Ein schrittmachergesteuertes Verfahren zur Beurteilung herzfrequenzabhängiger diastolischer Funktionen in murinen Herzinsuffizienzmodellen
21. Juli 2023
Das vorliegende Protokoll beschreibt die Bestimmung der Druck-Volumen-Beziehung durch transösophageale Stimulation, die als wertvolles Werkzeug zur Beurteilung der diastolischen Funktion in Mausmodellen der Herzinsuffizienz dient.
Die herzfrequenzbezogene Beziehung ist wichtig für die Bestimmung kardialer Charakteristika, insbesondere bei HFpEF. Dieses Protokoll zielt darauf ab, die herzfrequenzabhängige Herzfunktion zu beurteilen. Alle experimentellen Modelle, die zur Beurteilung der herzfrequenzbezogenen Herzfunktion zur Verfügung stehen, sind auf Laufbandbelastungstests beschränkt.
Der Laufbandtest wird jedoch von Variablen wie dem Körpergewicht beeinflusst. Um diese Einschränkungen zu überwinden, haben wir ein Vorhof-Stimulationsprotokoll entwickelt, um subtile, aber signifikante Veränderungen in der späteren Leistung zu erkennen, die mit der Herzfrequenz verbunden sind. Unser Protokoll bietet ein variables Werkzeug zur Identifizierung von Herzfunktionsstörungen, die sich durch Veränderungen der Herzfrequenz manifestieren.
Es wird auch eine Reihe von Ansätzen zur Untersuchung der diastolischen Dysfunktion in der Spiegelung von Herzinsuffizienzmodellen, insbesondere bei HFpEF, vorgestellt.
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Übersicht
Diese Studie stellt ein Protokoll zur Beurteilung der Druck-Volumen-Beziehung mittels transösophagealer Stimulation in Mausmodellen der Herzinsuffizienz vor, wobei insbesondere die diastolische Funktion im Fokus steht. Das Protokoll wurde entwickelt, um subtile Veränderungen der Herzleistung in Abhängigkeit von der Herzfrequenz zu erfassen.
Wesentliche Studienkomponenten
Forschungsbereich
- Beurteilung der Herzfunktion
- Modelle der Herzinsuffizienz
- Beurteilung einer diastolischen Dysfunktion
Hintergrund
- Einfluss der Herzfrequenz auf kardiale Eigenschaften
- Einschränkungen der Belastungs-EKG-Prüfung auf dem Laufband
- Notwendigkeit verbesserter Bewertungsmethoden für die Herzfunktion
Verwendete Methoden
- Protokoll zur Vorhofstimulation
- Mausmodelle der Herzinsuffizienz
- Technologie der transösophagealen Stimulation
Hauptergebnisse
- Erfolgreiche Identifizierung einer Herzfunktionsstörung, die mit Herzfrequenzänderungen verbunden ist
- Nachweis subtiler Leistungsänderungen in der Herzfunktion
- Validierung des Ansatzes zur Untersuchung einer diastolischen Dysfunktion
Schlussfolgerungen
- Das Protokoll bewertet effektiv die diastolische Funktion bei Herzversagen-Modellen
- Bietet einen neuartigen Ansatz zur Untersuchung herzfrequenzabhängiger Herzfunktionen
Häufig gestellte Fragen
Ausschlaggebende Bedeutung für die Industrie
Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) stellt aufgrund der Komplexität diastolischer Dysfunktionen und der Grenzen herkömmlicher präklinischer Bewertungsinstrumente eine bedeutende translationale Herausforderung dar. Dieses schrittfrequenzgesteuerte Protokoll ermöglicht eine präzise, herzfrequenzabhängige Beurteilung der diastolischen Funktion in murinen Modellen und trägt damit direkt der Notwendigkeit Rechnung, Mechanismen zu entlasten und in der frühen kardiovaskulären Wirkstoffforschung eine vorhersagbare Sicherheit zu gewährleisten. Indem die Herzleistung von störenden Variablen isoliert wird, stärkt die Methode die Zielvalidierung und unterstützt risikoadjustierte Portfolioentscheidungen.
Strategische Anwendungen in der Biopharma-Forschung und -Entwicklung
Frühe Entdeckung und Zielvalidierung
- Ermöglicht die Untersuchung herzfrequenzabhängiger diastolischer Dysfunktion in krankheitsrelevanten murinen Modellen.
