Effiziente Synthese von polyfunktionalisierten Benzolen im Wasser durch Persulfat geförderte Benzannulation von ungesättigten Verbindungen und Alkyne
16. Dezember 2019
Es wird eine persulfatgeförderte metallfreie Benzannulation von ungesättigten Verbindungen und Alkyne in Wasser zur Synthese von noch nie dagewesenen polyfunktionalisierten Benzolen berichtet.
Dies ist ein sehr einfaches Versuchswerk im Einklang mit den Anforderungen der organischen Chemie, um eine Reihe von lebensfähigen polyfunktionalisierten Benzolen zu erhalten. Der Hauptvorteil dieser Technik ist die Verwendung von Wasser als Lösungsmittel, das eine einfache Isolierung des Rohgemischs ermöglicht und zur nachhaltigen Praxis der organischen Chemie beiträgt. Demonstriert wird das Verfahren von Dr.Gabriela Souza, einer assoziierten Forscherin aus meinem Labor.
Zunächst zwei Milliliter destilliertes Wasser in ein 15-Milliliter-Reagenzglas mit Rührstab geben. Sequenziell 220 Mikroliter Phenolacetylen, 96,8 Mikroliter 2-Cyclohexen-1-eins und 1,5 Milliliter frisch zubereitetes 1,3 Molar-Ammoniumpersulfat hinzufügen. Kappen Sie das Rohr mit einem Gummiseptum und setzen Sie eine Nadel hinein, um eventuelle Druckbildung während der Erwärmung zu vermeiden.
Legen Sie das Rohr in einen Aluminium-Heizblock auf eine Kochplatte und erhitzen Sie es acht Stunden lang bei 85 Grad Celsius unter kräftigem Rühren bei 1, 150 U/min. Um den Fortschritt der Reaktion zu ermöglichen, nehmen Sie ein 50 Mikroliter Aliquot des Reaktionsmediums und übertragen Sie es in eine 1,5 Milliliter konische Durchstechflasche. 50 Mikroliter Ethylacetat in die Durchstechflasche geben und schütteln.
Dann die organische Deckschicht mit einem Kapillarrohr sammeln und auf eine MitTLC-Kieselsäure-beschichtete Glasplatte auftragen. Tauchen Sie die Platte in einer Lösung von 92:8 Hexane Ethylacetat zu analysieren. Kühlen Sie das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur und fügen Sie dem Reagenzglas einen Milliliter Ethylacetat hinzu.
Rühren Sie die Suspension für etwa eine Minute und zentrifugieren Sie dann die Suspension bei 2, 336 mal g bei Raumtemperatur für eine Minute. Entfernen Sie die organische Deckschicht mit einer Pasteur Pipette und übertragen Sie sie in einen runden Bodenkolben. Wiederholen Sie die Zugabe von Ethylacetat zur Zentrifugierung und die Entfernung der obersten Schicht zwei weitere Male.
Konzentrieren Sie die deckge Schicht unter reduziertem Druck mit einem Rotationsverdampfer, um ein Rohöl zu erhalten. 55 Milliliter einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat im Verhältnis 92:8 in ein Becherglas geben, das 7,5 Gramm Siliciumdioxid enthält. Rühren Sie den Kolben, um eine homogene Gülle zu erhalten.
Übertragen Sie die Gülle auf eine Säule mit 40 Millimeter Innendurchmesser, um die Säule zu verpacken. Lösen Sie das Rohöl in einer minimalen Menge an Ethylacetat auf und übertragen Sie diese Lösung dann in die Kolonne. Sammeln Sie die Säulenabwässer in Reagenzgläsern.
Führen Sie TLC durch und erhalten Sie das gewünschte reine Produkt gemäß dem TLC-Ergebnis, das nur eine migrierende Verbindung zeigt. Konzentrieren Sie die gewünschte Lösung unter reduziertem Druck auf einen Rotationsverdampfer und entfernen Sie die letzten Flüchtigen unter Hochvakuum für mindestens eine Stunde. Analysieren Sie die Probe des gereinigten Produkts mit Proton und Kohlenstoff-13 NMR mit deuteriertem Chloroform.
In diesem Protokoll wurde polysubstituiertes Benzol als farbloses Öl isoliert. Die Struktur und Reinheit wurden in den Proton- und Kohlenstoff-13-NMR-Spektren bewertet. Als diagnostische Signale für die Bildung des Produktes wurden Spitzen wertet für die aromatischen Protonen am zentralen Benzolring mit 8,37 und 7,72 PPM.
