Establecimiento y confirmación de un modelo de ratón de sobrecarga de volumen del ventrículo derecho postnatal
9 de junio de 2023
Este protocolo presenta el establecimiento y la confirmación de un modelo de sobrecarga de volumen (VO) del ventrículo derecho postnatal en ratones con fístula arteriovenosa abdominal (FAV), que puede aplicarse para investigar cómo la VO contribuye al desarrollo cardíaco postnatal.
Nuestro ámbito de investigación son las cardiopatías congénitas y la regeneración del corazón. Estamos tratando de entender cómo el volumen o la sobrecarga de presión afectan el desarrollo postnatal del corazón y los pulmones, incluida la proliferación y maduración de los cardiomiocitos. Hemos desarrollado varios tipos de modelos postnatales de cardiopatías congénitas en ratones o ratas.
Por ejemplo, la sobrecarga ventricular, la sobrecarga de presión y la reducción del flujo sanguíneo pulmonar. Estos modelos son fascinantes y avanzarían en nuestra comprensión de las cardiopatías congénitas pediátricas. Durante décadas, el modelo de FAV se ha utilizado para inducir VO cardíaca crónica en animales adultos.
Sin embargo, se sabe poco sobre el modelo en ratones postnatales. Este estudio generó un modelo de ratón postnatal VO mediante la creación de una FAV abdominal. Se demuestran los cambios morfológicos y hemodinámicos del ventrículo derecho.
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Descripción general
Este protocolo describe el establecimiento y la confirmación de un modelo de sobrecarga de volumen (SV) en el ventrículo derecho posnatal en ratones mediante una fístula arteriovenosa abdominal (FAV), que puede utilizarse para investigar cómo la SV contribuye al desarrollo cardíaco posnatal.
Componentes Clave del Estudio
Área de la ciencia
- Enfermedad cardíaca congénita
- Regeneración cardíaca
- Desarrollo cardíaco posnatal
Antecedentes
- Comprensión de los efectos de la sobrecarga de volumen o presión en el desarrollo del corazón y los pulmones.
- Desarrollo de diversos modelos posnatales en ratones o ratas de enfermedades cardíacas congénitas.
- Uso del modelo de fístula arteriovenosa para inducir sobrecarga crónica de volumen cardíaco en animales adultos.
- Conocimiento limitado sobre el modelo de fístula arteriovenosa en ratones posnatales.
Objetivo del estudio
- Investigar cómo la sobrecarga de volumen afecta el desarrollo cardíaco postnatal.
- Profundizar en el entendimiento de las enfermedades congénitas pediátricas del corazón.
- Establecer un modelo confiable para investigaciones futuras.
Métodos Utilizados
- Establecimiento de un modelo de sobrecarga de volumen ventricular derecho postnatal.
- Confirmación de la eficacia del modelo.
- Aplicación del modelo para estudiar el desarrollo cardíaco.
- Uso de fístula arteriovenosa abdominal (AVF) en ratones.
Resultados principales
- Establecimiento exitoso del modelo de sobrecarga de volumen en ratones posnatales.
- Conocimientos sobre el impacto de la sobrecarga de volumen en el desarrollo cardíaco.
- Potencial para investigaciones adicionales sobre enfermedades cardíacas pediátricas.
- Contribución a la comprensión de los mecanismos de las enfermedades cardíacas congénitas.
Conclusiones
- El modelo de FVA es una herramienta valiosa para estudiar el desarrollo cardíaco postnatal.
- La sobrecarga de volumen tiene implicaciones significativas para la salud cardíaca en poblaciones pediátricas.
- Se necesita más investigación para explorar los efectos a largo plazo de la SV.
Preguntas frecuentes
Relevancia Ejecutiva para la Industria
El establecimiento de un modelo murino de sobrecarga de volumen (SV) en el ventrículo derecho posnatal permite la desactivación mecanicista de dianas y vías relacionadas con enfermedades cardíacas congénitas pediátricas. Este modelo proporciona confianza predictiva en fases iniciales del descubrimiento al reproducir un estrés hemodinámico relevante para la enfermedad en un sistema controlado y reproducible. Su integración favorece la continuidad traslacional desde la validación de dianas hasta la evaluación preclínica en carteras de investigación cardiovascular pediátrica.