- Unterstützt die mechanistische Entlastung, indem kardialspezifische Effekte von systemischen Einflüssen isoliert werden.
- Verbessert die Vorhersagesicherheit bei der Zielvalidierung in HFpEF-Forschungspipelines.
Screening und Assay-Entwicklung
- Erleichtert die Vorbereitung validierter Assays zur Herzfunktion für die nachgeschaltete Wirkstoff-Screening.
- Liefert reproduzierbare, quantitative Druck-Volumen-Kurven-Daten über kontrollierte Herzfrequenzsteigerungen hinweg.
- Ermöglicht die Standardisierung der Beurteilung der diastolischen Funktion und unterstützt skalierbare Screening-Abläufe.
Translationale und präklinische Forschung
- Ermöglicht die Abstimmung der präklinischen kardialen Phänotypisierung auf die Pathophysiologie des menschlichen HFpEF, indem der Fokus auf diastolische Funktionsstörungen liegt.
- Gewährleistet Kontinuität von der frühen Entdeckung bis zur präklinischen Validierung kardialer Zielstrukturen.
- Unterstützt risikoadjustierte Entscheidungen über die Weiterentwicklung, indem herzfrequenzabhängige Dysfunktionen quantifiziert werden.
Pipeline- und Workflow-Integration
Dieses Protokoll integriert sich in den Übergang von der Entdeckung zur präklinischen Phase, indem es eine robuste, quantitative Beurteilung der diastolischen Funktion in murinen HFpEF-Modellen ermöglicht.
- Entdeckungsbiologie: Unterstützt die Hypothesenprüfung und die Aufklärung der Mechanismen herzfrequenzabhängiger Herzfunktionsstörungen.
- Screening: Stellt reproduzierbare Druck-Volumen-Kurven-Daten bereit, die unmittelbar für die Bewertung von Wirkstoffen verwendet werden können.
- Analytik: Erzeugt quantitative Kenngrößen wie Tau und EDPVR für den Vergleich unter verschiedenen experimentellen Bedingungen.
- Translationale Forschung: Verbindet präklinische Erkenntnisse mit klinischen HFpEF-Endpunkten, indem diastolische Funktionsstörungen bei kontrollierter Stimulation modelliert werden.
- Unternehmensweite Wiederverwendung: Schafft eine wiederverwendbare Plattform zur Beurteilung der Herzfunktion in verschiedenen Herzinsuffizienzmodellen.
Operative und unternehmerische Auswirkungen
- Wissenschaftlicher Wert: Erhöht die Vorhersagegenauigkeit und verringert mechanistische Unklarheiten bei der Validierung kardialer Zielstrukturen.
- Operativer Wert: Verbessert die Standardisierung, Reproduzierbarkeit und Skalierbarkeit von Assays zur diastolischen Funktion.
- Strategischer Wert: Unterstützt Entscheidungen über Fortführung oder Einstellung von Projekten und verbessert die Kapitalallokation, indem frühe kardiale Programme entrisikot werden.
- Portfolio-Wirkung: Ermöglicht eine risikoadjustierte Priorisierung und Weiterentwicklung kardiovaskulärer Assets.
Durchführungsaspekte
- Erfordert Fachkenntnisse in der murinen Herzchirurgie und der Analyse von Druck-Volumen-Kurven.
- Benötigt spezialisierte Instrumentierung für die Vorhofstimulation und die Leitungskatheterisierung.
- Erfordert eine standardisierte Vorgehensweise im Datenerfassungs- und Analyseprotokoll über mehrere Arbeitsgruppen hinweg.
- Möglicherweise ist eine Anpassung an verschiedene Herzinsuffizienzmodelle oder Stimulationsparameter erforderlich.
- Zu den potenziellen Limitationen gehören die Auswirkungen der Anästhesie sowie technische Variabilität bei der Katheterplatzierung.
Biopharma FAQs
Chapters in this video
0:00
Introduction
1:15
Instrument and Animal Preparation for Catheterization in a Murine Heart Failure Model
2:35
Surgical Procedure for Left Ventricular Catheterization (Open Chest Approach) in a Murine Heart Failure Model
3:37
Determining the End‐Systolic and End‐Diastolic Pressure‐Volume Relationships in a Murine Heart Failure Model and Transesophageal Pacing
6:42
Saline Calibration and Aortic Flow Calibration in a Murine Heart Failure Model
