Prévenir la propagation du paludisme et la dengue utilisant moustiques génétiquement modifiés

Je m'appelle Anthony James. J'occupe un poste partagé entre les départements de microbiologie et biologie moléculaire, ainsi que biologie moléculaire et biochimie ici à l'Université de Californie à Irvine. Mon laboratoire cherche à répondre à la question simple de savoir si la génétique peut apporter une contribution au contrôle des maladies transmissibles par vecteurs.

Dans notre cas particulier, nous nous intéressons aux maladies transmises par les moustiques, notamment le paludisme et la dengue. Le paludisme est la maladie vectorielle la plus importante en termes de mortalité humaine, tuant une personne toutes les 20 à 30 secondes en moyenne sur une année. Le virus de la dengue n'est pas aussi significatif en termes de mortalité humaine, mais constitue un problème majeur de santé publique, affectant près de la moitié de la population mondiale, avec potentiellement jusqu'à cent mille cas par an.

Et, dans les zones tropicales, les approches actuelles de lutte contre les maladies transmises par des vecteurs, en particulier le paludisme et les virus de la dengue, se concentrent sur le contrôle du vecteur par l'utilisation d'insecticides ou la réduction des habitats larvaires, ainsi que des habitats de reproduction. Dans le cas du paludisme, on utilise des médicaments thérapeutiques et prophylactiques, ainsi que des mesures de contrôle empêchant les personnes d'entrer en contact avec les moustiques. Cela inclut l'utilisation de moustiquaires imprégnées et d'autres mesures de protection individuelle qui empêchent les moustiques d'accéder aux humains.

Nous posons donc la question, comme je l'ai indiqué, de savoir si la génétique pouvait apporter une contribution, et il existe deux domaines dans lesquels nous envisageons la génétique. Le premier consiste à développer des techniques génétiques permettant de réduire les populations de moustiques. Cela a été appelé réduction des populations.

Et le second domaine concerne le remplacement de population. L'idée consiste ici à introduire des gènes conférant une résistance à des pathogènes spécifiques et à faire en sorte qu'ils atteignent des fréquences élevées au sein des populations. Nous appelons cela le remplacement de population.

Ainsi, deux observations intéressantes nous ont amenés à penser que la génétique jouait un rôle dans le contrôle des maladies transmises par des vecteurs. La première observation est que, si l'on examine tous les insectes ou arthropodes, y compris les tiques qui se nourrissent de sang, on découvre que tout arthropode hématophage ne transmet pas toutes les maladies. Cela suggère l'existence de restrictions liées à l'hôte pour ces agents pathogènes, ce qui s'avère exact.

Et lorsque vous envisagez les restrictions liées à l'hôte, vous pensez génétique. La deuxième observation était que, si l'on examine une population d'insectes capables de transmettre par des techniques très simples, on peut sélectionner au sein de ce groupe d'insectes une population hautement sensible et une autre hautement réfractaire. Une fois ceci réalisé, on peut effectuer de simples croisements génétiques et répondre à des questions concernant le nombre de gènes impliqués, ainsi que l'existence éventuelle de relations simples de dominance ou de récessivité.

Et à partir de ces observations, nous avions une indication très claire que la génétique jouait un rôle important pour qu'une espèce particulière de moustique puisse permettre le développement d'un agent pathogène spécifique. L'idée était la suivante : ne serait-il pas formidable si nous pouvions faire en sorte que les gènes conférant une résistance se répandent dans toutes les populations ? Les avantages seraient que nous ciblerions spécifiquement l'agent pathogène en question, tout en évitant l'utilisation d'éléments tels que les insecticides, qui ont de nombreux effets sur les organismes non ciblés, ou la gestion environnementale visant à réduire les sites de reproduction, laquelle peut avoir un impact profond sur l'environnement.

Et contrairement à l'utilisation d'insecticides et de médicaments prophylactiques, nous ne nous attendons pas à ce que ces moustiques développent correctement, ni que les parasites élevés chez les moustiques développent un jour une quelconque résistance à ces méthodes. L'idée consiste donc à élaborer une stratégie permettant d'obtenir un moustique complètement résistant à la maladie, sans avoir à craindre d'effets sur des organismes non ciblés. Ainsi, lorsque nous avons étudié la résistance naturelle récurrente, l'approche attrayante était de voir comment, en récupérant certains de ces gènes naturels et en augmentant leur fréquence dans les populations, nous pourrions alors obtenir une population résistante à la maladie.

