Comparaison de l’efficacité et de la sécurité entre les comprimés de misoprostol vaginal et l’insert de dinoprostone pour l’induction du travail dans une étude pilote

Résumé

Cette étude pilote compare l’insert vaginal de misoprostol et de dinoprostone pour l’induction du travail chez des femmes multipares présentant un col de l’utérus défavorable. Les taux d’accouchement vaginal sur 24 heures étaient comparables, tandis que le misoprostol a montré une utilisation plus faible de tocolytiques et un taux de liquide amniotique coloré au méconium avec une sécurité similaire.

Résumé

Comparer l’efficacité et la sécurité des comprimés vaginaux de misoprostol 25 μg à l’insert à libération contrôlée de dinoprostone pour l’induction du travail chez les femmes multipares présentant un col de l’utérus défavorable. Cette étude pilote monocentrique comprenait une cohorte prospective de misoprostol (n = 23) et un contrôle historique rétrospectif de la dinoprostone (n = 26). Les participantes étaient des femmes multipares à terme avec grossesses uniques, présentation céphalique, score Bishop < 6, et aucune contre-indication pour un accouchement vaginal. Les critères principaux étaient le taux d’accouchement vaginal sur 24 heures et l’utilisation tocolytique déterminée par le clinicien pour la tachysystole utérine. Les critères secondaires comprenaient le taux de césariennes, le liquide amniotique coloré au méconium, les hémorragies post-partum et les résultats néonatals. Les taux d’accouchement vaginal sur 24 heures étaient similaires entre les groupes (82,6 % contre 80,8 %, p = 0,840). Le groupe misoprostol avait une consommation de tocolytiques significativement plus faible (8,7 % contre 38,5 %, p = 0,037) et une incidence plus faible du liquide amniotique coloré au méconium (4,3 % contre 23,1 %, p = 0,037). Les taux de césarienne étaient de <5 % dans les deux groupes (4,3 % contre 3,8 %, p = 1 000). Aucune différence significative n’a été observée dans les hémorragies post-partum ni dans les résultats néonatals. Les comprimés vaginaux de misoprostol 25 μg ont atteint des taux d’accouchement vaginal comparables à ceux de la dinoprostone, avec une utilisation réduite de tocolytiques dans cette cohorte pilote.

Introduction

L’induction du travail au troisième trimestre fait référence à l’initiation des contractions utérines avant le début spontané du travail, par des interventions pharmacologiques ou autres pour parvenir à l’accouchement. Selon les statistiques de l’Organisation mondiale de la santé (OMS), environ 20 à 25 % des femmes enceintes dans le monde nécessitent un accouchement provoqué pour achever l’accouchement ^1,2. Un facteur déterminant crucial de la réussite de l’induction est le degré de maturité cervicale. Plus de 50 % des femmes enceintes en phase d’induction présentent un col de l’utérus défavorable, défini comme un score Bishop inférieur à 6, nécessitant des interventions pour favoriser la maturation^{cervicale 3}. À l’international, les approches les plus couramment utilisées pour la maturation cervicale incluent les préparations vaginales de prostaglandines (par exemple, misoprostol, dinoprostone) et des méthodes mécaniques comme les cathéters ballonnets cervicaux et le cathéter de Foley ^4,5. Le ballonnet par cathéter de Foley est une méthode de maturation cervicale mécanique largement utilisée, avec un profil de sécurité favorable, et a été comparée à la dinoprostone dans plusieurs études^cliniques.

Suite à la mise en œuvre des politiques des deux et trois enfants, les femmes multipares représentent désormais environ 53,9 % des grossesses en^Chine. Cette population présente souvent des risques obstétricaux plus élevés, notamment une prévalence plus élevée de comorbidités et de traumatismes de naissance antérieure. Bien que la directive chinoise de 2024 sur le mûrissement cervical et l’induction du travail recommande des comprimés vaginaux de misoprostol de 25 μg, elle ne fait que recommander que « la prudence soit exercée avant l’administration » chez les femmes multipares et ne fournit pas de recommandations spécifiques adaptées à la parité. Cette lacune souligne la nécessité de preuves axées sur les femmes multipares dans le contexte chinois.

