Ein modifiziertes transkranielles Modell für den Verschluss der mittleren Hirnarterie zur Untersuchung von Schlaganfallergebnissen bei gealterten Mäusen
5. Mai 2023
Dieses Protokoll demonstriert ein einzigartiges Mausschlagmodell mit einem mittelgroßen Infarkt und einer ausgezeichneten Überlebensrate. Dieses Modell ermöglicht es präklinischen Schlaganfallforschern, die Dauer der Ischämie zu verlängern, gealterte Mäuse zu verwenden und langfristige funktionelle Ergebnisse zu bewerten.
In den USA sind jährlich fast 800.000 Menschen von Schlaganfällen betroffen. Etwa 87 % davon sind ischämisch und stellen sich als schwere Erkrankung dar. Allerdings gibt es nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten, insbesondere während der chronischen Schlaganfallphase. Unsere Forschung zielt darauf ab, eine genesungsfördernde Therapie zu entwickeln, um Behinderungen zu reduzieren und die Lebensqualität von Schlaganfallpatienten zu verbessern.
Sie verwenden häufig das Filament, das Modell des Verschlusses der mittleren Hirnarterie, als Nachteil, bei dem das eingeführte Filament den Blutfluss zur hinteren Hirnarterie blockieren kann. Das C57BL/6 in Mäusen hat oft eine ungestörte hintere kommunizierende Arterie, was zu einer hohen Mortalität in der späteren chronischen Schlaganfall-Erholungsphase führt. Unser modifiziertes transkranielles Modell des Verschlusses der mittleren Hirnarterie verläuft teilweise über das MCA am Rumpf, was zu Hirnschäden im Kortex und im Striatum über ein kleines Schädelfenster führt.
Dieses Modell erreicht eine hohe Langzeitüberlebensrate, nachweisbare neurologische Defizite und funktioniert auch bei älteren Mäusen gut. Unser transkranielles MCAO-Modell kann die kritischen Merkmale eines klinischen Schlaganfalls wie verzögerte Reperfusion, neurologische Defizite und Alterungsfaktor berücksichtigen. Dieses Modell kann verwendet werden, um das therapeutische Potenzial neuer Schlaganfallbehandlungen für die langfristige Wiederherstellung der Funktion zu bewerten.
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Übersicht
Diese Studie stellt ein neuartiges Maus-Schlaganfallmodell vor, das sich auf eine modifizierte transkranielle Okklusion der mittleren Hirnarterie (MCAO) konzentriert. Das Modell erzeugt einen mittelgroßen Infarkt und ermöglicht gleichzeitig die Bewertung langfristiger funktioneller Ergebnisse, insbesondere bei alten Mäusen. Es zielt darauf ab, die mit ischämischem Schlaganfall verbundenen Herausforderungen zu bewältigen und die therapeutische Wirksamkeit zu verbessern.
Wesentliche Studienkomponenten
Bereich der Wissenschaft
- Neurowissenschaften
- Schlaganforschung
- Präklinische Modelle
Hintergrund
- Schlaganfall ist ein erhebliches Gesundheitsproblem, das jährlich fast 800.000 Menschen in den USA betrifft, wobei ischämische Schlaganfälle am häufigsten vorkommen.
- Die derzeit verfügbaren Behandlungsoptionen sind begrenzt, insbesondere in der chronischen Phase der Schlaganfallrehabilitation.
- Bestehende Modelle, wie das fadenbasierte MCAO, weisen Einschränkungen auf, beispielsweise hohe Sterblichkeitsraten aufgrund von Kollateralblutfluss.
- Die Studie thematisiert die Notwendigkeit besserer Modelle zur Prüfung von Therapien, die die Genesung fördern.
Zweck der Studie
- Entwicklung eines Schlaganfallmodells mit einer höheren Überlebensrate und Bewertung der Langzeitergebnisse nach einem Schlaganfall.
- Untersuchung der Auswirkungen des Alterns auf die Schlaganfallrehabilitation.
- Beurteilung des Potenzials neuer therapeutischer Interventionen zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse bei Schlaganfallpatienten.
Verwendete Methoden
- Die Studie verwendet ein modifiziertes transkranielles Modell der Mittelhirnarterienokklusion (MCAO).
- Alte C57BL/6-Mäuse werden eingesetzt, um neurologische Defizite und die langfristige funktionelle Erholung zu bewerten.
- Das Modell ermöglicht eine verzögerte Reperfusion und die Untersuchung zentraler Erholungsphasen.
- Neurologische Bewertungen und die Überwachung der Überlebensrate werden nach der Okklusion durchgeführt.
Hauptergebnisse
- Das modifizierte MCAO-Modell erreichte eine hohe Überlebensrate und nachweisbare neurologische Defizite.
- Es zeigte erfolgreich die Fähigkeit, wesentliche Aspekte eines klinischen Schlaganfalls zu modellieren, einschließlich verzögerter Reperfusion.
- Die Bewertung hob die entscheidenden Merkmale hervor, die die langfristige Erholung bei alten Mäusen beeinflussen.
- Die Ergebnisse untermauern die Eignung des Modells für die Prüfung therapeutischer Interventionen zur Verbesserung der Schlaganfallfolgen.
