Utilizando Micro-Electro-Mechanical Systems (MEMS) para desarrollar herramientas de diagnóstico

Soy U De Mercy, soy el investigador principal de Bio Stick MAMs en los Laboratorios de Medicina. Realicé mi doctorado en la Universidad de Stanford en ingeniería eléctrica. Realicé una posdoctorado en la Escuela de Medicina de Harvard en el MGH, trabajando en MAMs bioacústicos o principalmente en bio MAs.

Y ahora continúo como profesor en la Escuela de Medicina de Harvard y en Ciencias e Ingeniería Médica de Harvard y MIT. Y sigo con mi investigación, que disfruto mucho. El trabajo que realicé durante mi doctorado estuvo muy relacionado con gotas y con el uso de la acústica para generar gotas de tamaño preciso y controlar su ubicación y posición, con el fin de depositar polímeros muy sensibles.

Ahora aplicamos tecnologías similares para encapsular células en gotas y luego posicionarlas sobre superficies para diversas aplicaciones en ingeniería de tejidos, como imprimir células sobre superficies para crear patrones celulares. Asimismo, existen aplicaciones en las que se desea encapsular pocas células o una sola célula procedente de la misma población, con el fin de observar las diferencias entre células individuales de dicha población; en este contexto, la capacidad de encapsular células en gotas a altas tasas de rendimiento, del orden de 10.000 células por segundo, resulta muy importante y útil para comprender problemas biológicos. Por tanto, diría que mi investigación actual tiene dos líneas principales.

Uno es este trabajo de encapsulación celular del que acabo de hablar. ¿Cómo empaquetamos una célula en una gota, y cómo podemos hacerlo de forma repetida, fiable y sin dañar las células? Así, tras la expulsión o encapsulación de la célula en la gota, deberíamos ser capaces de localizarla con precisión sobre una superficie, y la célula debería ser funcional, viva y viable.

No debería verse afectado por los efectos de la eyección y demás. Por lo tanto, actualmente contamos con un sistema en el que utilizamos ondas acústicas enfocadas por gotas para generar estas gotas a partir de piscinas abiertas, donde podemos encapsular hasta una sola célula en gotas muy pequeñas que son comparables al tamaño celular. Esto es muy prometedor en términos de aplicar esta técnica a la impresión celular y la ingeniería de tejidos.

El otro aspecto de mi investigación consiste nuevamente en utilizar estas tecnologías de sistemas microelectromecánicos MAMs para desarrollar herramientas diagnósticas de bajo costo. Principalmente, esta investigación emplea enfoques de microfluídica, mediante los cuales podemos introducir sangre completa, en volúmenes muy pequeños como la sangre obtenida de una punción en el dedo, menos de 10 microlitros, que se puede introducir en un chip. Y a partir de esa sangre, podemos encapsular o capturar ciertas poblaciones subcelulares provenientes de la sangre completa.

¿Por qué es esto importante? ¿Por qué debería ser económico para aplicaciones de salud global? En la cima de una montaña en África, se desea poder determinar, por ejemplo, para un paciente con VIH, cuántos linfocitos T CD4 tiene dicho paciente. Porque la Organización Mundial de la Salud indica que por debajo de 200 células CD4 por microlitro, se debe comenzar el tratamiento de los pacientes. En los países desarrollados, se utilizan citómetros de flujo verticales que cuestan cientos de miles de dólares para obtener estos datos.

Y por supuesto, lleva tiempo y requiere habilidad poder utilizar estas máquinas de tamaño de mesa, tan grandes. Nuestro pequeño chip puede introducirse con este pequeño bloque del tamaño de un dedo y 10 microlitros de sangre completa, y capturará las células CD4 utilizando las afinidades de las proteínas de superficie. Luego, se pueden contar rápidamente estas células capturadas porque se sabe que son células CD4 que se adhieren a anticuerpos de proteínas CD4 en la superficie del chip.

Al controlar los caudales y la fuerza de cizalladura, puede asegurarse de que la especificidad y eficiencia para estos tipos celulares estén optimizadas. Y por supuesto, siempre existe unión no específica, pero mediante nuestros métodos de cizalladura minimizamos estos efectos y garantizamos un margen de error entre ±10%, lo cual es suficiente para tomar una decisión diagnóstica o pronóstica incluso en la cima de una montaña en África. Por lo tanto, esto tiene aplicaciones interesantes para la salud global, así como para el mundo desarrollado, ya que estas técnicas de bajo costo, que además son desechables, pueden tener un impacto significativo, pues ahora las pruebas sanguíneas rápidas, realmente económicas, pueden influir en las pruebas que utilizamos en los países desarrollados.