Les prostaglandines facilitent le travail par des mécanismes doubles. Premièrement, la dégradation des fibres de collagène et l’assouplissement cervical ont été obtenus en stimulant le tissu conjonctif cervical à libérer de la collagénase et de l’élastase. Deuxièmement, les contractions utérines ont été induites par l’augmentation de l’activité des kinases à chaîne légère de la myosine grâce à une augmentation des concentrations intracellulaires de calcium libre dans les myocytes^{utérins 8}. Le misoprostol est un analogue synthétique de la prostaglandine E1 (PGE1), tandis que la dinoprostone est une prostaglandine E2 (PGE2) naturellement présente. Une récente revue systématique Cochrane, qui comprenait 39 essais contrôlés randomisés impliquant plus de 8000 participants, n’a trouvé aucune différence significative entre les deux agents en termes de taux de césarienne (rapport de chances OR] = 0,94 ; intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,84–1,05) ou l’incidence de la tachysystole utérine (OR = 1,21 ; IC à 95 % : 0,91–1,60)⁹.

Cependant, des études antérieures n’ont souvent pas réussi à stratifier les résultats par parité, et en Chine, le misoprostol a été administré systématiquement par voie intravaginale en subdivisant des comprimés oraux de 200 μg pour obtenir une dose plus faible. Cette utilisation hors indication est associée à des difficultés de précision des doses et à une stabilité du médicament^{compromise 10}. Avec l’introduction récente des comprimés vaginaux de misoprostol de 25 μg produits localement en Chine, une formulation standardisée spécifique à l’obstétrique est désormais disponible. L’approbation d’une formulation sur indication ne confère pas intrinsèquement une efficacité ou une sécurité supérieure par rapport à une utilisation off-label appropriée dosée, et des données comparatives sont nécessaires pour confirmer les avantages cliniques. Les principales directives internationales, notamment celles de l’American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), de la Fédération internationale de gynécologie et d’obstétrique, ainsi que de la Liste modèle des médicaments essentiels de l’OMS, recommandent toutes une dose intravaginale de misoprostol de 25 μg comme schéma préféré pour l’induction du travail^{à terme 11,12}. Les directives sur la maturation cervicale et l’induction du travail pendant le troisième trimestre de grossesse (2024), publiées par l’Association médicale chinoise, recommandent également l’utilisation de comprimés vaginaux de misoprostol à 25 μg. Cependant, pour les femmes multipares, la directive indique seulement que « la prudence doit être exercée avant l’administration », sans fournir de recommandations cliniques^{spécifiques 5}. Bien que plusieurs essais randomisés et méta-analyses aient comparé le misoprostol et la dinoprostone pour l’induction du travail dans des populations obstétriques générales, peu d’études se sont spécifiquement concentrées sur les femmes multipares présentant un col de l’utérus défavorable, et les résultats stratifiés par parité sont rarement rapportés. De plus, il existe une rareté de données concrètes sur le nouveau comprimé vaginal de misoprostol 25 μg spécifique à l’obstétrique chez les femmes multipares chinoises.

En conséquence, l’étude vise à combler ce manque en fournissant des données comparatives préliminaires sur l’efficacité et la sécurité dans ce sous-groupe peu étudié mais de plus en plus courant. Ces données sont des tests pilotes et des hypothèses et visent à orienter les futures évaluations aléatoires plus larges. L’étude vise à comparer l’efficacité et la sécurité des comprimés vaginaux de misoprostol à 25 μg aux suppositoires vaginaux de dinoprostone pour la maturation cervicale chez les femmes multipares à terme ayant des grossesses uniques et un col de l’utérus défavorable, fournissant ainsi une référence pour la pratique clinique.

Protocole

Cette étude a été réalisée conformément à la Déclaration d’Helsinki et approuvée par le comité d’éthique de l’Hôpital des femmes et des enfants du Nouveau siècle (Approbation n° : 2024LLSC2106). Un consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les participants. Un organigramme d’étude est présenté à la Figure 1. Tous les matériaux, équipements et logiciels utilisés dans cette étude sont détaillés dans le tableau des matériaux.

Déclaration de nouveauté des résultats de l’étude
Cette étude pilote est la première étude clinique réelle se concentrant sur des comprimés vaginaux de misoprostol de 25 μg produits localement, spécifiquement pour les femmes multipares présentant un col de l’utérus défavorable en Chine. Elle comble le manque de preuves des lignes directrices, qui ne fournit que des avertissements vagues pour les multiparas sans recommandations ciblées. Elle a également confirmé que les comprimés vaginaux standardisés de misoprostol à 25 μg atteignent un taux d’accouchement vaginal comparable en 24 heures à celui de la dinoprostone, tout en réduisant significativement le besoin de tocolyse et l’incidence du liquide amniotique coloré au méconium, fournissant de nouvelles preuves cliniques de haut niveau pour une stratégie individualisée d’induction du travail dans la population multipare. De plus, elle évite le risque d’inexactitude de dose liée à la division hors indication des comprimés et fournit une référence pratique pour la pratique clinique obstétrique domestique ainsi que pour les essais randomisés à grande échelle ultérieurs.

