahlenarten. Ein Beispiel für einen Bestrahlungsplan, der eine Dosis von 2 Gy für das gesamte Gehirn einer Maus vorschreibt, ist dargestellt (siehe Abbildung 4). Der Bestrahlungsplan verwendet einen Strahl bei einem Gantry-Winkel von 0° mit einem 10 × 10 mm2-Kollimator. Das obere Rückenmark wurde manuell als OAR konturiert, und die DVH-Kurve zeigt, dass etwa 20 % des OAR eine Dosis von 0,5 Gy erhalten.

Die Schiebetür des System-1-Geräts enthält ein bleiäquivalentes Fenster zur Visualisierung. Der Abstand von der Quelle zur Achse (SAD) beträgt bei System 1 35 cm, der Abstand von der Quelle zum Detektor (SDD) 53 cm. Während der CBCT-Bildgebung dreht sich die Behandlungsliege von System 1 um 360°. Dadurch entsteht ein CBCT-Bild mit einer Positionierungsgenauigkeit von etwa 0,2 mm18. Nach der Behandlung erstellt System 1 eine Protokolldatei, die die Strahlkonfiguration dokumentiert, einschließlich der Anzahl der Strahlen, der Positionen von Liege und Gantry, des SSD, der Strahlengewichtung und der Bestrahlungszeit (siehe Abbildung 6). Außerdem werden die Koordinaten des Isocenters, die verordnete Dosis, die Plan-ID sowie relevante Planungs-Metadaten wie Konturbezeichnungen und Segmentierungsschwellenwerte erfasst.

Die Röntgenröhre des System 2 kann 10–225 kVp erzeugen, wobei eine Dosisleistung von 2,7 Gy/min in einer Tiefe von 1 cm in einem wasseräquivalenten Materialphantom bei einem Feld von 10 × 10 mm2 und einem SSD von 29 cm erreicht wird. Die Halbwertsdicke (HVL) des Strahls beträgt 0,95 mm Cu bei 225 kVp und 2,8 mm Al bei 100 kVp. Zur Kollimation verfügt System 2 über einen modularen Kollimator und einen Filterhalter, die an der Röntgenröhre befestigt sind. Die Kollimatoren enthalten sekundäre Abschneider, um die Penumbra zu verringern, wobei Kegel aus Messing und Blei verwendet werden. Der Abstand vom Kollimator zur Achse beträgt 7 cm. Die Filter bestehen aus 0,3 mm Kupfer und 2 mm Aluminium.

Häufig behandelte Versuchstiere sind Mäuse und Ratten, und die Behandlungsstellen umfassen Kopf und Hals19, Herz, Flanke, Gehirn, Pankreas, Niere sowie Speicheldrüse. Bisherige Dosen reichten von 2–60 Gy mit 1–2 Strahlen und einer Mischung aus statischen und Arc-Strahlenarten. Ein Beispiel für einen Bestrahlungsplan, der eine Dosis von 2 Gy auf das gesamte Gehirn einer Maus vorschreibt, ist dargestellt (siehe Abbildung 5). Der Bestrahlungsplan verwendet zwei Strahlen bei Gantry-Winkeln von 90° und 270° mit einem 10 × 10 mm2-Kollimator. Das obere Rückenmark wurde manuell als OAR konturiert, und die DVH-Kurve zeigt, dass etwa 20 % des OAR eine Dosis von 0,5 Gy erhalten.

Der System-2-SAD beträgt 30 cm und der SDD 62 cm. Bei System 2 drehen sich Gantry und CT-Fenster um 360° um die Liege. Dadurch entsteht ein CBCT-Bild mit einer Registrierungsgenauigkeit von 0,2 mm gemäß Angaben des Herstellers. Nach der Behandlung erstellt System 2 eine Protokolldatei, die Behandlungsparameter meldet, darunter Anzahl der Strahlen, Strahlengewichtung, Bestrahlungszeit, Gantry-Winkel und Drehrichtung, Strahlenenergie (kVp), Röhrenstrom (mA), Spotgröße, Tischposition sowie Filtermaterial und -dicke. Ebenfalls enthalten sind Strahlungsart und Planungsmetadaten.

figure-results-1
Abbildung 1: Systemkonfigurationen von System 1 und System 2. Die Felder (A–C) zeigen System 1 und die Felder (D–F) zeigen System 2. (A,D) Außenansichten jeder Plattform mit annotierten Abmessungen (Höhe, Breite und Tiefe). (B,E) Die innere Konfiguration während der Bildaufnahme, einschließlich der Tischrotation (B) und der Gantry-Rotation (E). In System 1 ist eine anästhesierte Maus dargestellt (B), in System 2 ein Maus-Phantom (E). (C,F) Die innere Konfiguration während der Bestrahlung, wobei der Behandlungsablauf mit der jeweils eingesetzten Kollimationshardware hervorgehoben wird. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.

