Développement d’un test pour le criblage de médicaments à haut débit contre les mycobactéries
25 octobre 2024
Cette étude a mis au point un test de criblage à haut débit contre Mycobacterium abscessus avec une souche à double rapporteur récemment créée, en utilisant la fluorescence et la luminescence pour évaluer rapidement la viabilité bactérienne. Ce protocole sera pertinent pour les chercheurs qui souhaitent cribler de nouveaux médicaments contre cette bactérie résistante aux médicaments.
Mycobacterium abscessus est très résistant aux antibiotiques, comparable seulement à la tuberculose multirésistante sans traitement approuvé. Nos recherches portent sur le développement d’un protocole de dépistage de drogues évolutif utilisant des souches à double rapporteur et la technologie I3S. Cette approche vise à améliorer l’efficacité des tests, à accélérer la découverte de médicaments efficaces et moins toxiques et à rationaliser les traitements potentiels contre mycobacterium abscessus.
Le développement de médicaments pour les infections à M. abscessus repose sur des méthodes traditionnelles qui prennent du temps, comme les unités de formation de colonies, qui nécessitent beaucoup de main-d’œuvre, un faible débit et sont sujettes aux biais humains. En raison de la grande résistance de la bactérie, moins de coups sont trouvés. Ainsi, pour trouver de nouveaux traitements, le criblage à haut débit de milliers de composés est essentiel.
Cependant, les méthodes traditionnelles rendent cela peu pratique. Notre protocole utilise une souche double rapporteure de mycobacterium abscessus développée en interne, émettant à la fois de la luminescence et de la fluorescence. Il permet aux chercheurs d’évaluer l’efficacité thérapeutique d’un composé sans ajouter de réactifs ou d’étapes supplémentaires, ce qui améliore la vitesse et la reproductibilité.
De plus, la plate-forme de criblage d’I3S Biosciences utilise l’automatisation robotique pour les tests de criblage à haut débit, manipulant 105 microplaques sans aucune intervention humaine, augmentant ainsi l’efficacité tout en réduisant les erreurs. Ce protocole permet un criblage plus rapide et plus reproductible de médicaments contre mycobacterium abscessus, ce qui permet d’identifier de nouveaux résultats. Il peut révéler des cibles bactériennes clés ou des groupes fonctionnels de composés, fournissant des informations sur les candidats réussis et non retenus.
Cette approche rationalise le pipeline de développement de médicaments, oriente les recherches futures et accélère l’identification des résultats potentiels contre Mycobacterium abscessus.
Aperçu
Cette étude a mis au point un test de criblage à haut débit pour Mycobacterium abscessus utilisant une souche double rapporteuse. La méthode améliore l'efficacité du criblage de médicaments contre cette bactérie résistante aux médicaments.
Composantes clés de l'étude
Domaine scientifique
- Microbiologie
- Développement de médicaments
- Écranage à haut débit
Contexte
- Mycobacterium abscessus est hautement résistant aux antibiotiques.
- Les méthodes traditionnelles de criblage médicamenteux sont laborieuses et peu performantes en termes de débit.
- Le criblage à haut débit est essentiel pour identifier de nouveaux traitements.
- Les méthodes existantes sont sujettes à des biais humains et à une faible efficacité.
Objectif de l'étude
- Développer un protocole d'analyse de médicaments reproductible pour Mycobacterium abscessus.
- Améliorer l'efficacité des tests et accélérer la découverte de médicaments.
- Optimiser le processus de développement pharmaceutique pour ce pathogène.
Méthodes utilisées
- Utilisation d'une souche double rapporteur émettant une luminescence et une fluorescence.
- Mise en œuvre de l'automatisation robotique pour des tests à haut débit.
- Évaluation de l'efficacité thérapeutique sans étapes supplémentaires.
- Criblage de composés à l'aide d'un système d'imagerie à contenu élevé.
Résultats principaux
- Plusieurs composés ont montré des niveaux d'efficacité variables contre Mycobacterium abscessus.
- La clarithromycine a réduit significativement la viabilité bactérienne.
- L'automatisation robotisée a accru l'efficacité du criblage et réduit les erreurs.
- Des informations sur les cibles bactériennes et les groupes fonctionnels des composés ont été obtenues.
Conclusions
- Le protocole développé permet un criblage plus rapide de médicaments contre Mycobacterium abscessus.