Si se optimizan a niveles más altos de eficiencia y especificidad, lo cual nuestros datos iniciales indican que es posible, entonces sin duda tendrán un impacto en nuestras vidas. Cuando terminé mi doctorado, sabía más sobre microfluídica y sobre eso en los MAM que cualquier otra cosa que pudiera ver; especialmente con la aplicación de gotas, pude darme cuenta de que si podía imprimir células, encapsular células o manipular pocas células, células individuales, esto tendría grandes aplicaciones en el área de la biotecnología. Y me interesaba mucho trabajar en cosas que realmente tuvieran un impacto en la vida de las personas.

Antes aplicaba estas tecnologías en la industria semiconductor, pero luego quise ser útil directamente para las personas. Por eso, me orienté hacia problemas en el ámbito de la salud. Y por esa razón hice un cambio importante y vine al hospital General de Massachusetts para realizar mi posdoctorado.

Y allí, ya sabe, me expuse cada vez más a problemas y parece, y es evidente, que uno de los mayores problemas del mundo actual es la salud global, y en este contexto surgen enfermedades como la tuberculosis y el VIH, que matan a miles de personas por día. Y estas personas mueren no porque no existan medicamentos, sino porque no hay suficientes herramientas de diagnóstico, las cuales son mucho más costosas que los medicamentos existentes. Así que conozco muy bien el aspecto tecnológico de las cosas.

Comprendí que estaba expuesto a los problemas biológicos y, cuanto más aprendía sobre ellos, más veía que podía tener un impacto. Así fue como todo creció a partir de ahí. Y aún continúa en la actualidad.

Como he visto, en biotecnología y en medicina existen muchos problemas que realmente tienen como consecuencia directa la pérdida de vidas humanas, y el aspecto tecnológico, así como la capacidad de aplicarlo a problemas médicos del mundo real, es, en mi opinión, una excelente ruta a seguir. Así es como considero que todo este campo de la biotecnología está creciendo y volviéndose muy influyente. Si lo piensas, el VIH y el cáncer son grandes causas de mortalidad en el mundo.

Y las microtecnologías actuales, los enfoques actuales podrían beneficiarse quizás de la detección temprana del cáncer mediante la captura de estas células de la sangre o haciendo el proceso realmente económico, lo que permitiría su acceso a las masas. Así que todas estas cosas que se combinan, creo que todas las aplicaciones de microtecnología en salud y medicina podrían impactar el futuro de los seres humanos. Así es como todas estas cosas se unen, supongo.

Y estar en las ciencias de la salud y tecnología de Harvard y MIT, donde en un extremo tienes la tecnología y en el otro el aspecto directo, el acceso directo a pacientes y acceso directo a médicos en el Brigham and Women's Hospital, donde trabajo, es un entorno excelente. Porque cada persona con la que hablas tiene sus problemas y, quizás al provenir de un contexto diferente, podrías ofrecer soluciones interesantes a esos problemas reales existentes. Así es, creo yo, como veo toda la perspectiva de cómo estos problemas médicos se encuentran con el lado tecnológico.

Y tratamos de impactar la vida de las personas de manera positiva. En la encapsulación de células individuales o en la encapsulación celular, el desafío principal consiste en poder encapsular células individuales de forma fiable y repetible. Así que está expulsando 10,000 cien mil células por segundo.

¿Y cómo se asegura de que cada gota que expulsa contenga una sola célula? Esta cuestión estadística implica modificar el tamaño de la gota y minimizar, optimizando el tamaño celular respecto al tamaño de la gota, lo que conduce al problema clásico del empaquetamiento de esferas en un volumen y cuál es la forma más eficiente de hacerlo. Por tanto, este es el mayor desafío en el área de impresión celular desde el punto de vista tecnológico.

El otro aspecto es que ahora puedes indicar imprimir y localizar con precisión estas células. ¿Cómo puedes generar estos tejidos tridimensionales, cómo mantenerlos vivos y cómo trasplantarlos? Aquí entran en juego los aspectos biológicos de los problemas, donde ahora deseas imitar exactamente el tejido.