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Abbildung 2: Das Flussdiagramm fasst den durchgängigen experimentellen Arbeitsablauf zusammen, gegliedert in vorbereitende Maßnahmen, geräteabhängige Verfahren und die Auswertung nach Abschluss des Verfahrens. Pfeile zeigen die Reihenfolge der Arbeitsschritte im Ablauf an. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.

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Abbildung 3: Verwendete Materialien für den Behandlungs­aufbau. Die Panels (A–C) zeigen die Komponenten von System 1, die Panels (D–F) die Komponenten von System 2. (A,D) Kollimatoren in verschiedenen Größen und Formen. (B,E) Tierhalte­lagerung für die Bildgebung und Behandlungs­positionierung. (C,F) Al- und Cu-Filter. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Darstellung dieser Abbildung anzusehen.

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Abbildung 4: Ansichten zur Evaluierung des System-1-Plans. (A) Dosis-Volumen-Histogramm (DVH) für einen Ganzhirn-Behandlungsplan. Das Zielvolumen (grüne Linie) ist das gesamte Gehirn, und das Risikoorgan (OAR, gelbe Linie) ist das obere Rückenmark. (B) Axiale (transversale) Ansicht der berechneten Dosisverteilung, überlagert dem Bilddatensatz. (C) Sagittale Ansicht der berechneten Dosisverteilung. (D) Koronare Ansicht der berechneten Dosisverteilung. Das Gehirn ist grün konturiert, und die Strahlgrenzen sind lila markiert (B–D). Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.

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Abbildung 5: Ansichten zur Evaluierung des System-2-Plans. (A) Dosis-Volumen-Histogramm (DVH) für einen Ganzhirn-Behandlungsplan. Das Zielvolumen (rote Linie) ist das Gehirn, und das Risikoorgan (OAR, weiße Linie) ist das obere Rückenmark. (B) Axiale Dosisansicht in der vertikalen × lateralen Ebene. (C) Sagittale Dosisansicht in der vertikalen × longitudinalen Ebene. (D) Koronare Dosisansicht in der lateralen × longitudinalen Ebene. Die Strahlentrajektorie ist in blau dargestellt (B–D). Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.

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Abbildung 6: Protokolldateien der Behandlung für System 2 und System 1. (A) Protokolldatei von System 1 mit Angaben zu Behandlung und Strahlabgabe. (B) Protokolldatei von System 2 mit dokumentierten Behandlungsparametern. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Tabelle 1: Zusammenfassung der wichtigsten physikalischen und betrieblichen Spezifikationen für die Systeme 1 und 2. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.

Diskussion

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Der Bereich der Strahlentherapie entwickelt sich rasant, und obwohl zahlreiche klinische Studien laufen, sind reproduzierbare und genaue präklinische Experimente entscheidend, um die radiobiologischen Mechanismen zu verstehen, die das gewünschte Endziel hervorbringen. Methoden zur Bestrahlung von Kleintieren mit festen Quellen und Ganzkörperbestrahlung können zu unerwünschten Toxizitäten führen20. Das Aufkommen bildgeführter Kleintierbestrahlungsgeräte ermöglicht eine reproduzierbare Zielgenauigkeit und geringere Dosen an Risikoorganen (OARs). Dies simuliert Parameter, die denen der Patientenbehandlung ähneln, und erlaubt die Erforschung biologischer Mechanismen mit deutlich geringerem Risiko von Toxizität und Tod der Tiere, bevor der Behandlungsplan abgeschlossen ist und die gewünschten Endpunkte erreicht wurden. Der Einsatz von Kleintiermodellen in grundlegenden und präklinischen Studien hat sich zu einem grundlegenden Forschungsansatz vor der klinischen Anwendung entwickelt. Aufgrund des kleinen Bildfelds und der Detektorgröße können Kleintierbestrahlungssysteme eine räumliche Genauigkeit im Submillimeterbereich erreichen, die der von therapeutischen Linearbeschleunigern überlegen oder zumindest vergleichbar ist21. Außerdem sind Strahlentherapiegeräte in onkologischen Kliniken tagsüber für die Patientenbehandlung reserviert, was die verfügbare Zeit für präklinische Tierversuche begrenzt. In diesem Zusammenhang bieten Kleintierbestrahlungsgeräte den Forschern eine dedizierte Plattform, um radiobiologische Studien durchzuführen, ohne den klinischen Betrieb zu stören.

