הערכה מבוססת אלסטוגרפיה של תגובת הטיפול לאחר אבלציה בתדר רדיו של גושי בלוטת התריס

סיכום

פרוטוקול מעקב סטנדרטי של גל גזירה ואלסטוגרפיית עיוות יושם לפני ואחרי אבלציה בתדר רדיו של גושי בלוטת התריס, כדי לכמת שינויים בנוקשות לאורך זמן. באמצעות מידול השפעות מעורבות ורגרסיה רב-משתנית, שינויים אלסטוגרפיים מוקדמים לאחר האבלציה היו קשורים באופן עצמאי לתגובה להפחתת נפח ב-12 חודשים.

תקציר

אבלציה בתדר רדיו (RFA) היא טיפול זעיר-פולשני מבוסס לגושים שפירים בבלוטת התריס, אך הערכת התגובה מתבססת בעיקר על הפחתה מאוחרת של נפח הקול, מה שמגביל קבלת החלטות מוקדמת לאחר הפרוצדורה. בקבוצה רטרוספקטיבית זו, משתתפים עם גוש בלוטת התריס עם אינדקס יחיד עברו אולטרסאונד ואלוסטוגרפיה במצב B סטנדרטיים בתחילת הניתוח, מיד לאחר האבלציה ובגיל 1, 3, 6 ו-12 חודשים. קשיחות ויחס עיוות של אלסטוגרפיית גלי גזירה (SWE) נרכשו באמצעות אזורי עניין מוגדרים מראש וקריטריוני בקרת איכות. תגובת 12 חודשים הוגדרה על ידי יחס הפחתת נפח (VRR) ≥ 50%. שינויים לאורך זמן הוערכו באמצעות מודלים של השפעות מעורבות ליניאריות, ושינויים אלסטוגרפיים מיידיים לאחר RFA (קו בסיס מיידי מינוס) היו קשורים ל-VRR של 12 חודשים באמצעות קורלציה ורגרסיה רב-משתנית מותאמת לנפח הבסיסי של הקשר, הרכב הקשר, אנרגיה נמסרת וגיל. מתוך 187 המשתתפים, 146 היו מגיבים, ו-41 לא מגיבים. SWE עלתה מיד לאחר RFA במשיבים (31.5 ± 5.1 kPa ל-41.7 ± 5.6 kPa) ובלא מגיבים (35.1 ± 5.3 kPa ל-43.4 ± 5.8 kPa), ואחריה ירידה הדרגתית עם SWE נמוך ב-12 חודשים במשיבים לעומת לא מגיבים (21.6 ± 4.7 לעומת 31.2 ± 5.2 kPa). VRR הופרד מוקדם, עם VRR ב-12 חודשים של 73.6 ± 6.9% בקרב המשיבים לעומת 38.5 ± 8.7% בקרב לא מגיבים. במודלים של השפעות מעורבות, העלייה המיידית ב-SWE הייתה מובהקת (הערכה +10.22 kPa, P < 0.001), והדיברגנציה המאוחרת של הקבוצה הייתה ברורה (הערכת הלא-מגיב × 12 חודשים +9.41 kPa, P < 0.001). שינוי אלסטוגרפי מוקדם היה קשור ל-VRR של 12 חודשים (יחס Δעיונות: r = 0.445, P < 0.001; ΔSWE: r = 0.302, P < 0.001) ונשאר קשור באופן עצמאי ל-VRR במודלים מותאמים (יחס Δעיוות β = 14.80% ל-+1.0, P < 0.001; יחס ΔSWE β = 1.80% ל-+5 kPa, P = 0.011). שינויים אלסטוגרפיים מיידיים לאחר RFA לוכדים השפעות רקמיות מוקדמות ומספקים מידע פרוגנוסטי עצמאי לתגובה נפחית של 12 חודשים.

מבוא

גושי בלוטת התריס הפכו ל"מחלת גילוי" מגדירה בפרקטיקה האנדוקרינית המודרנית, לא משום שהביולוגיה שלהן השתנתה בפתאומיות, אלא כי ההדמיה הפכה את בלוטת התריס לגלויה בצורה מושלמת ^1,2,3. השכיחות הנמדדת תלויה במידה רבה באופן שבו מחפשים גושים: סינתזות אפידמיולוגיות קלאסיות מעריכות 2%–6% במישוש, כ-19%–35% באולטרסאונד, ועד כ-8%–65% בסדרות נתיחה, מה שממחיש כיצד רגישות השיטה משנה את האפידמיולוגיה הנראית^{לכאורה 1}. בסביבות עם מחסור ביוד ועם טרנסדוסרים בתדר גבוה, סקרי אולטרסאונד יכולים לדווח על שיעורי גילוי גבוהים אף יותר; לדוגמה, מחקר מבוסס אוכלוסייה באמצעות טכנולוגיית 13 מגה-הרץ זיהה גושים ב-68% מהמבוגרים, תוך הדגשת השפעת הציוד והרגישות הבסיסית של בלוטת התריס לשינוי גושי לאורך כל החיים^. סין מספקת תמונה חיה במיוחד של היקף כי אולטרסאונד משולב לעיתים קרובות בבדיקות בריאות. בקבוצת בדיקות בריאות לאומית שכללה 6,985,956 משתתפים, השכיחות הכוללת של גושי בלוטת התריס הייתה 36.9%, עם שכיחות סטנדרטית של גיל ומין של 38.0%, ודומיננטיות נשית בולטת³. גם כאשר רוב הנגעים שזוהו הם איטיים קלינית, ההשלכות הכוללות משמעותיות, כולל דימות חוזר, מפלים פרוצדורליים, ערנות מוגברת לתסמינים, ומתיחות מתמשכת בין הרגעה להתערבות. מתח זה חריף במיוחד בגושים שפירים שהם סימפטומטיים, בולטים קוסמטית או מתרחבים באופן מוכח, שבהם "שפיר" אינו שווה ל"חסרי משמעות", וכאשר תוצאות ממוקדות מטופל לעיתים קרובות תלויות בשאלה האם טיפול יכול להקל על השפעות מקומיות תוך שמירה על תפקוד ומניעת תחלואה כירורגית.

