Mit Micro-Electro-Mechanical Systems (MEMS) zu Diagnose-Tools entwickeln

Ich bin U De Mercy, die leitende Wissenschaftlerin von Bio Stick MAMs in Medicine Labs. Ich habe meinen Doktortitel an der Stanford University im Fach Elektrotechnik erworben. Danach absolvierte ich ein Postdoktorat an der Harvard Medical School am MGH, wo ich an bioakustischen MAMs oder hauptsächlich an bio MAs forschte.

Und nun setze ich meine Tätigkeit als Dozent an der Harvard Medical School und am Harvard-MIT Health Sciences and Technology fort und arbeite weiterhin mit großer Freude an meiner Forschung. Die Arbeit, die ich während meiner Promotion durchführte, stand in engem Zusammenhang mit Tröpfchen und der Nutzung von Akustik, um Tröpfchen präziser Größe zu erzeugen und deren Position und Ort zu steuern, um sehr empfindliche Polymere abzuscheiden.

Nun wenden wir ähnliche Technologien an, um Zellen in Tröpfchen einzuschließen und diese anschließend für verschiedene Anwendungen in der Gewebeengineering-Oberflächenpositionierung zu nutzen, um Zellen auf Oberflächen zu drucken und so Zellmuster zu erzeugen. Außerdem gibt es Anwendungen, bei denen es darum geht, wenige Zellen oder eine einzelne Zelle aus derselben Population einzuschließen, um die Unterschiede zwischen Zellen derselben Population von einer Zelle zur anderen zu untersuchen. In diesem Zusammenhang wird es sehr wichtig und nützlich, Zellen in Tröpfchen mit hohen Durchsatzraten – etwa 10.000 Zellen pro Sekunde – einzuschließen, um biologische Fragestellungen besser zu verstehen. Meine Forschung hat derzeit also, möchte ich sagen, zwei Schwerpunkte.

Eine ist die gerade erwähnte Zellkapselung. Wie verpacken wir eine Zelle in einen Tropfen, und wie können wir dies wiederholt, zuverlässig und ohne Schädigung der Zellen durchführen? Nachdem die Zelle ausgestoßen oder in den Tropfen eingeschlossen wurde, sollte sie präzise an einer Oberfläche positioniert werden können, wobei die Zelle funktionsfähig, lebendig und vital bleiben muss.

Es sollte nicht durch die Auswirkungen des Ausstoßens und dergleichen beschädigt werden. Derzeit verfügen wir über ein System, bei dem wir akustische Tropfen-Fokussierungs-Wellen verwenden, um diese Tropfen aus offenen Flüssigkeitsreservoirs zu erzeugen, wobei wir einzelne Zellen in sehr kleinen Tropfen einkapseln können, deren Größe mit der Zellgröße vergleichbar ist. Dies ist sehr vielversprechend im Hinblick auf die Anwendung in der Zelldrucktechnik und Gewebeengineering.

Die andere Seite meiner Forschung nutzt erneut MAMs-Mikro-Elektro-Mechanische-System-Technologien, um kostengünstige diagnostische Werkzeuge zu entwickeln. Bei dieser Forschung kommen hauptsächlich mikrofluidische Ansätze zum Einsatz, bei denen man Vollblut in sehr geringen Mengen, beispielsweise Blut aus einer Fingerkuppenblutentnahme, weniger als 10 Mikroliter, auf einen Chip aufbringen kann. Aus diesem Blut können wir bestimmte subzelluläre Populationen aus Vollblut einschließen oder gezielt anreichern.

Warum ist das wichtig? Warum sollte dies für globale Gesundheitsanwendungen kostengünstig sein? Ganz oben auf einem Berg in Afrika möchte man beispielsweise für einen HIV-Patienten bestimmen können, wie viele CD4-T-Lymphozyten dieser Patient besitzt. Denn laut Weltgesundheitsorganisation muss die Behandlung begonnen werden, wenn weniger als 200 CD4-Zellen pro Mikroliter vorliegen. In den Industrieländern verwendet man dazu Durchflusszytometer, die Hunderttausende von Dollar kosten, um diese Daten zu erhalten.