Sowohl System 1 als auch System 2 ermöglichen eine bildgeführte Bestrahlung von Kleintieren mit hoher Präzision und submillimetergenauer Genauigkeit22. Obwohl die allgemeinen Arbeitsabläufe beider Systeme Ähnlichkeiten aufweisen, gibt es entscheidende Unterschiede hinsichtlich der für die Kegelstrahl-CT (CBCT) verwendeten Aufnahmetechniken, der Strahlenqualität und der Dosisleistung.

In beiden Systemen erfolgt die Bildgebung vor der Planung mit einem Al-Filter und ohne Strahlkollimationshardware, während die Bestrahlung mit einem Cu-Filter und über eine dedizierte Strahlformungshardware durchgeführt wird. Daher ist Vorsicht geboten, um sicherzustellen, dass für jede Aufgabe die korrekte Strahlkollimationshardware und der richtige Filter verwendet werden. Die Filter in System 2 sind mit integrierten Sensoren ausgestattet, die mit der Software kommunizieren und anzeigen, welcher Filter eingesetzt ist. Diese Funktion fehlt bei System 1, und es gibt keine Verriegelung für die Bestrahlung, falls der falsche Filter eingeführt wird.

Zur Behandlungsplanung kann die Software des Systems 1 die Möglichkeit nutzen, einen früheren Plan als Vorlage zu verwenden und neue Bestrahlungszeiten für die Strahlenfelder basierend auf der neu erfassten CT-Aufnahme zu berechnen. Diese Funktion fehlt bei System 2, weshalb für jede Aufnahme ein neuer Plan erstellt werden muss oder die Parameter eines früheren Plans verwendet werden, was einen Kompromiss zwischen Genauigkeit und Durchsatz erfordert. Bei beiden Geräten gehört die manuelle Konturierung zu den Schritten mit der größten Unsicherheit und sollte daher mit Vorsicht durchgeführt werden, um die räumliche Genauigkeit der Dosis in der gewünschten Region sicherzustellen. Die Dosisberechnungen im Behandlungsplan setzen eine konsistente Geräteleistung voraus, weshalb bei beiden Systemen regelmäßig Qualitätskontrollen durchgeführt werden sollten, um die Ausgangsleistungskonstanz zu überprüfen. Falls die Ausgangsleistung von der zulässigen Toleranz abweicht, sollte das Herstellerunternehmen kontaktiert werden, um eine Neukalibrierung durchzuführen, falls erforderlich. Die Qualitätskontrolle erfolgt gemäß den Empfehlungen des Herstellers und der Institution .

Zu den manuellen Arbeitsschritten für jedes Tier gehören das Wechseln der Aluminium- und Kupferfilter zwischen Bildgebung und Bestrahlung, das Hinzufügen oder Wechseln des Kollimators, die Ausrichtung des Tieres, die Bestrahlung sowie das Entfernen des Tieres. Bisher gibt es keine Berichte darüber, automatisierte Werkzeuge für eines dieser Systeme zur Durchführung der zuvor genannten Schritte einzusetzen. In System 1 muss außerdem die CBCT-Detektoreinheit geöffnet oder geschlossen und zwischen Bildgebung und Bestrahlung bewegt werden. Wie bereits erwähnt, können bestimmte Schritte zur Steigerung der Effizienz entfallen, falls das Protokoll eine größere Genauigkeitsmarge zulässt. Falls ein früherer oder allgemeiner Behandlungsplan verwendet wird, kann die Behandlungsplanung entfallen. Für beide Geräte ist eine Bedienperson ausreichend. Die Effizienz des Arbeitsablaufs kann jedoch durch zusätzliche Mitarbeiter erhöht werden. Beispielsweise kann sich eine Person auf die Gerätesteuerung sowie das Wechseln von Filter und Kollimator konzentrieren, während die andere Person die Anästhesie überwacht und die Tiere wechselt.

Bei beiden Geräten besteht ein potenzielles Problem in der Möglichkeit einer Kollision zwischen Gantry und Tisch, da eine solche Kollision die Isocentrum-Ausrichtung beeinträchtigen und eine erneute Inbetriebnahme erforderlich machen kann. Aus diesem Grund sind beide Geräte mit einer Kamera ausgestattet, die stets überwacht werden sollte, wenn sich die Gantry in Bewegung befindet. Falls der Benutzer vermutet, dass die Gantry mit dem Tisch kollidieren könnte, sollte der Bediener unverzüglich die Röntgen-Aus-Taste in der Steuersoftware betätigen. Reagiert das System nicht oder besteht Gefahr für den Bediener oder das Versuchsobjekt, muss der Bediener den physischen roten Notausschalter betätigen. Dadurch wird die gesamte Systemstromversorgung abgeschaltet. Der Benutzer sollte anschließend den Schalter zurücksetzen und das System neu starten. Da das Versuchsobjekt teilweise bestrahlt wurde, sollte der Bediener mit dem verantwortlichen Wissenschaftler besprechen, welches Vorgehen für das Versuchsobjekt am besten geeignet ist.

