מחקר זה קובע פרוטוקול שניתן לשחזור לזיהוי וכימות מרכיבי תסמונת הרפואה הסינית המסורתית (TCM) אצל חולים עם סרטן הקיבה, ומאפשר ניתוח שיטתי באמצעות שיטות של אשכולות, קורלציה וניתוח רכיבים עיקריים.
מאמר מחקר
מחקר זה קובע פרוטוקול שניתן לשחזור לזיהוי וכימות מרכיבי תסמונת הרפואה הסינית המסורתית (TCM) אצל חולים עם סרטן הקיבה, ומאפשר ניתוח שיטתי באמצעות שיטות של אשכולות, קורלציה וניתוח רכיבים עיקריים.
סרטן הקיבה נותר גורם מרכזי לתחלואה ותמותה ברחבי העולם, עם עומס כבד במיוחד בסין. הרפואה הסינית המסורתית (TCM) מדגישה ויסות הוליסטי והבחנה בין תסמונות, אך שיטות שחזוריות לכימות מרכיבי תסמונת בסרטן הקיבה מוגבלות. ערכנו מחקר חתך על 60 מטופלים בבית החולים השני לרפואה סינית מסורתית ווקסי (דצמבר 2022–מרץ 2024) ומציגים פרוטוקול סטנדרטי וניתן לשחזור להערכת אלמנט תסמונת. דמוגרפיה, היסטוריה רפואית ומידע אבחוני של הרפואה הסינית נאספה באמצעות טופס דוח מקרה סטנדרטי; אלמנטים של תסמונת זוהו באמצעות מערכת ניקוד משוקללת עם שיפוט מומחים כפול. הניתוח התבצע לפי קיבוץ H-K דו-שלבי של צינור מרובה משתנים מוגדר מראש (היררכי Ward.D2 שמציע k ואחריו שיפור k-ממוצעים), מיפוי רשת קורלציה, וניתוח רכיבים עיקריים. האלמנטים השכיחים ביותר היו קיפאון צ'י, חוסר צ'י, קיפאון דם, חוסר בטחול ולחות; נצפו קשרים חזקים בין קיפאון צ'י לסטאזיס דם ובין חוסר צ'י לסטאזיס דם, עם קשרים נוספים הקשורים ללחות וליחה. ניתוח רכיבים עיקריים הראה שקבוצה קטנה של אלמנטים אחראית לחלק הגדול ביותר של השונות בין מטופלים, ותמכה בשכבות משמעותיות קלינית. פרוטוקול זה מפעיל את הערכת אלמנט תסמונת הרפואה הסינית לשלבים מדידים עם צורות וקוד ניתנים לשיתוף, משפר את האובייקטיביות והשחזוריות ומספק בסיס מתודולוגי לקבלת החלטות קליניות ולאימות רב-מרכזי. המסגרת ניתנת להתאמה לממאירות אחרות, ומקלה על שילוב רחב יותר של הרפואה הסינית הסינית באונקולוגיה מבוססת ראיות.
סרטן הקיבה נותר אחד הממאירויות הנפוצים והקטלניים ביותר בעולם, כאשר סין נושאת שיעור שכיחות ותמותה גבוה באופן לא פרופורציונלי 1,2. למרות התקדמות בכריתה כירורגית, כימותרפיה וטיפולים ממוקדים, התחזית הכללית נותרה לא מספקת, מה שמדגיש את הצורך בגישות משלימות המטפלות הן בביולוגיית המחלה והן באיכות חיי המטופל3. הרפואה הסינית המסורתית (TCM), המדגישה רגולציה הוליסטית והבחנה בין תסמונות, נמצאת בשימוש נרחב באונקולוגיה; עם זאת, היעדר שיטות סטנדרטיות וניתנות לשכפול לזיהוי תסמונות הגביל את השילוב השיטתי של הרפואה הסינית הסינית בטיפול מבוסס ראיות בסרטן 4,5.