בעשור האחרון, אבלציה תרמית מונחית אולטרסאונד עברה מאימוץ נישתי לחלופה מבוססת יותר ויותר לניתוחים לגושים מסוימים בבלוטת התריס, במיוחד גושים מוצקים או מוצקים בעיקר, ובהקשרים שנבחרו בקפידה, גם נגעים חוזרים ^4,5. אבלציה בתדר רדיו (RFA) הפכה לטכניקת הדגל מכיוון שהיא משלבת ויזואליזציה סונוגרפית בזמן אמת עם העברת אנרגיה נשלטת ופרופיל סיבוכים הנוח לידיים מנוסות ^4,5. מעבר למשיכה הברורה של הימנעות מצלקת צוואר הרחם והרדמה כללית במקרים רבים, RFA מתיישבת עם פילוסופיית שמירה על איברים שבה הנגע משוחזר בעוד שמאגר בלוטת התריס נשמר. דיווח התוצאות העכשווי התכנס ליחס הפחתת נפח (VRR), הנבדק בדרך כלל בין 6 ל-12 חודשים, כאשר הצלחת הטיפול בסדרות רבות וניתוחים משותפים שהוגדרו באמצעות ספים כמו לפחות 50% הפחתה בנפח בשנה⁶. ובכל זאת, הפחתת נפח היא בהכרח תחליף מאוחר. ההשפעה הביולוגית של אבלציה מתחילה מיד עם דנאטורציה של חלבונים ונמק קרישי, ואז מתפתחת דרך דלקת, ספיגת פיברוזיס לאורך שבועות עד^{חודשים 6}. כתוצאה מכך, השאלה הקלינית המוקדמת ביותר, כלומר לספק מידע נוסף על תגובת רקמות מוקדמת לאחר האבלציה, לעיתים אינה ניתנת למענה בביטחון באמצעות גודל ^4,6 בלבד. כלי דם דופלר ואקומרקם אפור מוסיפים הקשר שימושי, אך הם עדיין מדדים עקיפים של טרנספורמציית רקמות, והם עלולים להתבלבל בחלון הפוסט-פרוצדורלי המוקדם על ידי היפרמיה תגובתית, בצקת או שינוי נמק הטרוגני. אות מוקדם ואובייקטיבי לטיפול מתאים יכול להצדיק את עוצמת המעקב, לסייע לחזות את הסבירות לעיכוב בתגובה בעוצמה, ועשוי לסייע בזיהוי מטופלים עם דפוסי תגובה אורכיים פחות טובים לפני חודשים של המתנה קפדנית שמתגבשים לתסמינים מתמשכים או צמיחה מחודשת ^2,3.