Und natürlich ist es zeitaufwändig und erfordert natürlich Geschick, solche großformatigen Geräte zu bedienen. Unser kleiner Chip kann mit diesem kleinen Fingerabdruck aus 10 Mikrolitern Vollblut die CD4-Zellen mithilfe der Affinität zu Oberflächenproteinen einfangen. Anschließend können Sie die eingefangenen Zellen schnell zählen, da Sie wissen, dass es sich bei den Zellen um CD4-Zellen handelt, die an CD4-Protein-Antikörper auf der Oberfläche des Chips gebunden sind.

Indem Sie die Durchflussraten und die Scherkräfte steuern, können Sie sicherstellen, dass die Spezifität und Effizienz für diese Zelltypen optimiert werden. Natürlich tritt immer eine unspezifische Bindung auf, doch durch unsere Scheransätze minimieren wir diese Effekte und sorgen dafür, dass die Abweichungen zwischen plusminus 10 % liegen, was ausreicht, um eine diagnostische oder prognostische Entscheidung auf dem Gipfel eines Berges in Afrika zu treffen. Diese Methode bietet daher interessante Anwendungen für die globale Gesundheit, und auch die kostengünstigen, entsorgbaren Techniken können die entwickelten Länder beeinflussen, da nun diese schnellen, sehr kostengünstigen Bluttests diejenigen Tests beeinflussen können, die wir in den entwickelten Ländern verwenden.

Wenn sie auf höhere Effizienz- und Spezifitätsniveaus optimiert werden, was unsere ersten Daten zeigen, dass möglich ist, dann wird dies definitiv Auswirkungen auf unser Leben haben. Als ich meinen Doktortitel abschloss, wusste ich mehr über Mikrofluidik und insbesondere über MAMs als über alles andere. Vor allem bei der Tröpfchenanwendung erkannte ich, dass das Drucken von Zellen, die Einschließung von Zellen oder die Manipulation einzelner Zellen breite Anwendungsmöglichkeiten im Bereich der Biotechnologie eröffnen würde. Ich war sehr daran interessiert, an Dingen zu arbeiten, die tatsächlich das Leben der Menschen beeinflussen.

Ich habe diese Technologien früher in der Halbleiterindustrie angewandt, doch dann wollte ich direkt den Menschen nützlich sein. Deshalb lenkte mich das in Richtung Probleme im Gesundheitswesen. Und aus diesem Grund vollzog ich einen großen Wechsel und kam als Postdoktorand in ein Krankenhaus, das Massachusetts General Hospital.

Und dort wurde ich immer stärker mit Problemen konfrontiert, und es zeigte sich – ganz klar –, dass eines der größten Probleme der heutigen Welt die globale Gesundheit ist, mit Krankheiten wie Tuberkulose und HIV, die täglich Tausende von Menschen töten. Diese Menschen sterben jedoch nicht, weil es keine Medikamente dagegen gibt, sondern weil nicht genügend diagnostische Verfahren zur Verfügung stehen, die zudem oft viel teurer sind als die vorhandenen Arzneimittel. Die technologischen Aspekte kenne ich daher sehr gut.

Ich kam mit biologischen Problemen in Berührung, und je mehr ich darüber erfuhr, desto deutlicher erkannte ich, dass ich einen Beitrag leisten konnte. So entwickelte sich alles von dort aus weiter. Und diese Entwicklung hält bis heute an.

Wie ich sehe, gibt es in der Biotechnologie und in der Medizin so viele Probleme, die tatsächlich direkt zum Verlust von Menschenleben führen, und der technologische Aspekt sowie die Fähigkeit, diese Technologien auf reale medizinische Probleme anzuwenden, ist meiner Meinung nach ein hervorragender Weg. So entsteht meiner Ansicht nach das gesamte Aufkommen des Biotechnologiebereichs, der immer wirkmächtiger wird. Wenn man darüber nachdenkt, sind HIV und Krebs große Todesursachen weltweit.

Und aktuelle Mikrotechnologien sowie derzeitige Ansätze könnten möglicherweise von einer frühen Krebsdiagnose profitieren, indem diese Zellen aus dem Blut gewonnen werden, oder indem die Verfahren sehr kostengünstig gestaltet werden, was sie für die breite Bevölkerung zugänglich machen würde. Wenn all diese Aspekte zusammenspielen, könnten mikrotechnologische Anwendungen im Gesundheitswesen und in der Medizin die Zukunft der Menschheit beeinflussen. So fügen sich all diese Dinge meiner Ansicht nach letztendlich zusammen.