התפתחויות אחרונות בהבדלת אלמנטים תסמונתיים מספקות מסגרת מובנית לכימות הגורמים הפתולוגיים המרכזיים שמאחורי תסמונות הרפואה הסינית הסינית, ומאפשרת סיווג מטופל מדויק יותר והתערבויות מותאמות אישית6. יישום מסגרת כמותית זו על סרטן הקיבה מציע דרך לגשר בין תיאוריה מסורתית לניתוחים מודרניים, אך תהליכי עבודה פרוטוקוליים שניתן לשחזר עדיין נדירים7. למיטב ידיעתנו, זהו הפרוטוקול הראשון שמפעיל את הערכת אלמנט תסמונת בסרטן הקיבה עם צורות מפורשות, הכרעה דו-מומחית, וצינור רב-משתני מוגדר מראש (אשכולות H-K דו-שלבי, רשת קורלציה ו-PCA), הארוזה לשכפול ולאימוץ רב-מרכזי. על ידי תרגום התבדלות תסמונתיות למשתנים מדידים והגדרת פרמטרים אנליטיים מראש, המחקר הנוכחי מספק בסיס שניתן לשכפול לפרקטיקה קלינית ולמחקר רב-מרכזי, מבהיר את התפלגות המרכיבים המרכזיים באוכלוסיות סרטן הקיבה, ומציע דרך קונקרטית לאסטרטגיות אונקולוגיות מדויקות יותר המבוססות על רפואה הסינית הסינית.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
אתיקה ופיקוח
מחקר זה אושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים השני לרפואה סינית מסורתית וושי (20220904). כל המשתתפים נתנו הסכמה מדעת בכתב בהתאם להצהרת הלסינקי; הנהלים היו תואמים לעקרונות ICH-GCP. כל מדיה מזוהה ששימשה להפגנה הייתה בהסכמה נפרדת. כדי להפחית את הטיית ההערכה, רופאים שהעריכו את מרכיבי תסמונת הרפואה הסינית הסינית היו עיוורים לשלב ולמצב הטיפול של הוועדה המשותפת האמריקאית לסרטן (AJCC) במהלך הדירוג וההכרעה; עיוורון נשמר על ידי מנהל נתונים שהסיר את השדות הללו מגיליונות המעריך.
גיוס מטופלים ומקורות מקרים
מטופלים רצופים עם סרטן קיבה נרשמו בין 1 בדצמבר 2022 ל-31 במרץ 2024, מהמחלקות האמבולטוריות והאשפוזיות של בית החולים השני של הרפואה הסינית ווקסי. הסינון נרשם באופן פרוספקטיבי (הזמנה ניגשת, החלטת זכאות, סיבת ההדרה, תוצאת הסכמה). רשימת בדיקה של סינון לא מזוהה וטופס דוח מקרה ריק (CRF) מסופקים כטבלה במאגר הציבורי תחת זמינות נתונים. דמוגרפיה בסיסית וסיכומי שלבים עבור הקבוצה הרשומה מוצגים בטבלה 1 כדי להקשר את הניתוחים הבאים.
קריטריוני אבחון ושלב שלבים
האבחון התבצע לפי הנורמות לאבחון וטיפול בגידולים ממאירים נפוצים שפורסמו על ידי מחלקת המנהל הרפואי של משרד הבריאות של סין, כאשר נדרש אישור פתולוגי בכל מקרה. שלב הגידול הוקצה לפי מדריך שלב הסרטן של AJCC, מהדורה 8, ואומץ מול מסמכי מקור פתולוגיה ודימות לפני ההרשמההשמינית.