האלסטוגרפיה מרתקת בסביבה זו כי היא מודדת תכונה פיזיקלית שאאבלציה נועדה לשנות. אלסטוגרפיית אולטרסאונד, הכוללת טכניקות מבוססות מאמץ וגלי גזירה, מאפיינה את קשיחות הרקמה באופן חצי-כמותי דרך דפוסי עיוות או כמותית דרך מהירות גלי גזירה ומודולוס אלסטי^{נגזר 7}. בהדמיית בלוטת התריס, אלסטוגרפיה הוערכה באופן נרחב כתוספת לסטרטיפיקציה של סיכון לממאירות. עם זאת, בדיקות קפדניות הפחיתו את ההתלהבות המוקדמת לגבי ערכה האבחנתי ההדרגתי לעומת אולטרסאונד קונבנציונלי באוכלוסיות קליניות רחבות, ומזכירות לתחום שפיזיקה אלגנטית אינה מבטיחה רווח קליני בכל הקשרים⁸. הבעיה לאחר האבלציה שונה. כאן, הנגע המטרה ידוע ומטופל. המשימה אינה הבחנה היסטולוגית אלא הערכת תגובה, והמעבר הביולוגי המרכזי הוא מרקמה בת קיימא ועיוותית לכיוון רקמה נקרוטית ופיברוטית פחות תואמת. מחקרים קליניים מוקדמים במודאליות תרמיות תומכים בהנחה מכנית זו. אצל מטופלים שעברו אבלציה במיקרוגל, ניקוד מבוסס אלסטוגרפיה הראה שינוי מבני מדיד לאחר הטיפול והוצע ככלי מעקב ישים⁹. בקבוצות RFA, אלסטוגרפיה נחקרה כשיטה לכימות שינויים בנוקשות בגושים מטופלים וברקמות ייחוס סמוכות, ומציעה חלון פוטנציאלי לעיצוב מחדש מושרה על ידי אבלציה שעשוי להתקדם לפני התכווצות מקרוסקופית¹⁰. עבודות עקומת למידה טכניות שילבו גם אלסטוגרפיה במאמץ כחלק מאפיון סונוגרפי סביב התהליך, המשקף הכרה הולכת וגדלה, אם כי עדיין לא עקבית, שדפוסי קשיחות יכולים להוסיף מידע מעבר לגודל¹¹. יחד, מחקרים אלו מצביעים על כך שאלסטוגרפיה יכולה להתפתח מתוספת אבחנתית לסמן ביולוגי תגובה. עם זאת, היעדר תקנון פרוטוקולים ושונות בשיטות רכישה ממשיכים להיות מחסומים חשובים ליישום קליני רחב יותר^10,11. הדוחות הקיימים משתנים במודאליות האלסטוגרפיה, פרמטרי הרכישה, אסטרטגיית אזור העניין, בחירת רקמות ייחוס ותזמון ההערכה, מה שמקשה על תרגום שינויים בקשיחות לכללים קליניים חזקים שיכולים להנחות קבלת החלטות מוקדמת בין מפעילים ופלטפורמות.

מחקר זה נועד לטפל בפער התרגומי הזה על ידי הערכת גישה מבוססת אלסטוגרפיה להערכת תגובת הטיפול לאחר RFA של גושי בלוטת התריס, תוך תשומת לב מפורשת ליישום מעשי במעקב שגרתי. הנחת היסוד המרכזית של המחקר הנוכחי היא שתגובה לאחר RFA היא במהותה תהליך ביומכני שמתחיל בפגיעה תרמית ומתקדם דרך שינויים מבניים ונוקשות לאורך זמן לאחר האבלציה, ולכן מדדי הקשיחות צריכים להשתנות בצורה עקבית כיוונית וניתנת לפרשנות קלינית. הועלתה השערה שאינדקסים שמקורם באלאסטוגרפיה יראו שינויים שיטתיים לאחר האבלציה התואמים את אפקט הטיפול, יעקבו אחר מסלול התגובה על פני המעקב, ויספקו מידע משלים לנקודות קצה קונבנציונליות כמו VRR וכלי דם דופלר, במיוחד בתקופה המוקדמת שבה הערכת גודל היא הפחות אינפורמטיבית ^4,6,7. החידוש של המחקר הנוכחי טמון בשינוי מסגרת האלסטוגרפיה מתכונה נוספת להבחנת ממאירות לקריאה אובייקטיבית וכמותית של טרנספורמציה רקמית לאחר האבלציה, ובהתאמת מדידות אלסטוגרפיה עם השאלות הקליניות שמניעות את הניהול לאחר RFA, כולל הערכת תגובת טיפול לאורך זמן ואפיון שינוי נוקשות לאחר האבלציה במהלך המעקב. אם האלסטוגרפיה תוכל להפעיל את השאלות הללו באופן אמין, יש לה פוטנציאל לקצר את לולאת המשוב בין ההתערבות לתוצאה, מה שעשוי לאפשר אפיון מוקדם יותר של דפוסי תגובה לאורך זמן לאחר RFA תוך שמירה על היתרונות המינימלי-פולשניים שהפכו את RFA של בלוטת התריס לאפשרות חשובה יותר ויותר עבור מטופלים עם גושים שפירים אך מכבידים ^4,6.

פרוטוקול

הצהרת אתיקה
כל ההליכים הכוללים משתתפים אנושיים בוצעו בהתאם להנחיות המוסדיות של בית החולים שינגטאי ובהתאם לעקרונות הצהרת הלסינקי ותיקוניה המאוחרים יותר. המחקר נבדק ואושר על ידי ועדת האתיקה למחקר אנושי של בית החולים שינגטאי; מכיוון שכל המשתתפים סיפקו הסכמה קלינית מודעת סטנדרטית לבדיקות RFA ואולטרסאונד כחלק מהטיפול השגרתי, הוועדה אישרה את המחקר עם ויתור על הסכמה בכתב נוספת למחקר ואישור בעל פה להשתתפות במחקר במידת הצורך. סודיות המשתתפים הוגנה באמצעות ניהול נתונים מאובטח ומוגבל בגישה, עם הסרת זיהוי כל נתוני המחקר לפני הניתוח.