Mais il s’est avéré, du moins dans les premiers temps, que se procurer physiquement ces gènes était très difficile. Ainsi, notre équipe et plusieurs autres ont adopté une approche entièrement synthétique, dont l’idée était de construire essentiellement un gène pouvant conférer une réfractarité. Dans ces conditions, nous avons divisé le gène en deux composantes simples : une partie régulatrice qui indiquerait quand, où et en quelle quantité produire une substance particulière.

Ensuite, une partie effectrice infectieuse, qui correspond au produit réel fabriqué par ce gène et qui pourrait conférer une résistance. Ainsi, lors de notre analyse sur la manière dont nous allions construire ces gènes, nous avons jugé qu’il serait important et judicieux que les régions régulatrices placent effectivement la molécule effectrice dans la partie du moustique où se trouvent réellement les parasites. Nous cherchions donc des gènes régulés au cours du développement, qui nous permettraient d’insérer un élément au bon endroit.

Et ce quelque chose, une fois encore, est la molécule effectrice, qui correspond à la partie réelle de la molécule produite par le gène et qui interfère directement soit avec les parasites du paludisme, soit avec les virus. Pour les travaux sur le paludisme, nous avons mis au point des anticorps dits à chaîne unique qui entravent la fixation des parasites et perturbent leur capacité à envahir les tissus du moustique. Quant aux virus de la dengue, nous avons élaboré une stratégie dite d'ARNi, qui exploite les propriétés cellulaires du moustique pour dégrader les virus au moment où ceux-ci tentent de se répliquer chez l'insecte.

Ainsi, lorsque nous avons envisagé pour la première fois la création de ces gènes synthétiques, nous avons décomposé le problème en parties constitutives. La première étape consistait à démontrer en laboratoire que nous pouvions transformer un moustique, normalement vecteur d’un agent pathogène, en un moustique incapable de le transmettre. Et, comme je l’insinuais précédemment, pour y parvenir, nous avions besoin de séquences de contrôle permettant l’expression de la molécule effectrice, nous devions être capables de produire cette molécule effectrice, puis disposer d’une technologie, une technologie de transgénèse, nous permettant d’insérer ce gène artificiel dans le moustique.

Ainsi, depuis environ une décennie, c'est sur cela que nous avons travaillé, et je m'y suis moi-même fortement intéressé, tout comme nos collègues, qui ont réalisé plusieurs avancées importantes dans ce domaine. Toutefois, après avoir développé ces moustiques en laboratoire, nous avions besoin d'un mécanisme permettant de transférer ce gène du laboratoire vers le terrain. Nous avions également besoin d'un processus qui permettrait à ce gène d'augmenter en fréquence au sein de la population, une augmentation allant au-delà de celles observées avec la sélection naturelle.

Ainsi, ces types de mécanismes sont appelés systèmes de transmission biaisée des gènes, et ce qu’ils font, c’est favoriser les insectes porteurs du gène d’intérêt. Ils possèdent plusieurs propriétés, mais deux caractéristiques principales se distinguent : ils interviennent ou provoquent un phénomène lié à l’accouplement, mais augmentent la fréquence d’un gène à un rythme bien plus élevé que ce que permettrait la sélection naturelle en cas d’avantage sélectif lié à ce gène. Lorsque nous avons envisagé de développer ces systèmes de transmission biaisée des gènes, nous avons immédiatement pris conscience que nous parlions d’introduire des organismes génétiquement modifiés dans l’environnement ouvert. Il n’est donc pas surprenant qu’il existe des préoccupations et des inquiétudes importantes liées à la libération de matériel génétiquement modifié dans la nature.

Et il était important pour nous d’identifier quelles préoccupations majeures seraient liées à l’utilisation d’organismes génétiquement modifiés, puis de les associer aux connaissances scientifiques dont nous disposons afin de réduire les problèmes liés à leur utilisation. Nous avons donc élaboré ce que nous appelons des critères de conception, qui tiennent compte non seulement de la nature biologique des organismes que nous développons en laboratoire, mais aussi de critères associés aux préoccupations sociologiques, culturelles et autres que pourraient avoir les personnes. Ces éléments deviennent ainsi les critères de conception.