קריטריוני זכאות וכללי פרישה
מבוגרים (≥18 שנים) עם סרטן קיבה מאומת פתולוגית וציון ביצועים קרנובסקי (KPS) ≥ 60 היו זכאים, בתנאי שיכלו להשלים את הערכת ה-TCM הסטנדרטית. החריגות כללו הריון, מחלות נלוות קשות ובלתי יציבות הפוגעות בהסכמה/בטיחות, או נתוני בסיס בסיסיים לא שלמים. מטופלים שקיבלו או קיבלו כימותרפיה, רדיותרפיה, או אימונותרפיה ממוקדת/אימונותרפיה היו זכאים; מצב הטיפול נרשם (מעולם/לא מתמשך/בעבר) ושימש בניתוחים שכבתיים ורגישות. המשתתפים יכלו להימשך אם הנתונים לא הספיקו להבחנה בין תסמונות, אם התרחשה הידרדרות קלינית מהירה, או על פי בקשה אישית, ללא השפעה על הטיפול הבא.
איסוף וניהול נתונים
חוקרים מיומנים השלימו CRF סטנדרטי בשם איסוף צורת מידע על אלמנט תסמונת לחולי סרטן קיבה. הנתונים הוזנו פעמיים באמצעות תוכנת גיליונות אלקטרוניים (גרסה ≥15.30), נבדקו באופן עצמאי והתיישבו לפני נעילת מסד הנתונים. מילון נתונים, גיליון קידוד ויומן ביקורת נשמרו מהערך הראשון ועד הניתוח. מאגרי נתונים אנליטיים הוסרקו ואוחסנו באמצעות בקרת גישה מבוססת תפקיד; עותק קפוא עם חותמת זמן נשמר בארכיון לתמיכה בשכפול וביקורת.
הערכת תקנון לשיניים מסורתיים
ההערכה הקלינית התקיימה בארבע הבדיקות הקלאסיות - בדיקה, הקשבה/ריח, חקירה, מישוש - ברצף קבוע תחת תאורה עקבית (~5,000-6,500 K; CRI ≥90). המטופלים ישבו מול מקור האור; תכונות לשון ודופק תועדו באמצעות תיאורים מוגדרים מראש. מעריכים עברו כיול עם תיקי פיילוט וווינייטות לדוגמה לפני דירוג רשמי. כל התצפיות נרשמו מיד על ה-CRF כדי למזער שגיאת זיכרון. ההתפלגות ברמת הקוהורט של דפוסי תסמונת הסינית הסינית המורכבת שמקורם בהערכה זו מסוכמת בטבלה 2 (הערות שוליים מציינות האם מותר דפוס ראשוני יחיד או מספר דפוסים).
ניקוד ושיפוט של אלמנט תסמונת
הפריטים דורגו לפי סולם אלמנט התסמונת (רשימת פריטים מלאה וקודים בטבלה משלימה 1). אמינות בין המעריכים (נוכחת/נעדרת) נמדדה באמצעות κ של כהן עם רווח רווח רווח של 95% וסיכום בטבלה משלימה 2. משקלי החומרה היו: קל = 0.7, בינוני = 1.0, חמור = 1.5. פריטים משוקללים סוכמו בתוך כל אלמנט כדי לקבל את ציון האלמנט. נוכחות של יסוד הוגדרה בסף = 14; עמידות ב-12 ו-16 מדווחת בטבלה משלימה 3. שני רופאי אונקולוגיה TCM דירגו כל מקרה באופן עצמאי; מחלוקות נפתרו בפגישה מוסכמת עם נימוק כתוב. שכיחות ברמת האלמנט בקרב מטופלים מדווחת בטבלה 3, ודוגמה מעובדת לניקוד פריט-אלמנט מוצגת באיור המשלים 1.
ניתוח סטטיסטי
תוכנה ושכפול
כל הניתוחים בוצעו ב-R (גרסה 4.3). סקריפט שניתן להריץ, נעול בגרסאות, והפלט המלא של sessionInfo() נשמרים בארכיון עם מערך הנתונים (https://doi.org/10.6084/m9.figshare.30405196.v2). זרע אקראי קבוע נקבע לפני כל ההליכים הסטוכסטיים. פונקציות/חבילות ליבה היו: סטטיסטיקות בסיסיות (prcomp, hclust, kmeans), אשכול (סילואט), ו-igraph (ויזואליזציה ברשת)9. התפלגות רמת האלמנטים מסוכמת בטבלה משלימה 1, וטופס דוח המקרה הריק (CRF), מילון הנתונים ומטריצות קלט מסודרות זמינים במאגר הציבורי המוזכר בסעיף זמינות הנתונים.