עיצוב המחקר והסכימה הכוללת
מחקר זה תוכנן כקבוצה קלינית רטרוספקטיבית, במרכז יחיד, להערכת הערכה מבוססת אלסטוגרפיה של תגובת הטיפול לאחר RFA מונחה אולטרסאונד של גושי בלוטת התריס. מטופלים זכאים ברצף שעברו RFA במוסד שלנו נבדקו ונרשמו עד שהושג יעד מוגדר מראש של 187 משתתפים. כדי להבטיח עצמאות אנליטית ולמנוע קיבוץ בתוך המטופל, נכללה רק גוש אינדקס אחד לכל משתתף, שהוגדרה מראש כגוש שנבחר לטיפול במפגש האבלציה האינדקסית. חולים עם מחלות תריס דיפוזיות שעשויות להשפיע משמעותית על מדידות נוקשות רקע של בלוטת התריס, כולל דלקת בלוטת התריס הדפוזית עם מעורבות פרנכימית הטרוגנית בולטת, מחלת גרייבס לא מבוקרת, דלקת בלוטת תריס דיפוזית או זבל דיפוזי, הוצאו מהמחלה. חיוביות מבודדת לאוטונוגדנים של בלוטת התריס ללא הפרעה מבנית מפוזרת בבלוטת התריס באולטרסאונד לא נחשבה לקריטריון הוצאה.

המחקר התבצע לפי תהליך עבודה אחיד לאורך זמן. הערכה קלינית בסיסית ודימות בוצעו בתוך שבועיים לפני האבלציה וכללו אולטרסאונד קונבנציונלי, הערכת דופלר ורכישת אלסטוגרפיה באמצעות פרוטוקול מוגדר מראש. RFA בוצע תחת הנחיות אולטרסאונד בזמן אמת בהתאם לסטנדרטים מוסדיים. הדמיה מיידית לאחר האבלציה התבצעה תוך 30 דקות מהעברת האנרגיה כדי לתעד הצלחה טכנית ושינויים חריפים ברקמות. ביקורי מעקב מתוכננים נערכו ב-1, 3, 6 ו-12 חודשים לאחר האבלציה, כאשר אולטרסאונד ואלאסטוגרפיה חוזרים בוצעו בכל נקודת זמן תוך שימוש בהגדרות רכישה זהות ואסטרטגיות מדידה למזעור שונות טכנית.

חישוב גודל מדגם והנחות סטטיסטיות
נקודת הסיום העיקרית להערכת גודל המדגם הייתה השינוי בתוך הגשר באלסטוגרפיה הכמותית חודש לאחר האבלציה בהשוואה לקו הבסיס, כפי שהתבטא בהבדל בקשיחות ממוצעת (למשל, מודול אלסטי בקליפ-פסקל) שנמדד באמצעות אסטרטגיית אזור עניין סטנדרטית. מכיוון שהניתוח הראשוני משווה מדידות זוגיות בתוך אותו גוש, גודל המדגם הוערך באמצעות מסגרת הפרש ממוצע מזווג. יהי Δ מסמן את השינוי הממוצע הצפוי בקשיחות מהבסיס לחודש אחד, ו-σ_d מסמן את סטיית התקן של ההפרשים הזוגיים. למבחן דו-צדדי ברמת מובהקות α עם עוצמה 1−β, גודל המדגם הנדרש הוא:

באמצעות α = 0.05 (דו-צדדי) והספק 1−β = 0.80, Z1−α/2 = 1.96 ו-Z1−β = 0.84. בהתבסס על מדידות פיילוט ושונות שפורסמה לאחר האבלציה באלסטוגרפיה של בלוטת התריס, המחקר הניח β_d = 35 kPa ושינוי קליני שמרני Δ = 8 kPa. זה מניב גודל מדגם מינימלי נדרש של לפחות 150 משתתפים לניתוח זוגי ראשוני של קשיחות שמקורה באלאסטוגרפיה לפני ואחרי RFA.

הערכה קלינית בסיסית לפני האבלציה
בעת ההרשמה, התקבלה היסטוריה קלינית סטנדרטית עם דגש על תסמינים וגורמים הקשורים לגוש הרלוונטיים לבטיחות פרוצדורלית. נרשמו גיל, מין, מדדים אנתרופומטריים ומחלות נלוות רלוונטיות, כולל מחלות לב וריאות, סוכרת, מחלת כליות כרונית, וניתוח צוואר או הקרנה קודמים. תרופות עדכניות תועדו, עם דגש מיוחד על תרופות נוגדות טסיות ונוגדי קרישה, וכל התאמות פרה-פרוצדורליות מתוכננות בהתאם למדיניות המוסדית נרשמו. האינדיקציה ל-RFA אושרה, וציינה האם הגורם העיקרי הוא תסמינים דחיסיים, דאגה קוסמטית, גדילה מתועדת בהדמיה סדרתית, או שילוב של הגורמים הללו.