Aplicaciones Estratégicas en I+D de Biotecnología Farmacéutica
Descubrimiento Temprano y Validación de Blancos
- Permite investigar la respuesta cardíaca en desarrollo al VO para la validación de dianas terapéuticas.
- Apoya la reducción de riesgos mecanicistas mediante la modelización de la adaptación miocárdica específica de la población pediátrica.
- Facilita la selección de carteras al aclarar la relevancia de las vías en la cardiopatía congénita.
Desarrollo de Pruebas y Tamizaje
- Proporciona un sistema in vivo validado para la evaluación cuantitativa de la remodelación cardíaca.
- Permite la estandarización de lecturas ecocardiográficas y hemodinámicas para el desarrollo de ensayos.
- Facilita la evaluación reproducible de intervenciones candidatas dirigidas a la patología inducida por VO.
Investigación Traductacional y Preclínica
- Se alinea con los puntos finales relevantes para la enfermedad en la insuficiencia cardíaca pediátrica y la remodelación.
- Permite la continuidad desde el descubrimiento hasta la validación preclínica de hipótesis terapéuticas.
- Apoya las decisiones de avance ajustadas al riesgo mediante la modelización de los cambios observados clínicamente en el ventrículo derecho.
Integración de la canalización y flujo de trabajo
Este modelo se sitúa dentro del continuo que va desde el descubrimiento temprano hasta la etapa preclínica, lo que permite la comprobación de hipótesis, la validación de dianas y la evaluación traslacional de intervenciones cardíacas en entornos pediátricos.
- Biología del Descubrimiento: Apoya la comprobación de hipótesis sobre la remodelación cardíaca inducida por VO y la adaptación durante el desarrollo.
- Selección: Proporciona resultados ecocardiográficos y hemodinámicos cuantitativos y reproducibles para la preparación del ensayo.
- Análisis: Ofrece mediciones estandarizadas de la morfología del ventrículo derecho, el volumen sistólico y la presión para análisis comparativo.
- Investigación Traducional: Modela puntos finales relevantes para enfermedades con continuidad preclínica en enfermedades cardíacas pediátricas.
- Reutilización Empresarial: Ofrece una plataforma in vivo reutilizable para la investigación cardíaca transversal a múltiples programas y la evaluación de dianas.
Impacto Operativo y Empresarial
- Valor científico: Aumenta la confianza predictiva y reduce la ambigüedad mecanicista en la validación de objetivos cardíacos pediátricos.
- Valor operativo: Permite la modelización estandarizada, escalable y reproducible in vivo del VO.
- Valor estratégico: Mejora las decisiones de avance o interrupción y la eficiencia del capital al aclarar los riesgos biológicos en etapas tempranas.
- Impacto en la cartera: Apoya la priorización ajustada al riesgo y el avance de programas cardiovasculares pediátricos.
Consideraciones de Implementación
- Requiere experiencia en la creación microquirúrgica de fístulas arteriovenosas y en el manejo de ratones pediátricos.
- Necesita acceso a equipos de ultrasonido de alta resolución y ecocardiografía.
- Exige la estandarización entre equipos de los protocolos de medición y del análisis de datos.
- Puede ser necesario adaptar el modelo a diferentes estadios de desarrollo o fondos genéticos.
- La fidelidad del modelo depende de la confirmación constante del estado de salida venosa y de la pervia de la fístula.
Preguntas frecuentes sobre biofármacos
Chapters in this video
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Introduction
1:26
Abdominal Arteriovenous Fistula Surgeryin Postnatal Mice to Establish RV Volume Overload Model
3:10
Confirmation of Established Abdominal Arteriovenous Fistula by Ultrasound and Volume Overload by Echocardiography in Postnatal Mice