Und die Zugehörigkeit zum Harvard-MIT-Programm für Gesundheitswissenschaften und Technologie, bei dem man an dem einen Ende die Technologie und am anderen Ende den direkten Zugang zu Patienten sowie zu Ärzten im Brigham and Women's Hospital hat, wo ich arbeite, bietet eine hervorragende Umgebung. Denn jede Person, mit der man spricht, bringt ihre Probleme mit, und möglicherweise kann man, gerade weil man aus einem anderen Hintergrund kommt, interessante Lösungen für diese bestehenden, realen Probleme anbieten. So sehe ich also, glaube ich, die gesamte Perspektive, wie sich medizinische Probleme mit der technologischen Seite verbinden.

Und wir versuchen, das Leben der Menschen auf positive Weise zu beeinflussen. Bei der Einzelzellkapselung oder Zellkapselung besteht die größte Herausforderung darin, einzelne Zellen zuverlässig und reproduzierbar einzukapseln. Dabei werden 10.000 hunderttausend Zellen pro Sekunde ausgestoßen.

Und wie stellen Sie sicher, dass jeder ausgestoßene Tropfen eine einzelne Zelle enthält? Hierbei handelt es sich um eine statistische Fragestellung, bei der Sie die Tropfengröße verändern und das Verhältnis der Zellgröße zur Tropfengröße minimieren bzw. optimieren – ein Problem, das auf das klassische Problem des Packens von Kugeln in einem Volumen zurückgeht und die Frage nach der effizientesten Methode hierfür aufwirft. Dies stellt derzeit die größte technologische Herausforderung im Bereich des Zell-Drucks dar.

Der andere Aspekt besteht darin, dass Sie nun sagen können, diese Zellen zu drucken und gezielt zu platzieren. Wie können Sie diese dreidimensionalen Gewebe erzeugen, wie können Sie sie am Leben erhalten und wie können Sie sie transplantieren? An dieser Stelle treten die biologischen Aspekte der Probleme auf, bei denen Sie das Gewebe nun exakt nachahmen möchten.

Wir verfügen über aktuelle Ansätze, um eine Augenlasche, eine Pankreas-Augenlasche, und mithilfe von glatten Muskelzellen ein Blasengewebe zu drucken, wobei wir direkt nachahmen, was in der menschlichen oder roten Blase vorhanden ist, sodass wir dieses Gewebe anschließend herstellen und testen können, wie gut es im Vergleich zu natürlichen, im realen Leben existierenden Geweben funktioniert. Das ist also die größte Herausforderung, denke ich: Wie kann man unter Einsatz dieser neuartigen Technologien das ideale Gewebe herstellen, das ersetzt oder transplantiert werden kann? Das ist seit jeher das größte Problem, denn die Kontrolle auf einzelne Zellen verleiht die Fähigkeit, sie präzise zu positionieren. Und wie lässt sich das Gewebe dann daraufhin weiterentwickeln?

Es handelt sich also um etwas, das übertragbar ist und dort wirkt, wo es um die Auswirkungen auf das menschliche Leben geht. Auf dieser Seite bestehen die Herausforderungen in der Gewebeengineering-Seite der Dinge bei der umschließenden Kapselung sowie bei der Diagnostik mittels Mikrofluidik darin, eine einzelne Zelle aus Milliarden von Zellen gezielt erfassen zu können. Es ist, als hätte man ein Zuckerkörnchen in einer Salzdose und versuchte, genau dieses Zuckerkörnchen herauszuholen – und das entspricht einem von einer Milliarde.

Sie verarbeiten Mikroliter bis Milliliter Vollblut und möchten gezielt und effizient – ohne technische Probleme wie Verstopfungen oder biologische Probleme wie unspezifische Bindung – in der Lage sein, eine einzelne Zelle aus einer Milliarde Zellen in einem Mikroliter Vollblut zu isolieren; in einem Mikroliter befinden sich mehrere Millionen Zellen. Im Fall der CD4-T-Lymphozyten suchen wir in diesem einen Mikroliter nach etwa tausend Zellen pro Mikroliter. Es handelt sich also um ein Problem im Bereich von einer Zelle pro tausend, bei dem wir bereits gezeigt haben, dass es lösbar ist.