נטל התסמינים הבסיסי נקבע באמצעות מכשיר מוגדר מראש. נבדקו תסמינים מקומיים כמו דיספגיה, לחץ בגרון, תחושת גוף זר, קוצר נשימה ותלונות הקשורות לקול, וחומרתם תועדה באמצעות סולם דירוג מספרי או ציון תסמינים שאומץ על ידי מוסדות. כאשר השפעה קוסמטית הייתה אינדיקציה, המראה האסתטי דורג באמצעות סולם קוסמטי סטנדרטי, ותועדה אי שביעות רצון שדווחה על ידי המטופלים. היסטוריה רלוונטית של תריס התריס, כולל משך המודעות לגושים, תוצאות שאיפת מחט דקה, אסטרטגיית אישור ציטולוגיה שפירה קודמת (דגימה בודדת לעומת חוזרת לפי הצורך), וכל טיפול רפואי קודם למחלת בלוטת התריס.

בדיקות בסיסיות במעבדה התקבלו בהתאם לפרקטיקה קלינית שגרתית, כולל הורמון מגרה את בלוטת התריס ופרמטרים נוספים לתפקוד בלוטת התריס במידת הצורך. דוחות ציטולוגיה ופתולוגיה שאישרו מצב שפיר לגוש האינדקס, וכן כל תיעוד סיכוני סיכון אולטרסאונד אם קיים, נבדקו ותועדו. הוכחה הערכת בטיחות בסיסית, שכללה סימנים חיוניים והערכת דרכי נשימה ממוקדת כאשר הגוש נגע בקנה הנשימה או גרם לתסמינים המצביעים על פגיעה בדרכי הנשימה. לוח הזמנים המתוכנן למעקב תועד, והוראות קדם-הדמיה סטנדרטיות, כולל הימנעות מבליעה במהלך רכישת האלסטוגרפיה, חוזקו לשיפור עקביות המדידה בין הביקורים.

רכישת אולטרסאונד קונבנציונלית ומדידת נפח גושים
אולטרסאונד בגווני אפור בוצע כאשר המטופל שוכב על הגב והצוואר מתוח בעדינות. נעשה שימוש בפריסט סטנדרטי של הדמיה, והגדרות מפתח נשמרו עקביות לאורך כל הביקורים, כולל טווח תדרים, עומק, פוקוס, רווח וטווח דינמי. קצב הפריימים, טווח סולם האלסטוגרפיה, ההתמדה והגדרות החלקה נשמרו קבועים לאורך בדיקות בסיס ומעקב. בדיקות אולטרסאונד בוצעו באמצעות מתמר מערך ליניארי בתדר גבוה (5–14 מגה-הרץ) המצויד בפונקציונליות אלסטוגרפיית גלי גזירה ומתח. כל בדיקות האולטרסאונד והאלסטוגרפיה בוצעו באותה פלטפורמת אולטרסאונד וגרסת תוכנה לאורך כל תקופת המחקר, כדי למזער שונות בין-מערכתית במדידות קשיחות. נרכשו תצוגות רוחביות ואורך שהגדירו בבירור את שולי הגושים ואת הנקודות האנטומיות הסמוכות. הקוטרים האורתוגונליים המקסימליים של הגוש האינדקסי — הקדמי האחורי (A), הרוחבי (B) והאורך (C)—נמדדו. קליפרים אלקטרוניים הוצבו בקצה החיצוני של הגוש בתמונות קפואות, כדי למנוע הכללת הפרנכימה או ההילה הפרינודולרית הסובבת. כל המדידות נרשמו במילימטרים, וכאשר היה אפשרי, כל מימד חזר על עצמו ונעשה שימוש בערך הממוצע. נפח הנודולים חושב באמצעות נוסחת האליפסואיד:

אותה גישת מדידה חזרה על עצמה בכל ביקור מעקב. ה-VRR חושב כך:

רכישת אלסטוגרפיה ובקרת איכות
אלסטוגרפיה בוצעה מיד לאחר אולטרסאונד קונבנציונלי כאשר המטופל שוכב על הגב והצוואר מורחב. המטופל התבקש להימנע מבליעה ולהשעות לזמן קצר את הנשימה במהלך הרכישה כדי למזער ארטיפקטים של תנועה. אותו מצב אלסטוגרפיה והגדרות שימשו בכל הביקורים.

לצורך אלסטוגרפיה של גלי גזירה, תיבת הדגימה הונחה כך שתכלול את החלק המוצק של הגוש האינדקס, וכאשר אפשרי, את רקמת בלוטת התריס התקינה הסמוכה בעומק דומה. אזורים מעגליים מוקמו בהעדפה בתוך הרכיב המוצק המרכזי של הגוש, תוך הימנעות מנגנון ציסטי, מקרוקלציפיקציה, אזורי הילה היקפיים ושינוי ברור בחלל לאחר האבלציה. לאחר מיקום אזורי העניין, החלה רכישת התמונה רק כאשר מפת הצבעים האלסטוגרפית נשארה יציבה ויזואלית לפחות 3–5 שניות. הערכת הקשיחות הפרינודולרית לא שולבה באופן שיטתי בפרוטוקול הרכישה המוגדר מראש, משום שמטרת המחקר העיקרית התמקדה בהתפתחות הקשיחות האורכית בתוך הגוש המטופל עצמו. הושגו לפחות שלוש מדידות טכניות מתקנות, וערך הקשיחות החציוני נרשם כמדד הראשוני; הטווח הבין-רבעוני תועד כאשר היה זמין.