Ainsi, trois d'entre eux que je vais évoquer brièvement ici se recoupent dans ces domaines. Le premier point est que tout système de transmission biaisée que nous développons doit fonctionner dans un délai humain, et non dans un délai évolutif. Il s'agit donc d'un système qui doit propager un gène suffisamment rapidement pour que nous puissions effectivement observer un résultat en conséquence.

Et nous pensons à l’échelle de, disons, cinq à dix ans. Cette idée a d’abord été élaborée par Nora Pki, qui a compris que, compte tenu de 10 000 ans, nous pourrions accomplir quelque chose, mais le système d’« entraînement génétique » dont nous parlons devait fonctionner dans un délai beaucoup plus compatible avec l’échelle humaine. La deuxième préoccupation, probablement la plus importante, et le critère que nous avons établi, est que tout ce que nous développerons ne fonctionne que sur l’organisme cible, c’est-à-dire qu’il ne possède pas la capacité de s’exprimer, ou est inactivé, s’il sort effectivement de notre insecte cible.

Et cela est important parce que la plupart des gens s'inquiètent du fait que vous créiez quelque chose en laboratoire, ce qu'ils jugent acceptable, mais que cela puisse s'échapper dans la nature et se propager de quelque manière aux espèces non ciblées. Ainsi, l'une de nos principales préoccupations de conception est de construire un système qui ne fonctionnerait que dans l'espèce cible et qui serait désactivé s'il sortait, d'une manière ou d'une autre, de l'espèce cible. La troisième chose assez significative, bien sûr, est qu'il doit fonctionner.

Travailler signifie plus que simplement la science et la restriction aux espèces, par exemple. Cela doit être rentable. Cela doit être quelque chose qui fonctionne réellement dans un cadre raisonnable, de sorte que ce soit quelque chose d'abordable à réaliser.

Voilà donc plusieurs des critères de conception que nous avons examinés. Ce ne sont pas tous les critères, et j’imagine que certains d’entre eux évolueront au fil de notre expérience. Toutefois, je pense que ces trois critères resteront inchangés.

Ainsi, avant que cette idée et ces pratiques puissent réellement être mises en œuvre, plusieurs étapes doivent être réalisées. En revenant à cette notion, il faut tout d'abord que cela fonctionne. Nous devons être en mesure de démontrer en laboratoire que les insectes que nous développons sont véritablement résistants aux agents pathogènes que nous ciblons.

Ensuite, nous devons être en mesure de démontrer que le mécanisme de drive génétique fonctionne comme prévu. Dans ce dernier cas, nous prévoyons de réaliser des essais en cage, des essais en cage confinés afin qu'aucune libération dans le milieu naturel n'ait lieu, ce qui introduirait le gène dans un moustique endogène ou dérivé des moustiques endogènes du site cible, puis nous poserons la question suivante : possède-t-il la capacité de se propager ? Cette étape sera donc essentielle pour nous.

Cependant, je pense qu’il est essentiel de comprendre qu’un scientifique comme moi ne sera pas celui qui recommandera la mise en œuvre d’un essai sur le terrain. Cela découlera en réalité des travaux de modélisateurs mathématiciens qui, à l’aide des paramètres qu’ils élaborent et que nous fournissons, pourront donner à une institution de santé publique une idée solide de l’efficacité ou non de ce que nous avons développé, d’un point de vue rentable. Ainsi, les recommandations proviendront en réalité de professionnels de santé publique possédant une expertise en modélisation, et ce sont eux qui pourront déterminer si une intervention est à exclure, à autoriser ou à rejeter.

Nous ne prévoyons pas que les personnes travaillant en laboratoire, comme moi-même, auront une grande contribution au-delà de la fourniture des données brutes aux modélisateurs afin qu'ils puissent les utiliser. Lorsque nous avons commencé ce travail, nous avons cherché, quand je dis « nous », car mes collègues et moi travaillons en équipe sur ce projet, des structures préexistantes qui nous permettraient d'évaluer ce que nous devrions faire en matière de prise en compte de la situation éthique liée à l'utilisation d'organismes génétiquement modifiés. Et bien qu'il existe une quantité assez importante de données disponibles concernant les utilisations agricoles et l'utilisation de plantes, etc., il y avait très peu d'informations dans la littérature publiée sur l'utilisation d'insectes génétiquement modifiés.