- Cette approche peut aider à identifier de nouvelles pistes thérapeutiques.
- Elle simplifie le processus de développement de médicaments pour les infections résistantes.
Questions fréquemment posées
Pertinence sectorielle pour les cadres
Le criblage de médicaments à haut débit contre Mycobacterium abscessus répond à un goulot d'étranglement critique dans la découverte d'agents anti-mycobactériens, où les méthodes traditionnelles limitent l'identification de composés candidats en raison d'un faible débit et d'une forte variabilité. L'intégration de souches rapporteuses doubles et d'une automatisation robotisée améliore la fiabilité prédictive et accélère le tri précoce des agents pathogènes résistants aux médicaments. Cette capacité est stratégiquement placée pour influencer la priorisation des portefeuilles de projets et réduire l'abandon dans les filières de développement d'antimicrobiens.
Applications stratégiques en R-D biopharmaceutique
Découverte précoce et validation de cibles
- Permet une interrogation rapide de l'efficacité de composés contre des mycobactéries hautement résistantes.
- Prend en charge la validation fonctionnelle de cibles en fournissant deux lectures de la viabilité bactérienne.
- Facilite la réduction des risques mécanistiques grâce à des résultats quantitatifs et reproductibles.
- Améliore la fiabilité prédictive pour le développement de candidats anti-infectieux à un stade précoce.
Développement de criblages et de tests
- Permet de réaliser des tests de viabilité standardisés, sans réactifs, adaptés aux flux de travail à haut débit.
- Réduit la variabilité des tests et les biais humains grâce à l'automatisation et à des lectures à double témoin.
- Permet le criblage évolutif de grandes bibliothèques de composés avec une intervention manuelle minimale.
- Prépare des systèmes biologiques validés pour l'évaluation en aval des composés et la confirmation des résultats positifs.
Recherche translationnelle et préclinique
- Aligne les résultats des criblages in vitro avec les besoins translationnels de la recherche anti-mycobactérienne.
- Permet une continuité allant de la découverte précoce à la sélection de candidats précliniques pour les infections résistantes.
- Fournit des données quantitatives permettant d'éclairer les décisions d'avancement ajustées au risque dans les portefeuilles d'anti-infectieux.
Intégration du pipeline et du flux de travail
Ce test à haut débit s'intègre dans la continuité de la découverte à l'identification de candidats, permettant un triage et une priorisation efficaces des composés anti-mycobactériens.
- Découverte en biologie : Accélère le test des hypothèses et la clarification des voies métaboliques chez les mycobactéries résistantes aux médicaments.
- Tri : Fournit des mesures reproductibles et quantitatives de viabilité permettant un classement robuste des composés.
- Analytique : Génère des signaux en double mode (luminescence et fluorescence) pour soutenir l'analyse comparative entre différentes conditions.
- Recherche translationnelle : Relie le tri précoce à la validation préclinique pour des pathogènes pertinents sur le plan translationnel.
- Réutilisation en milieu professionnel : Met en place une plateforme évolutible et prête pour l'automatisation, destinée à des campagnes continues de découverte d'agents anti-infectieux.
Impact opérationnel et organisationnel
- Valeur scientifique : Augmente la confiance prédictive et réduit l'ambiguïté mécanistique dans le criblage anti-mycobactérien.
- Valeur opérationnelle : Améliore la standardisation, la reproductibilité et le débit grâce à l'automatisation et à la technologie de double capteur.
- Valeur stratégique : Permet de prendre des décisions éclairées d'aller ou de ne pas aller de l'avant et une gestion efficace du portefeuille en termes de capital.
- Impact sur le portefeuille : Soutient la priorisation et l'avancement, ajustées au risque, des candidats anti-infectieux.
Considérations relatives à la mise en œuvre
- Nécessite une expertise en imagerie à haut contenu et en culture de mycobactéries.
- Exige un accès à des robots de manipulation liquide et à une infrastructure de microscopie automatisée.
- Implique une standardisation interéquipes des protocoles d'essai et des pipelines d'analyse de données.
- L'adaptation à d'autres modèles de mycobactéries ou de pathogènes intracellulaires peut nécessiter le développement de souches rapporteuses.
- Le débit et la scalabilité dépendent de l'automatisation et de la capacité analytique.