Population étudiée
Il s’agissait d’une étude pilote de cohorte monocentrique, intégrant à la fois des données prospectives et rétrospectives. La cohorte prospective comprenait 23 femmes multipares à terme avec grossesses uniques, des indications pour l’induction du travail et un col de l’utérus défavorable, admises au département d’obstétrique de l’Hôpital pour femmes et enfants du Nouveau Siècle de Pékin entre mai 2024 et mai 2025. Ces patientes ont reçu 25 μg de comprimés vaginaux de misoprostol pour la maturation cervicale et constituaient le groupe expérimental. Le groupe témoin a été sélectionné rétrospectivement et comprenait 26 femmes multipares ayant subi un accouchement à l’aide de suppositoires vaginaux à dinoprostone à libération soutenue dans le même hôpital durant la même période en 2023. Au cours de chaque période, les patients remplissant les critères d’inclusion et d’exclusion étaient inclus consécutivement. Aucun changement majeur dans les protocoles hospitaliers n’a eu lieu entre 2023 et 2024–2025, comme l’ont confirmé les dossiers institutionnels. La décision de ne pas utiliser un groupe témoin concurrent de dinoprostone a été motivée par le changement de pratique institutionnelle suite à l’introduction du comprimé vaginal de misoprostol à 25 μg et à son approbation dans les recommandations nationales, ce qui a rendu l’utilisation régulière de dinoprostone rare chez des patients comparables. Cette étude a été approuvée par le comité d’éthique de l’hôpital. Toutes les participantes de la cohorte prospective de misoprostol ont donné leur consentement éclairé écrit après avoir reçu des informations détaillées sur les procédures médicales impliquées dans l’induction du travail. Pour la cohorte rétrospective de dinoprostone, le comité d’éthique a accordé une dérogation au consentement éclairé car l’étude impliquait une analyse anonymisée des dossiers médicaux existants et présentait un risque minimal pour les participants. Toutes les analyses ont été réalisées par analyse complète de cas en raison de la conception observationnelle de la cohorte et de l’absence de données clés manquantes.

Critères d’inclusion
Les participantes étaient éligibles à l’inclusion si elles remplissaient les critères suivants : grossesse unique avec présentation céphalique ; des femmes multipares ayant un historique de 1 à 2 accouchements antérieurs ; Âge gestationnel ≥37 semaines ; indication pour l’induction du travail sans début de travail spontané et un score Bishop <6 ; absence de contre-indications pour l’induction du travail ou l’accouchement vaginal ; et la disponibilité de données cliniques complètes. Sur la base des recommandations sur la maturation cervicale et l’induction du travail pendant le troisième trimestre de grossesse (2024)⁵, les indications pour l’induction du travail comprenaient une grossesse post-term (≥41 semaines), un volume anormal de liquide amniotique (oligohydramnios ou polyhydramnios), des mouvements fœtaux anormaux, un diabète sucré gestationnel, des troubles hypertensifs de la grossesse, une restriction de croissance fœtale et une cholestase intrahépatique de la grossesse.

Critères d’exclusion
Les critères d’exclusion comprenaient la mort fœtale intra-utérine, l’induction du travail pour anomalies fœtales mortelles, les comorbidités ou complications maternelles empêchant un accouchement vaginal, les antécédents de cicatrices utérines ou de lacérations cervicales, les infections du tractus génital telles que la vaginite, le score Bishop ≥ 6, l’asthme, le glaucome, l’utilisation de cathéters ballonnets cervicales (seuls ou combinés) pour la maturation cervicale, ainsi qu’un antécédent de 3 accouchements antérieurs ou plus.

Calcul de la taille de l’échantillon
Selon la littérature antérieure, le taux d’accouchement vaginal sur 24 heures avec la dinoprostone est d’environ 75 à 85 ^%. En supposant un taux comparable dans le groupe misoprostol et en utilisant un plan non d’infériorité avec un α unilatéral de 0,05, un β de 0,20 et une marge de non-infériorité de −15 %, la taille minimale d’échantillon requise par groupe a été calculée à 20 selon PASS 15,0. En tenant compte d’un taux d’attrition de 10 %, au moins 22 participants étaient prévus pour chaque groupe. La marge de non-infériorité de −15 % a été choisie de manière pragmatique, sur la base de rapports antérieurs de 75–85 ^{%, et} du jugement des cliniciens de l’institution concernant la plus grande différence cliniquement acceptable qui permettrait encore de soutenir l’utilisation du misoprostol si d’autres avantages (par exemple, coût et disponibilité) étaient présents. Il est reconnu que cette marge n’a pas été issue d’un consensus formel et doit être interprétée avec prudence. Le calcul de la taille de l’échantillon a été basé sur le critère principal d’efficacité (taux d’accouchement vaginal sur 24 heures). Cette étude a été conçue comme un projet pilote avec un échantillon réduit afin de générer une hypothèse pour de futures recherches à grande échelle.