Ainsi, dans le cadre de notre projet principal, nous avons dû inclure un volet traitant des aspects éthiques, sociaux et juridiques liés à l’utilisation de moustiques génétiquement modifiés. En conséquence, cela a constitué une courbe d’apprentissage exceptionnelle, permettant à chaque membre du groupe de se mettre à niveau sur les exigences nécessaires pour concrétiser ce projet. Permettez-moi de vous donner quelques exemples.

La plupart des pays du monde touchés par ces maladies majeures ne disposent pas de structures réglementaires capables de rendre des jugements critiques sur l'utilisation d'organismes génétiquement modifiés. Il est donc devenu extrêmement important pour nous d'identifier les pays disposant d'une infrastructure réglementaire adéquate avec lesquels nous pourrions consulter et interagir. L'histoire d'une situation de ce type montre que les pays étaient souvent confrontés à l'introduction d'un organisme génétiquement modifié, une fois encore, principalement dans un produit issu de l'agriculture, comme du maïs, des papayes ou du riz génétiquement modifiés.

Et le pays qui ne possède pas la structure réglementaire nécessaire pour y faire face adopterait rapidement une loi empêchant totalement l'introduction d'organismes génétiquement modifiés. Si l'on considère cela sous l'angle politique, il s'agit là d'une mesure judicieuse. En effet, si vous n'êtes pas préparé à gérer cette situation, mieux vaut l'interdire et vous accorder ainsi le temps de mettre en place la structure appropriée pour l'analyser et déterminer s'il existe ou non un problème.

Et une fois que cela se produit, les pays mettent en place la structure réglementaire appropriée, puis ils abrogent les lois et commencent à autoriser, du moins à examiner, voire éventuellement à utiliser, l'organisme génétiquement modifié. Ainsi, en réfléchissant à notre travail, nous ne pouvions pas choisir un pays dans lequel nous aurions déclenché l'événement provoquant la mise en place de leur infrastructure réglementaire. Nous devions trouver des pays qui avaient déjà connu ce processus et qui disposaient déjà d'un système réglementaire solide.

La raison pour laquelle nous avons souhaité faire cela est que nous n'aurions pas eu le temps, en réalité, de devenir une fois de plus l'événement déclencheur. Cela étant dit, nous souhaitions également nous situer dans un pays disposant d'un système de santé publique très bien intégré verticalement, ce qui signifie que nous pourrions aborder les préoccupations à la fois au niveau local, puis à des niveaux supérieurs, au sein du comté, de l'État ou de l'équivalent fédéral, dans la structure réglementaire. Et nous voulions nous assurer que les décisions prises, par exemple pour aller de l'avant, soient validées à chaque niveau.

Il ne s'agissait pas d'une mesure que le gouvernement central ou fédéral allait imposer à un gouvernement local. Nous voulions que ce soit quelque chose auquel tout le monde adhère. Nous avons donc dû réellement parvenir à une situation où existait un système de santé publique vertical parfaitement intégré.

Ensuite, nous abordons des questions, par exemple, sur ce que signifie l'accord communautaire. Comment définir une communauté ? Nous définissons à ce stade la communauté comme l'ensemble des personnes qui sont ou pourraient potentiellement être touchées de manière directe par les travaux que nous menons.

Mais il s'avère que ce virage, ce changement, n'est pas trivial à définir, notamment dans des circonstances où l'on cherche un consentement communautaire : que signifie réellement disposer du consentement d'une communauté ? Un seul vote négatif suffit-il pour arrêter le projet ? Ce sont là des questions qu'il faut résoudre.

Voici donc certains des enjeux éthiques auxquels nous sommes confrontés. L'un de nos principaux objectifs dans ce travail consiste toutefois à veiller à ce que, dès le départ, les populations du site d'étude participent pleinement à nos délibérations et à nos efforts, afin de rendre cela possible. Par exemple, nous disposons d'un site web réellement accessible à tous, et nous assurons une participation complète de nos laboratoires partenaires, y compris les laboratoires de recherche prospective, ainsi que des personnes présentes sur le site d'étude, afin qu'elles prennent part au processus de planification et au processus de mise en œuvre.