באלסטוגרפיית מאמץ, בוצעה דחיסה עדינה ועקבית בהנחיית מדד האיכות של המערכת. הדחיסה בוצעה ידנית בתדר איטי וקצבי תוך ניטור מד האיכות בזמן אמת שסיפקה מערכת האולטרסאונד. נמנע מלחץ פרוב מופרז, שגרם לעיוות גלוי של קפסולת בלוטת התריס או למיפוי צבע אלסטוגרפי לא יציב. הוגדר אזור ייחוס מעניין ברקמת בלוטת התריס התקינה הסמוכה בעומק דומה, ויחס העיוות חושב. כל רצף רכישת אלסטוגרפיה נשמר במשך כ-5–10 שניות כדי להבטיח ייצוב תמונה ודגימה ניתנת לשחזור. נאספו לפחות שלוש מדידות מקובלות ונרשמה הערך החציוני.

המדידות התקבלו רק כאשר מפת האלסטוגרפיה הייתה יציבה, מיקום אזור העניין פעל לפי הכללים שנקבעו מראש, ולא הייתה תנועה גסה או ארטיפקט דחיסה. מדידות עם מילוי צבע לא שלם, ריקים ברורים באות באזור העניין, או תנודות מסומנות בין פריימים נדחו ונרכשו מחדש. בדיקות אולטרסאונד ואלסטוגרפיה בוצעו בחדר בדיקה מבוקר טמפרטורה כדי למזער השפעות סביבתיות על מדידות נוקשות הרקמות. תמונות אלסטוגרפיה מייצגות עם תמונות מצב B מתאימות נשמרו בכל נקודת זמן למעקב ובדיקת איכות.

נוהל RFA
RFA בוצע בהנחיית אולטרסאונד מתמשכת על ידי מפעילים שסיימו הכשרה מוסדית בטכניקות אבלציה של תריס, בעלי ניסיון של יותר מ-5 שנים בהתערבויות מונחות אולטרסאונד בלוטת התריס, וכל אחד מהם ביצע יותר מ-200 הליכים של RFA בלוטת התריס לפני תחילת המחקר. החולה היה מונח על הגב עם הצוואר מורחב. אזור צוואר הרחם הוכן וכוסה בטכניקת סטרילית סטנדרטית. ההרדמה המקומית ניתנה בהתאם לפרקטיקה שגרתית; טשטוש מודע שימש כאשר נדרשה קלינית, עם ניטור מתמשך של סימנים חיוניים.

האלקטרודה בתדר הרדיו הוכנסה לגוש האינדקס תחת הנחיית אולטרסאונד בזמן אמת, תוך שימוש בגישה טרנסיסטמית לשיפור יציבות האלקטרודות ולמזעור הזזות לא מכוונות. כאשר הגוש האינדקסי היה סמוך לקנה הנשימה, מעטפת התרדמה, הוושט או אזור עצב הגרון החוזר, בוצעה הידרודיסקציה על ידי הזרקה איטית של נוזל סטרילי בהנחיית אולטרסאונד כדי לשמור על הפרדה נראית לעין בין אזור האבלציה למבנים קריטיים סמוכים לאורך כל אספקת האנרגיה.

אנרגיית תדר רדיו הועברה באמצעות טכניקת ירי נע, שהחלה בחלק העמוק ביותר של הגוש ומתקדמת באופן שיטתי לעבר האזורים השטחיים להשגת אזורי אבלציה חופפים. כל יחידת אבלציה טופלה עד ששינוי היפראקואי חולף תפס את האזור המיועד לפני שקצה האלקטרודה הועבר לחלק הסמוך שלא טופל. ההספק הותאמה בתגובה לשינויים אקוגניים בזמן אמת ולסבילות המטופל, ואבלציה נמשכה עד שהגוש הממוקד הראה את השינוי ההיפראקואי החולף הצפוי, וכלי הדם התוך-נודולריים ירדו משמעותית בהערכת דופלר. אבלציה מספקת נתמכה בנוסף על ידי ויזואליזציה של אזור היפראקואי רציף המכסה את יחידת הטיפול הממוקדת ללא אותות כלי דם תוך-נודולריים שאריתיים ברורים.

פרמטרים פרוצדורליים מרכזיים, כולל זמן האבלציה, טווח ההספק, הערכת האנרגיה שהועברה, שימוש בהידרודיסקציה וכל אירוע תוך-פרוצדורלי. לאחר סיום האבלציה, המטופל נצפה לפי הפרוטוקול המוסדי, וניתנו הוראות סטנדרטיות לאחר הפרוצדורה. האבלציה הופסקה זמנית או הופסקה כאשר המטופלים פיתחו כאב משמעותי, שינוי קול, שיעול בלתי נשלט, נפיחות מתקדמת או ממצאים אחרים שהעלו חשש לפגיעה תרמית או לסיבוכים פרוצדורליים.