Es ist sehr wichtig, die Temperatur des Reaktionsmediums sorgfältig zu kontrollieren und ein richtiges Rühren der Suspension während der Reaktion zu gewährleisten. Dieses Verfahren kann bei jeder anderen Transformation, die im Wasser durchgeführt wird, angewendet werden. Die Einhaltung des Arbeitsschritts ist ein effizienter Weg, um eine rohe Mischung aus dem Reaktionsmedium zu erhalten.
Dieses Verfahren bietet eine einfache und effiziente Möglichkeit, Wasser als Reaktionsmedium zu untersuchen und die Gestaltung nachhaltigerer Transformationen zu fördern. Aus Gründen der Betriebssicherheit müssen Sie nach dem Verkleben des Rohres mit einem Gummiseptum eine Nadel einlegen, bevor Sie zum Erhitzen gehen. Es vermeidet jeglicheN Druckaufbau während der Reaktion.
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Übersicht
In diesem Artikel wird eine metallfreie Benzannulierungsmethode unter Verwendung von Persulfat beschrieben, mit der polyfunktionalisierte Benzole aus α,β-ungesättigten Verbindungen und Alkinen in Wasser synthetisiert werden können. Die Methode betont Nachhaltigkeit, indem Wasser als Lösungsmittel verwendet wird, was die Isolierung des Produkts erleichtert.
Wesentliche Studienkomponenten
Bereich der Wissenschaft
- Organische Chemie
- Nachhaltige Praktiken
- Synthetische Methoden
Hintergrund
- Polyfunktionalisierte Benzole sind in verschiedenen chemischen Anwendungen wichtig.
- Herkömmliche Methoden verwenden oft gefährliche Lösungsmittel und Reagenzien.
- Die Verwendung von Wasser als Lösungsmittel verbessert die Nachhaltigkeit chemischer Prozesse.
- Persulfat ist ein nützliches Oxidationsmittel in der organischen Synthese.
Zweck der Studie
- Entwicklung einer metallfreien Methode zur Synthese polyfunktionalisierter Benzole.
- Nachweis der Verwendung von Wasser als Lösungsmittel in organischen Reaktionen.
- Bereitstellung eines einfachen experimentellen Aufbaus für Forscher.
Verwendete Methoden
- Zubereitung eines Reaktionsgemischs in einem Reagenzglas.
- Verwendung von destilliertem Wasser als Lösungsmittel.
- Zugabe von Phenolacetylen und 2-Cyclohexen-1-on.
- Einbringen von Ammoniumpersulfat zur Förderung der Reaktion.
Hauptergebnisse
- Erfolgreiche Synthese von polyfunktionalisierten Benzolen.
- Nachweis der Reaktions-Effizienz in Wasser.
- Die Isolierung der Rohgemische war unkompliziert.
- Die Methode entspricht den Prinzipien der nachhaltigen organischen Chemie.
Schlussfolgerungen
- Die Methode bietet eine gangbare Alternative zur Synthese komplexer organischer Verbindungen.
- Die Verwendung von Wasser als Lösungsmittel trägt zur grüneren Chemie bei.
- Dieser Ansatz kann für verschiedene Anwendungen in der organischen Synthese angepasst werden.
Häufig gestellte Fragen
Ausschlaggebende Bedeutung für die Industrie
Diese nachhaltige Benzannulierungs-Methode ermöglicht die Synthese polyfunktionalisierter Benzole in Wasser unter Verwendung eines metallfreien Persulfat-Systems und bietet eine umweltfreundlichere Alternative zur Herstellung komplexer aromatischer Gerüste. Durch den Verzicht auf gefährliche Lösungsmittel und metallische Katalysatoren unterstützt dieses Vorgehen frühe Arbeiten in der medizinischen Chemie, die auf die Verringerung der Umweltbelastung und die Verbesserung der Prozesssicherheit abzielen. Die einfache Handhabung des Protokolls sowie die unkomplizierte Reinigung über eine Silica-Plug-Säule erhöhen seine Eignung für die schnelle Erforschung benzolbasierter Pharmakophore in Entdeckungsphasen.