Schlussfolgerungen
- Die Studie demonstriert ein robustes Schlaganfallmodell, das zur Erforschung der Erholungsmechanismen nach Schlaganfällen verwendet werden kann.
- Dieses Modell bietet eine Plattform zur Testung neuer Therapien und zur Behebung von Einschränkungen bestehender Methoden.
- Es liefert wertvolle Erkenntnisse über das Wechselspiel zwischen Alterung und der Genesung nach einem Schlaganfall.
Häufig gestellte Fragen
Ausschlaggebende Bedeutung für die Industrie
Zuverlässige präklinische Schlaganfallmodelle sind entscheidend für die Bewertung therapeutischer Strategien, die auf die langfristige funktionelle Erholung abzielen, insbesondere bei älteren Populationen. Das modifizierte transkranielle MCAO-Modell ermöglicht eine robuste Beurteilung sowohl kortikaler als auch striataler Läsionen und stärkt somit das Vorhersagevertrauen in der translationalen Schlaganforschung. Dieses Modell adressiert einen kritischen Wendepunkt im Übergang von der Entdeckung zur präklinischen Forschung, indem es die Überlebensraten verbessert und quantifizierbare neurologische Ergebnisse ermöglicht.
Strategische Anwendungen in der Biopharma-Forschung und -Entwicklung
Frühe Entdeckung und Zielvalidierung
- Ermöglicht die Überprüfung therapeutischer Hypothesen zum neuroprotektiven Effekt und zur Erholung beim ischämischen Schlaganfall.
- Unterstützt die biologische Risikominimierung durch Modellierung klinisch relevanter Infarktmuster und Alterungsfaktoren.
- Erleichtert die funktionelle Zielvalidierung durch quantifizierbare neurologische Defizite bei alten Mäusen.
Screening und Assay-Entwicklung
- Bietet ein validiertes In-vivo-System zur Untersuchung von Wirkstoffkandidaten für die Schlaganfallrehabilitation.
- Gewährleistet Reproduzierbarkeit und Standardisierung der Infarctgröße sowie der neurologischen Beurteilung.
- Liefert quantitative Ergebnisse zur vergleichenden Bewertung der therapeutischen Wirksamkeit.
Translationale und präklinische Forschung
- Ermöglicht die Ausrichtung an krankheitsrelevanten Endpunkten durch Modellierung sowohl akuter als auch chronischer Schlaganfallphasen.
- Ermöglicht Kontinuität von der Entdeckung bis zur präklinischen Validierung in älteren Tierkohorten.
- Unterstützt risikoadjustierte Entscheidungen über die Weiterentwicklung von Therapien zur Verbesserung der Genesung.
Pipeline- und Workflow-Integration
Dieses Modell integriert sich in den präklinischen Arbeitsablauf von der frühen Entdeckung über die Identifizierung von Leitverbindungen bis hin zur translationsmedizinischen Validierung von Schlaganfalltherapeutika.
- Entdeckungsbiologie: Ermöglicht die Hypothesenprüfung hinsichtlich Mechanismen der Neuroprotektion und funktionellen Erholung.
- Screening: Bietet eine reproduzierbare Plattform zur Bewertung der Wirksamkeit von Substanzen bei alten Mäusen.
- Analytik: Ermöglicht die quantitative Messung neurologischer Defizite und Überlebensergebnisse.
- Translationale Forschung: Verbindet präklinische Erkenntnisse mit klinischer Relevanz, indem Alterung und verzögerte Reperfusion berücksichtigt werden.
- Unternehmensweite Wiederverwendung: Stellt ein standardisiertes, wiederverwendbares Modell für vielfältige Schlaganfallforschungsprogramme bereit.
Operative und unternehmerische Auswirkungen
- Wissenschaftlicher Wert: Erhöht die Vorhersagesicherheit und verringert mechanistische Mehrdeutigkeiten in Studien zur Schlaganfallrehabilitation.
- Operationaler Wert: Verbessert die Reproduzierbarkeit, Standardisierung und Skalierbarkeit zwischen Forschungsteams.
- Strategischer Wert: Verbessert Go/No-Go-Entscheidungen und Kapitalnutzungseffizienz, indem eine robuste präklinische Bewertung ermöglicht wird.
- Portfolio-Wirkung: Unterstützt die risikoadjustierte Priorisierung von neuroprotektiven und die Erholung fördernden Wirkstoffkandidaten.
Durchführungsaspekte
- Erfordert Fachkenntnisse in mikrochirurgischen Techniken und neurologischen Untersuchungen an Nagetieren.
- Benötigt Zugang zu chirurgischem Instrumentarium und Infrastruktur für Verhaltensprüfungen.
- Erfordert eine standardisierte Durchführung von Okklusionsprotokollen und Outcome-Messungen über mehrere Arbeitsgruppen hinweg.
- Anpassbar an verschiedene Ischämiedauern und Zeitpläne für therapeutische Interventionen.
- Zu den Einschränkungen zählen die unvollständige Abbildung der Heterogenität menschlicher Schlaganfälle sowie die Notwendigkeit weiterer Validierungen in spezifischen Kontexten.