הדמיה ותיעוד מיידיים לאחר האבלציה
בתוך 30 דקות לאחר סיום ה-RFA, בוצעה בדיקת אולטרסאונד מיידית לאחר הפרוצדורה, תוך שימוש באותם פריסטים של הדמיה כמו קו הבסיס. תמונות בגווני אפור נרכשו כדי לתעד את היקף השטח המטופל ולזהות תכונות טיפוסיות לאחר האבלציה, כולל היפראקוגניות חולפת ושינויים בארכיטקטורה הפנימית. הוערכו כלי דם תוך-נודולריים ופרינודולריים באמצעות דופלר צבע או כוח לאישור הפחתה או היעדר זרימת הדם באזור המוסל.

רכישת האלסטוגרפיה חזרה על עצמה לאחר שהתנועה החולפת הקשורה לפרוצדורה נפתרה והמטופל הצליח לשמור על השעיית נשימה יציבה, בהתאם לפרוטוקול הרכישה הזהה ששימש בתחילת הדרך. נרשמו ערכי קשיחות, ומפות אלסטוגרפיה מייצגות יחד עם תמונות במצב B מתאימות נשמרו. כל מגבלה טכנית שנתקלה בה במהלך הרכישה, כמו אי נוחות של מטופל או ארטיפקטים בתנועה, תועדה. תמונות מיידיות אלו לאחר האבלציה שימשו כהתייחסות פרוצדורלית ולא שימשו כנקודת הסיום הראשית אלא סיפקו הקשר לשינויים לאורך זמן מאוחרים יותר.

לוח זמנים למעקב ונקודות קצה סטנדרטיות
ביקורי המעקב נקבעו לאחר חודש, 3 חודשים, 6 חודשים ו-12 חודשים לאחר האבלציה. בכל ביקור בוצעה הערכה סטנדרטית, שכללה הערכת תסמינים, דירוג קוסמטי במידת הצורך, אולטרסאונד קונבנציונלי ואלסטוגרפיה תוך שימוש באותם פרמטרים של רכישה ואסטרטגיית מדידה כמו בתחילת הדרך. נקודת הסיום העיקרית של האלסטוגרפיה הייתה שינוי בקשיחות של גוש האינדקס ביחס לקו הבסיס בנקודות מעקב מוגדרות מראש, עם דגש מיוחד על שינוי מוקדם לאחר חודש אחד. נקודת הקצה העיקרית של ההדמיה הקונבנציונלית הייתה ה-VRR בגיל 12 חודשים. נקודות סיום משניות כללו VRR בביקורי מעקב מוקדמים, מסלולי נוקשות לאורך זמן, ונוכחות של רקמות כלי דם שנותרו או חוזרות באזור המטופל. תופעות לוואי וכל התערבויות נוספות במהלך המעקב תועדו באופן שיטתי.

ניהול נתונים ועיוורון
לכל משתתף הוקצה מזהה מחקר ייחודי כדי להבטיח אנונימיזציה. נתונים קליניים וקבצי דימות נשמרו במסד נתונים מוסדי מאובטח, עם גישה מוגבלת לאנשי מחקר מורשים. מדידות אלסטוגרפיה ונפחיות מתבצעות על ידי קוראים מיומנים העיוורים לציוני תסמינים קליניים ולתוצאות אלסטוגרפיה קודמות כאשר הדבר אפשרי. כדי להבטיח עקביות, שמרו מדריך מדידה כתוב המפרט כללי מיקום באזור העניין, קריטריוני איכות תמונה ונהלי חישוב. במקרים של פער משמעותי בין הקוראים העובר סף מוגדר מראש, המדידות נבדקות במשותף ונפתרות בהסכמה. כל השינויים במאגר הנתונים מתועדים כדי לשמר מסלול ביקורת. כל רכישות האולטרסאונד והאלסטוגרפיה בוצעו על ידי מפעילים בעלי ניסיון קודם באולטרסאונד בלוטת התריס והערכת העתקה RFA, שעברו הכשרה ספציפית לפרוטוקול לפני תחילת המחקר. תמונות המאוחסנות נבדקו באופן לא מקוון באמצעות אותם כללי מיקום מוגדרים מראש לאזור עניין וקריטריוני בקרת איכות שהוחלו במהלך הרכישה.