Groupe de misoprostol
Les participantes du groupe expérimental ont reçu des comprimés vaginaux de misoprostol de 25 μg pour la maturation cervicale. Le protocole d’administration suivait les recommandations des directives^{ACOG 11} et des « Directives sur la maturation cervicale et l’induction du travail pendant le troisième trimestre de grossesse (2024) »⁵. Avant l’administration, la surveillance réactive de la fréquence cardiaque fœtale a été confirmée, la vessie a été vidée et une désinfection périnéale a été réalisée. Un comprimé de misoprostol de 25 μg a ensuite été placé dans le fornix vaginal postérieur. Selon l’activité utérine, des doses répétées de 25 μg étaient autorisées toutes les 6 heures, avec un maximum de 3 doses (dose totale < 75 μg). Si le travail spontané n’a pas eu lieu après 3 doses, en cas de rupture prématurée des membranes pendant l’administration, ou lorsque le score de Bishop a atteint ≥ 6, le travail a été induit par ocytocine intraveineuse. Un intervalle minimum de plus de 4 heures entre la dose finale de misoprostol et l’initiation de l’ocytocine a été maintenu.

Groupe de la dinoprostone
Les participants du groupe témoin ont reçu des suppositoires vaginaux en dinoprostone à libération soutenue (détaillés dans le tableau des matériaux). L’administration a été effectuée selon les « Directives sur la maturation cervicale et l’induction du travail pendant le troisième trimestre de grossesse (2024) »⁵. Après la désinfection périnéale, le suppositoire était placé profondément dans le fornix vaginal postérieur et tourné de 90° en position transversale. Le suppositoire a été conservé jusqu’à 24 heures. Si le travail spontané n’avait pas commencé après l’ablation, ou si une rupture prématurée des membranes survenait pendant le traitement sans début de contractions régulières, l’induction du travail était initiée à l’aide d’ocytocine intraveineuse. Un intervalle minimum de 30 minutes a été assuré entre le retrait de l’insert et l’administration de l’ocytocine.

Protocole d’administration de l’ocytocine
L’ocytocine a été administrée conformément aux directives^{ACOG 11} : le taux initial d’infusion était de 2 mU/min, avec des augmentations progressives de 2 mU/min toutes les 30 minutes, jusqu’à un maximum de 20 mU/min. Si le travail ne commençait pas dans les 12 heures suivant l’infusion d’ocytocine, la tentative d’induction était interrompue.

Prise en charge de la tachysystole utérine
La tachysystole utérine a été définie comme plus de 5 contractions dans une fenêtre de 10 minutes, persistant plus de 20 minutes. Les procédures de prise en charge comprenaient une surveillance immédiate de la fréquence cardiaque fœtale et un examen vaginal. Dans la cohorte prospective du misoprostol, les traçages de l’activité utérine ont été examinés selon le protocole afin d’identifier la tachysystole. Dans le groupe rétrospectif de la dinoprostone, les tracés standardisés n’étaient pas archivés de manière uniforme ; Par conséquent, l’administration tocolytique enregistrée dans le dossier est rapportée comme un résultat clinique pragmatique plutôt qu’une mesure objective de la fréquence des tachysysstoles. Il n’y a pas eu de dossier électronique ou papier systématique de la tachysystole utérine objectivement définie (>5 contractions/10 min pendant >20 min) pour tous les participants des deux cohortes. Par conséquent, l’hyperstimulation utérine a été évaluée en utilisant le proxy de l’exigence clinique pour l’administration tocolytique combinée à la satisfaction de la définition de la tachysystole. Dans le groupe dinoprostone, le suppositoire vaginal a été retiré ; Dans le groupe du misoprostol, les fragments résiduels de médicament ont été retirés manuellement. Si la tachysystole persistait, 2,5 g de sulfate de magnésium étaient administrés sous forme de poussée intraveineuse lente de plus de 10 minutes. Si nécessaire, de la nifédipine orale (10 mg) a été ajoutée pour supprimer davantage l’activité utérine. Le moment de l’administration des tocolytiques n’a pas été systématiquement documenté dans la cohorte rétrospective, donc la comparaison entre groupes du moment d’apparition de la tachysystole n’était pas réalisable.