Doch wenn es darum geht, zirkulierende Tumorzellen für die Krebsdiagnose nachzuweisen, steigt die Herausforderung auf eins zu einer Milliarde. Um dies zusammenzufassen: Die Herausforderung besteht darin, wie wir diese eine Zelle aus Milliarden anderer Zellen um sie herum isolieren können. Und welche technologischen Aspekte spielen dabei eine Rolle?

Welche Durchflussraten liegen vor? Wie ist die Gerätekonstruktion beschaffen? Was, welche Durchflussraten liegen vor?

Welche Blutmengen müssen verarbeitet werden, und wie stellen Sie sicher, dass die Zellen, die Sie erfassen, tatsächlich diejenigen sind, die Sie gezielt erfassen möchten? All diese Aspekte stellten insgesamt die gesamte Herausforderung dar, die in einem Satz zusammengefasst werden kann: Wie erfasst man diese eine seltene Zelle unter Milliarden anderer? Es handelt sich also wirklich um ein Problem vom Typ „Nadel im Heuhaufen“, was sehr reizvoll ist.

Und ich denke, dass die Voranbringung dieser Technologien, um diese Probleme anzugehen, die aktuelle technologische Herausforderung darstellt. Es ist eine Sache, sie auf ein Niveau zu bringen, auf dem sie die Aufgabe erfüllen, für die sie vorgesehen sind. Dann aber den Weg in die Klinik zu finden und daraus ein Produkt zu machen, erfordert ganz andere Fachkenntnisse, wie beispielsweise die Gründung eines Unternehmens, die Möglichkeit, diese Technologien zu patentieren, und all die weiteren Aspekte, die dabei ins Spiel kommen.

Und ich denke, wir Wissenschaftler verfügen in erster Linie nicht über all jene Fähigkeiten, die erforderlich sind, um Produkte vom Schreibtisch zu marktreifen Erzeugnissen zu entwickeln. Daher gewinnt erneut die Zusammenarbeit mit Personen unterschiedlicher Hintergründe an Bedeutung. Zudem gibt es zahlreiche Technologien, die meiner Ansicht nach äußerst wirkungsvoll und nützlich sein könnten.

Sie erreichen manchmal weder die Klinik noch die Anwendung für die Menschheit, entweder weil es einfach nicht geschehen ist, der richtige Zeitpunkt fehlte oder andere Effekte ins Spiel kamen, über die ich gerade gesprochen habe. Oder manchmal besteht keine direkte Verbindung, sodass nicht erkennbar ist, dass die Technologie dieses Problem tatsächlich lösen könnte. Und die Person, die mit dem Problem umgeht, oder sagen wir die Biologen oder Mediziner, sind es seit vielen Jahren gewohnt, es auf eine bestimmte Weise zu tun.

Und die Personen aus dem technologischen Bereich – vor allem, wenn sie nicht auf Biotechnologie fokussiert sind – kennen die Probleme in der Medizin meist nicht. Die Zusammenführung dieser beiden Seiten stellt daher eine ernsthafte interdisziplinäre Forschung dar. Und ich denke, dass in den letzten Jahren sowohl auf Ebene der NIH als auch in Forschungslaboren und Universitäten der gesamte Schwerpunkt darauf ausgerichtet ist, interdisziplinäre Forschung zu fördern.

Daher erhalten die Menschen letztendlich Doktortitel, für die sie mehrere Fachgebiete beherrschen müssen. Zum Beispiel musste ich für meine Promotion Akustik kennen, ich musste mich mit Mikrosystemtechnik (MEMS) auskennen, ich musste Mikrofluidik beherrschen und all dies auf Polymere anwenden. So sehen Sie nun eine sehr tiefe Fachkenntnis in einem Bereich, für den man eigentlich drei weitere Fachgebiete recht gut beherrschen musste, um das Problem lösen zu können.

Ich denke daher, dass die Antwort in der interdisziplinären Forschung in Kombination mit Personen mit betriebswirtschaftlichen Fähigkeiten liegt, um die Nutzung durch die Bevölkerung zu ermöglichen; es handelt sich um einen umfassenden, komplexen Prozess mit gewissen Ineffizienzen an bestimmten Stellen, die für den geringen Prozentsatz an Technologietransfer verantwortlich sind.