אשכולות H - K דו-שלבי
שימש פרוצדורה דו-שלבית לגזירת קבוצות ניתנות לפרשנות קלינית.
שלב היררכי: ציונים משוקללים לפי אלמנט של מטופל היו סטנדרטיים ב-z, חישוב מרחקים אוקלידיים, והצטברות השתמשה בקישור Ward.D2. הדנדרוגרם נבדק כדי להציע מועמד k באמצעות התחשבות משותפת של המרפק בפיזור בתוך אשכול, יציבות הענף ודפוסי צללית ראשוניים10.
ק-משמעות עידון. עבור כל מועמד k, k-ממוצעים אותחלו מהחלוקות ההיררכיות ורץ עם nstart ≥ 50; החברות הסופית המזערה סכום ריבועים בתוך אשכול. רוחב סילואט ממוצע ופרופילים לכל אשכול יוצאו לצורך מעקב. מפת החום האינטגרלית המסכמת ציונים סטנדרטיים מוצגת באיור 1; הדנדרוגרם המתאים מוצג באיור 2.
ניתוח רכיבים עיקריים ורשת קורלציה
מטריצות ניקוד האלמנטים היו ממורכזות ומוגדלות, ו-PCA בוצע עם prcomp(center = TRUE, scale = TRUE). גודל הצומת משקף את שכיחות האלמנטים; התוויות נבדקו ידנית כדי לוודא שאין חפיפה וקריאות. רשת המתאם המתקבלת מוצגת באיור 3. הביפלוט של PCA מוצג באיור 4. קורלציות פירסון זוגיות בין איברים חושבו באמצעות תצפיות שלמות בזוגות; הקשתות נשמרו כאשר |r| ≥ 0.30, עם רוחב קצה פרופורציונלי ל-|r|. אלגוריתם מונחה כוח (Fruchterman-Reingold) שימש לפריסה לשיפור הקריאות11.
נתונים חסרים ורגישות
שלמות לכל משתנה (ספירה, %) מסוכמת בטבלה המשליחה 4; מכיוון שהחסרות הייתה נמוכה, נעשה שימוש בניתוח מקרה מלא לכל התוצרים הראשוניים. עמידות הוערכה על ידי חישוב מחדש של סיווג נוכחות אלמנט תחת סף ניקוד חלופי (12 ו-16) ביחס לסף שנקבע מראש של 14 (טבלה משלימה 3), וכאשר רלוונטי בתוך שכבות מצב הטיפול (לעולם לא/מתמשך/עבר; טבלה משלימה 5). אמינות בין מעריכים לשיפוט אלמנטים על ידי שני מומחים עצמאיים לשיפוט TCM הייתה גבוהה (הסכמה כוללת 95%), כפי שמפורט בטבלה המשליחה 2. דוגמה מעובדת הממחישה ניקוד וסף פריט לאלמנט מוצגת באיור משלים 1.