Contamos con enfoques actuales que permiten imprimir una islita, una islita pancreática, y utilizar células de músculo liso para imprimir un tejido de vejiga, imitando directamente lo que existe en la vejiga humana o en la vejiga roja, de modo que podamos crear este tejido y evaluar su funcionamiento en comparación con los tejidos nativos reales existentes. Ese es el gran desafío, supongo: mediante estas tecnologías novedosas, ¿cómo se puede crear el tejido ideal que pueda ser reemplazado o trasplantado? Ese ha sido, ya saben, el problema más importante desde el principio, porque el control a nivel de célula individual ofrece la capacidad de ubicarlas con precisión. Y entonces, ¿cómo se logra hacer crecer el tejido a partir de ahí?

Por lo tanto, es algo trasplantable allí donde interviene el impacto de la vida humana. Así pues, desde ese extremo, los desafíos en el campo de la ingeniería de tejidos, en la encapsulación y en los diagnósticos mediante microfluidos, consisten en poder capturar una célula entre miles de millones de células. Es como tener una partícula de azúcar en un recipiente lleno de sal y tratar de extraer esa partícula de azúcar, lo cual equivale a una entre mil millones.

Entonces usted, está procesando microlitros a mililitros de sangre total y desea poder aislar de forma específica y eficiente, sin problemas tecnológicos como obstrucciones ni problemas biológicos como uniones no específicas, una sola célula entre mil millones de células en un microlitro de sangre total, donde hay varios millones de células. Y en el caso de los linfocitos T CD4 en ese microlitro, buscamos aproximadamente mil células por microlitro. Por lo tanto, es un problema del orden de una célula en mil, cuya viabilidad ya hemos demostrado.

Pero cuando se desea buscar células tumorales circulantes para el cáncer, entonces el reto se convierte en uno entre mil millones. Así que, para resumirlo, el desafío consiste en cómo capturamos esta única célula entre miles de millones de otras células que la rodean. ¿Y cuáles son los aspectos tecnológicos?

¿Cuáles son las tasas de flujo? ¿Cuál es el diseño del dispositivo? ¿Qué, cuáles son las tasas de flujo?

¿Cuáles son los volúmenes de sangre que deben procesarse y cómo se asegura de que las células capturadas sean exactamente las que deseaba aislar? Todos estos aspectos conformaron en conjunto el desafío completo, que puede resumirse en una sola frase: ¿cómo capturar esa única célula rara entre mil millones de otras? Es realmente un problema del tipo "encontrar una aguja en un pajar", lo cual es emocionante.

Y creo que hacer avanzar las tecnologías para abordar estos problemas es el reto tecnológico actual. Lograr llevarlas a un nivel en el que realicen la función que deben cumplir es una cosa. Luego, llevarlas a la clínica y convertirlas en un producto implica otras competencias diferentes, como la capacidad de crear una empresa, de patentar estos desarrollos y todos esos otros aspectos que entran en juego.

Y creo que nosotros, como científicos, principalmente no poseemos todas esas habilidades necesarias para llevar los productos desde el escritorio hasta el mercado. Por eso vuelve a surgir la importancia de colaborar con personas que tienen formaciones diferentes. Y existen muchas tecnologías disponibles que, según creo, podrían ser muy impactantes y útiles.

A veces no logran llegar a la clínica ni al uso de la humanidad, ya sea porque simplemente no ocurrió, no era el momento adecuado, o porque intervinieron otros efectos de los que acabo de hablar. O a veces no existe un vínculo directo que permita ver que la tecnología podría resolver realmente ese problema. Y la persona que aborda el problema, o digamos los biólogos o profesionales de la medicina, están acostumbrados a hacerlo de una manera específica desde hace muchos años.

Y las personas del área de tecnología, sobre todo si no tienen un enfoque en biotecnología, generalmente no son conscientes de los problemas en medicina. Por lo tanto, reunir a estos dos grupos constituye una investigación interdisciplinaria seria. Y creo que en los últimos años, todo el énfasis, tanto a nivel de los NIH como en los laboratorios de investigación y universidades, ha estado dirigido a generar investigación interdisciplinaria.

Por eso, las personas terminan obteniendo doctorados en los que deben dominar múltiples disciplinas. Por ejemplo, para mi doctorado, tuve que conocer la acústica, tuve que conocer los MEMS, tuve que conocer la microfluídica y tuve que aplicar todo esto a los polímeros. Así que ahora se observa una profundidad muy marcada en un campo, en el que en realidad se deben dominar bastante bien otras tres disciplinas para poder resolver ese problema.

Por lo tanto, creo que la respuesta está en la investigación interdisciplinaria combinada con personas con habilidades empresariales para hacerla accesible al uso de la población; es un proceso amplio con algunas ineficiencias que surgen en ciertos puntos, lo que provoca ese bajo porcentaje de transferencia tecnológica.