Mesures de résultat
Principaux résultats : taux d’accouchement vaginal dans les 24 heures suivant l’administration du médicament, et utilisation de tocolytiques utérins (sulfate de magnésium et/ou nifédipine) comme proxy clinique pragmatique pour une tachysystole utérine significative. La tachysystole utérine a été définie comme plus de 5 contractions dans une fenêtre de 10 minutes, persistant plus de 20 minutes. Cependant, en raison d’une documentation rétrospective incomplète de cette définition stricte, l’utilisation de tocolytiques a été sélectionnée comme l’indicateur le plus constamment disponible dans les deux cohortes et est rapportée comme un critère clinique plutôt que comme une mesure directe de la tachysystole.

Résultats secondaires : taux d’accouchement par césarienne, délai entre l’administration du médicament et le début du travail actif (défini comme une dilatation cervicale ≥3 cm avec contractions utérines régulières), délai entre l’administration et l’accouchement, durée du début du travail actif à l’accouchement, utilisation de tocolytiques utérins (sulfate de magnésium et/ou nifédipine), utilisation d’ocytocine, perte sanguine post-partum estimée, incidence du liquide amniotique coloré au méconium, et les résultats néonataux (y compris le poids à la naissance, les paramètres de gaz sanguins de l’artère ombilicale, les scores Apgar et le taux d’admission en unité de soins intensifs néonatals [USIN]).

Évaluation du score Bishop : Le score Bishop a été évalué à 3 moments : la ligne de base, 6 heures après l’administration et 12 heures après l’administration.

Analyse statistique
Toutes les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide du logiciel SPSS 23.0 (détaillé dans le tableau des matériaux). Pour les variables continues à distribution normale, les données sont présentées en moyenne ± écart-type (x̄ ± s), et des comparaisons entre groupes ont été réalisées à l’aide du test t des échantillons indépendants. Pour les données continues non distribuées normalement, les résultats sont exprimés en médiane (plage interquartile, IQR). Des comparaisons ont été faites à l’aide du test Mann–Whitney U. Les variables catégorielles sont présentées sous forme de fréquences et de pourcentages (n [ %]), les comparaisons entre groupes étant réalisées à l’aide du test du chi-carré (χ²) ou du test exact de Fisher. Les différences entre groupes sont rapportées comme des différences de risque avec un IC de 95 % pour les résultats catégoriels. Un modèle de régression logistique binaire a été utilisé comme analyse exploratoire pour identifier les facteurs associés à l’utilisation de tocolytiques utérins, et des OR avec IC à 95 % ont été calculées. Une valeur p <0,05 était considérée comme statistiquement significative.

Résultats

Caractéristiques de base
Au total, 23 participants ont été inscrits prospectivement dans le groupe misoprostol (expérimental), et 26 participants ont été inclus rétrospectivement dans le groupe dinoprostone (témoin). Il n’y a pas eu de différences statistiquement significatives entre les groupes concernant l’âge maternel, la gravidité, la parité, l’indice de masse corporelle (IMC) avant la grossesse, l’IMC avant l’accouchement, l’intervalle depuis le dernier accouchem...

Discussion

Cette étude pilote est la première à rapporter des données concrètes sur l’utilisation de comprimés vaginaux de misoprostol de 25 μg produits localement chez des femmes multipares en Chine. Les résultats montrent que le taux d’accouchement vaginal sur 24 heures dans le groupe misoprostol a atteint 82,6 %, comparable au taux observé de 80,8 % dans le groupe dinoprostone. Les deux taux ont dépassé le seuil cliniquement attendu de 80 %, indiquant une efficacité favorable. Plus important enc...

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article

Nom	Entreprise	Numéro de catalogue	Commentaires
Dinoprostone	Insert vaginal à libération contrôlée	0,1 mg/insert	Ferring Pharmaceuticals
Moniteur de fréquence cardiaque fœtale	Dispositif médical	Série CTG	Philips Healthcare
Misoprostol	Comprimé vaginal	25 µg	Guangzhou Longsun Pharmaceutical Co., Ltd.
Nifédipine (agent tocolytique)	Comprimé	10 mg	Bayer Schering Pharma AG
Oxytocine	Injection	10 UI/ampoule	Shanghai No.1 Biochemical & Pharmaceutical Co., Ltd.
PASS	Logiciel	Version 15.0	NCSS, LLC, Kaysville, UT, USA
SPSS Statistics	Logiciel	Version 23.0	IBM Corp., Armonk, NY, USA
Kit d'examen vaginal stérile	Dispositif médical	À usage unique	Jiangsu Yuyue Medical Equipment & Supply Co., Ltd.