Ein weiteres potenzielles Problem ist eine fehlerhafte Bestrahlung, wenn der falsche Filter oder Kollimator eingesetzt wird. Obwohl dies idealerweise durch eine Überprüfung des Setups vor der Bestrahlung jedes Probanden vermieden wird, ist eine falsche Bestrahlung möglich, da das Anbringen des Filters und des Kollimators manuelle Schritte darstellen und zwischen Bildgebung und Behandlung erfolgen müssen. Die Probandennummer sollte notiert und dem leitenden Wissenschaftler zur Überwachung gemeldet werden. Ein letztes häufiges Problem ist eine zu hohe Dosis in einem OAR während der Behandlungsplanung. Ähnlich wie bei klinischen Plänen sollten Anpassungen an den Strahlparametern vorgenommen werden, beispielsweise durch Hinzufügen zusätzlicher Strahlen unter verschiedenen Winkeln oder durch den Wechsel zu einem dynamischen Plan. Auch die Position des Probanden auf der Liege kann angepasst werden.

Beide Systeme verfügen über eine vergleichbare CBCT-Bildauflösung sowie die Möglichkeit zur Mikro-CT-, Durchleuchtungs- und Biolumineszenzbildgebung, die in diesem Protokoll nicht behandelt wurden. System 1 verfügt über einen motorisierten variablen Kollimator, ein spezialisiertes Kollimationssystem, das konforme und nicht-koplanare Bestrahlungen ermöglicht, während System 2 einen automatisch einstellbaren Kollimator besitzt, der rotierbare rechteckige Felder erzeugt. Zur Behandlungsplanung kann System 1 mit Software 3, SmART-XPS oder micro-Raystation verwendet werden. System 2 ist kompatibel mit Software 6 oder micro-Raystation.

Das hier beschriebene Protokoll eignet sich gut für systematische radiobiologische Forschungsarbeiten mit Kleintier-Bestrahlungssystemen bei konventionellen Dosisraten und räumlich homogenen Feldern. Dieses Protokoll behandelt nicht die räumlich fraktionierte Strahlentherapie (SFRT) und die Strahlentherapie mit ultrahohen Dosisraten (UHDR-RT), da diese beiden Systeme nicht für derartige Studien konzipiert sind23. Die Firma, die System 1 herstellt, hat eine spezielle präklinische FLASH-Forschungsplattform entwickelt und arbeitet derzeit an der Validierung des Systems für UHDR-Studien24. Auch der Hersteller von System 2 hat ein neues Schranksystem für die Applikation bei konventionellen und UHDR-Dosisraten entwickelt. Einige Autoren haben bereits an der Konstruktion neuartiger Kollimatoren für SFRT gearbeitet und den Abstand zur Strahlungsquelle (SSD) verändert, um die Dosisrate zu erhöhen25,26,27. Zukünftige Anwendungen der derzeitigen Systeme könnten die Evaluierung der maximalen Dosisraten bei verringertem SSD sowie dosimetrische Vergleiche zwischen den beiden Geräten anhand desselben Behandlungsplans umfassen. Weitere Arbeiten könnten auch die Untersuchung der physikalischen Systemgrenzen an weiteren Kleintiermodellen, wie beispielsweise Kaninchen, beinhalten.

Offenlegungen

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Die Autoren haben keine Interessenkonflikte offenzulegen.

Danksagungen

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Diese Arbeit wurde durch die Zuschüsse S10OD020136-01 und S10OD036348-01 unterstützt. Die Autoren möchten außerdem der Abteilung für Strahlentherapie an der WashU Medicine für die Unterstützung dieser Arbeit danken.

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
MuriPlan v3.0.0Software 3XstrahlMuriPlan
MuriSlice v3.2.6Software 2XstrahlMuriSlice
PilotXRadConsole v1.30.3.5Software 4Precision X-RayPilotXRadConsole
SARRP Control Software v4.3.1Software 1XstrahlSARRP CS
Plattform für Strahlenforschung an kleinen TierenSystem 1XstrahlSARRP
Strahlentherapiesysteme für kleine TiereSystem 2Precision X-RaySmART+
SmART+ v1.30.3.5Software 5Precision X-RaySmART+
SmART–Erweiterte Behandlungsplanung v24.1.3.240826Software 6Precision X-RaySmART-ATP

Referenzen

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