בקרת איכות, תזמון ופתרון תקלות
אבטחת האיכות כללה אימות נתוני מקור שבועי של 10%, כיול תקופתי של המעריך, ובדיקות טווח/לוגיקה אוטומטיות לפני נעילת מסד הנתונים. לוחות הזמנים הטיפוסיים היו: ~10-15 דקות לסינון/הסכמה, 20-30 דקות להערכה וציון סטנדרטיים של רפואה סינית מסורתית, ו-10-15 דקות להזנת ואימות נתונים לכל מקרה. השלבים הקריטיים כאן כוללים שמירה על תאורה יציבה ורצף בדיקה קבוע; שימור עיוורון מעריכה לשלב ולטיפול; ותיעוד הסיבות לכל פסק דין. בעת סיכום התפלגות, המכנה צוין במפורש כ-N (מטופלים) או מספר איברים לא בלעדיים, ואותו מכנה שימש בעקביות בטקסט, טבלאות וכיתובים באיורים.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
מאפייני המשתתפים
שישים מטופלים עם סרטן הקיבה נרשמו בין דצמבר 2022 למרץ 2024. התפלגות הגילאים הייתה: 41-50 שנים, 9/60 (15.0%); 51-60 שנים, 18/60 (30.0%); 61-70 שנים, 15/60 (25.0%); 71-80 שנים, 13/60 (21.7%); ו-81-90 שנים, 5 מתוך 60 (8.3%). התפלגות המינים הכוללת הייתה גברים 37 מתוך 60 (61.7%) ונשים 23 מתוך 60 (38.3%). ספירות לפי מין בכל טווח גיל מדווחות בטבלה 1, שמספקת הקשר בסיסי לניתוחים הבאים.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
מחקר זה פיתח ויישם תהליך עבודה סטנדרטי וממוקד פרוטוקול לזיהוי וכמת מרכיבי תסמונת הרפואה הסינית הסינית בסרטן הקיבה. על ידי שילוב מערכת ניקוד משוקללת, שיפוט מומחים כפול, וצינור רב-משתני מוגדר מראש - אשכולות H-K דו-שלבי, ניתוח רשתות קורלציה וניתוח רכיבים עיקריים - השיטה הדגישה בעקביות את קיפאון הצ'י, חוסר בצ'י, קיפאון דם ולחות כאלמנטים השכיחים והרלוונטיים ביותר בקבוצה זו, בהתאם לתצפיות קודמות12,13. מעבר לאישור השכיחות, התרומה כאן הי...
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
המחברים השתמשו בכלי כתיבה בעזרת בינה מלאכותית (ChatGPT, OpenAI) רק לליטוש שפה ועיצוב מקורות לאחר שהתוכן המדעי נוסח על ידי המחברים. הכלי לא בוצע עיצוב מחקר, איסוף נתונים, ניתוח נתונים, יצירת איורים או פרשנות מדעית. לא הוזנו נתונים מזוהים או רגישים לכלי. כל התוצרים נבדקו ועברו תיקונים עצמאיים על ידי המחברים, שלוקחים אחריות מלאה על שלמות ודיוק כתב היד.
המחברים מודים לצוות בית החולים השני לרפואה סינית מסורתית וושי על תמיכתם בגיוס מטופלים ואיסוף נתונים. עבודה זו נתמכה על ידי משרד מנהל הרפואה הסינית המסורתית של מחוז ג'יאנגסו, פרויקט המדע והטכנולוגיה השנתי לשנת 2022 (מספר פרויקט: ZYYB23).
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| טופס דוח מקרה (CRF) | בית החולים השני של ווקסי | CRF-001 | טופס סטנדרטי לאיסוף נתוני מטופלים |
| חבילת אשכול R | קראן | R-cluster-008 | חבילת R לאשכול וניתוח סילואטות |
| אור מבחן (5,000– 6,500 K) | פיליפס | אקס-לייט-003 | האור המשמש לבדיקת הרפואה הסינית הסינית |
| חבילת igraph R | קראן | R-igraph-007 | חבילת R לויזואליזציה של רשת |
| מכשיר מדידת פולס | אומרון | PMD-005 | מכשיר למדידת פולס במהלך הערכת ה-TCM |
| R Software | פרויקט R | R-001 | תוכנה בקוד פתוח לניתוח סטטיסטי |
| חבילת סטטיסטיקה R | קראן | R-Stats-006 | חבילת R לניתוח סטטיסטי (prcomp, hclust, kmeans) |
| סולם אלמנט תסמונת | בית החולים השני של ווקסי | SE-Scale-002 | כלי ניקוד להערכת אלמנטים של תסמונת |
| מכשיר הדמיית לשון | קאנון | TI-IMG-004 | מכשיר המשמש ללכידת תמונות לשון |
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
בקש הרשאה לשימוש חוזר בטקסט או באיורים של מאמר JoVE זה
בקש הרשאה