Strategische Anwendungen in der Biopharma-Forschung und -Entwicklung
Frühe Entdeckung und Zielvalidierung
- Wissenschaftlicher Wert: Ermöglicht die schnelle Erzeugung vielfältiger Benzolgerüste zur Untersuchung von Struktur-Wirkungs-Beziehungen in Hit-Identifizierungs-Kampagnen.
- Operativer Wert: Verwendet Wasser als umweltfreundliches Lösungsmittel, vereinfacht die Integration in Arbeitsabläufe und reduziert sicherheits- und entsorgungsrelevante Aspekte im Zusammenhang mit Lösungsmitteln.
Screening und Assay-Entwicklung
- Wissenschaftlicher Wert: Erzeugt gut definierte, polysubstituierte Benzolprodukte, die einer weiteren Funktionalisierung zur Bibliothekssynthese zugänglich sind.
- Praktischer Wert: Erleichtert die einfache Isolierung und Reinigung der Produkte und ermöglicht die skalierbare Herstellung von screeningtauglichen Verbindungen.
Translationale und präklinische Forschung
- Wissenschaftlicher Wert: Ermöglicht den Zugang zu komplexen Benzolderivaten, die als Zwischenprodukte bei der Synthese präklinischer Kandidaten dienen können.
- Operativer Wert: Vermeidet chromatographieintensive Schritte und ermöglicht so einen effizienten Übergang von der Hit- zur Lead-Optimierungsphase.
Pipeline- und Workflow-Integration
Die Methode passt in frühe Entdeckungsworkflows, bei denen eine nachhaltige Synthese aromatischer Grundstrukturen im Vordergrund steht, insbesondere bei der Wirkstofffindung und der Diversifizierung von Gerüstverbindungen.
- Entdeckungsbiochemie: Unterstützt die hypothesengetriebene Synthese von Benzol-basierten Molekülen zur Untersuchung der Zielstrukturenbindung und funktionellen Modulation.
- Screening: Ermöglicht die Herstellung von Verbindungsbibliotheken mit konsistenten Reinheits- und Löslichkeitsprofilen für biochemische oder zelluläre Assays.
- Analytik: Liefert isolierbare Produkte, die für die Charakterisierung mittels NMR und LC-MS geeignet sind, und gewährleistet zuverlässige Daten für Entscheidungsprozesse.
- Translationale Forschung: Bietet einen kontinuierlichen Weg von der Synthese des ersten Wirkstoffhits bis zur Entwicklung präklinischer Kandidaten durch skalierbare und reproduzierbare Schritte.
- Unternehmensweite Wiederverwendung: Schafft eine wiederverwendbare, metallfreie, wässrige Plattform für die Benzannulierung, die in mehreren Projekten zur Zielstrukturierung aromatenreicher Chemotypen eingesetzt werden kann.
Operative und unternehmerische Auswirkungen
- Wissenschaftlicher Wert: Erhöht die strukturelle Vielfalt, die durch nachhaltige Synthese zugänglich ist, und verbessert die Vorhersagesicherheit bei der frühen SAR-Exploration.
- Operativer Wert: Verringert die Abhängigkeit von organischen Lösungsmitteln und gefährlichen Reagenzien, senkt die betriebliche Komplexität und die Belastung durch Abfallentsorgung.
- Strategischer Wert: Unterstützt Initiativen der grünen Chemie, verbessert die Nachhaltigkeitskennzahlen der Institution und die regulatorische Vorbereitung.
- Portfolio-Wirkung: Ermöglicht schnellere und sicherere Iterationen an Benzol-haltigen Gerüsten und unterstützt eine risikoadjustierte Investition in medizinisch-chemische Programme.
Durchführungsüberlegungen
- Erfordert Fachkenntnisse in organischer Synthese und im Umgang mit Oxidationsmitteln wie Ammoniumpersulfat.
- Benötigt Standardlaborgeräte, einschließlich Heizblöcke, Zentrifugen und Rotationsverdampfer.
- Erfordert eine gleichmäßige Rührung und Temperaturkontrolle, um die Reproduzierbarkeit zwischen verschiedenen Ansätzen sicherzustellen.
- Eine Anpassung an andere Alkin- oder Alken-Substrate könnte aufgrund der derzeitigen Einschränkungen des Anwendungsbereichs eine Optimierung erfordern.
- Die Stabilität und Löslichkeit des Produkts sollten frühzeitig bewertet werden, wenn es in nachgeschaltete biologische Tests integriert wird.