ניתוח סטטיסטי
משתנים רציפים הוערכו למאפייני התפלגות באמצעות בדיקה ויזואלית של היסטוגרמות ומבחן שפירו–וילק. משתנים מבוזרים נורמלית מוצגים כסטיית תקן ממוצעת ±, בעוד שמשתנים לא מבוזרים נורמלית מסוכמים כחציוני עם טווח בין-רבעוני. משתנים קטגוריים מדווחים כספירות ואחוזים. המטרה האנליטית העיקרית הייתה להעריך שינויים בתוך גושים בקשיחות שמקורה באלסטוגרפיה לאחר RFA. להשוואה הזוגית הראשונית בין נקודות הזמן הבסיסיות ואחרי האבלציה, נותחו הבדלים בערכי הקשיחות באמצעות מבחני t זוגיים כאשר התפלגות ההבדלים הזוגיים התקרבה לנורמליות; אחרת, מבחן הדרגה החתומה של וילקוקסון הוחל. גדלי ההשפעה מדווחים כשינויים ממוצעים או חציוניים עם טווחי ביטחון תואמים של 95% כאשר מתאים. כדי לאפיין שינויים לאורך זמן במדידות אלסטוגרפיה בכל ביקורי המעקב (קו בסיס, מיד לאחר האבלציה, חודש אחד, 3 חודשים, 6 חודשים ו-12 חודשים), נבנו מודלים ליניאריים של השפעות מעורבות עם יירוטים אקראיים ברמת המשתתף כדי להתחשב במתאם בתוך הנבדק. הזמן הוגדר כאפקט קבוע קטגורי ולא כמשתנה רציף, משום ששינויים ביומכניים לאחר האבלציה לא היו צפויים לעקוב אחרי מסלול ליניארי בביקורי המשך. במיוחד, עיצוב המחקר ציפה לעלייה חדה בקשיחות מיידית לאחר האבלציה, ואחריה עיצוב מחדש הדרגתי וירידה מאוחרת, מה שהפך את המודלים הקטגוריים למתאימים יותר ללכידת דפוסי תגובה זמניים פוטנציאליים לא ליניאריים מבלי להטיל הנחות ליניאריות. הנחות המודל הוערכו על ידי בדיקת גרפים שאריתיים. כאשר הדבר מתאים, ערכי הקשיחות עברו לוג-טרנספורמציה כדי לשפר את התאמת המודל. קשרים בין שינויים בנוקשות שמקורם באלוסטוגרפיה לבין מדדי תגובה קונבנציונליים לטיפול נבדקו בניתוחים משניים. הקורלציה בין שינוי הקשיחות המוקדם ל-VRR במעקב לאחר מכן הוערכה באמצעות מקדמי קורלציה של פירסון או ספירמן, בהתאם להתפלגות הנתונים. מודלים של רגרסיה רב-משתנית שימשו לבחינת השאלה האם שינויים אלסטוגרפיים מוקדמים ניבאו באופן עצמאי את התגובה הנפחית המאוחרת לאחר התאמה לנפח הקשרים הבסיסי, הרכב הנודולים (מוצק לעומת מוצק בעיקר), אנרגיה נמסרת וגיל. מונחי אינטראקציה בין משתני תת-קבוצות וזמן נבדקו במסגרת המידול של השפעות מעורבות. לניתוחים אורכיים, מודלים של השפעות מעורבות מתמודדים באופן טבעי עם תצפיות חסרות בהנחה של חסרות אקראיות. כל המבחנים הסטטיסטיים היו דו-צדדיים, וערך P < 0.05 נחשב כמצביע על מובהקות סטטיסטית.

תוצאות

עיצוב המחקר והסכימה הכוללת
המשתתפים שהוחרגו לא עמדו בקריטריוני זכאות מוגדרים מראש, לא היו להם נתוני דימות בסיסיים מלאים, או שלא היו להם מעקב אורכי סטנדרטי. מבין 187 המשתתפים שנכללו, היה זמין סיווג תוצאות מלא ל-12 חודשים לכל המקרים שנכללו בניתוח הראשוני, אם כי תצפיות חסרות מבודדות לסירוגין בביקורי מעקב בודדים נכללו במסגרת המידול של השפעות מעורבות (איור 1). בהתבסס על הגדרת תגובה מוגדרת מראש ל-12 חודשים בהתבסס על VRR, 146 גושים סווגו כמגיבים...

דיון

מחקר זה העריך גישה מבוססת אלסטוגרפיה להערכת תגובת הטיפול לאחר RFA של גושי בלוטת התריס, באמצעות אלסטוגרפיה כסמן ביוגרפיה כמותי הקשור לשינוי בנוקשות לאחר האבלציה. ההצעה המרכזית היא שקשיחות, הנמדדת על ידי אלסטוגרפיית SWE ואלסטוגרפיית מאמץ, יכולה לשמש כאינדיקטור מוקדם להשפעת אבלציה וסמן אורך לעיצוב מחדש לאחר האבלציה, המשלים את נקודות הקצה המבוססות על נפח קונבנציונלי. הממצאים תומכים ברעיון זה בשני רמות. ראשית, גם נוקשות SWE וגם יחס המאמץ עלו מיד לאחר האבלציה, דפוס התואם לקרישה תרמית חריפה ולת...

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה

שם	חברה	מספר קטלוג	הערות
3M Tegaderm Film Dressing	Tegaderm	https://www.3m.com/3M/en_US/p/c/medical/bandages-dressings/film/i/health-care/medical/	תחבושת דבק; כיסוי לאחר התהליך.
מזרק חד פעמי	Becton Dickinson	BD 309628	הידרודיסקציה וניהול הרדמה מקומית
רפידות הארקה ל-RFA	3M Healthcare	Model 9547	אלקטרודות החזרה לשימוש חד פעמי התואמות RF.
מתמר מערך קווי בתדר גבוה (5–14 MHz)	SuperSonic Imagine	גלאי ליניארי SL15-4	אולטראסאונד של בלוטת התריס ורכישת אלסטגרפיה
מתמר אולטראסאונד קווי בתדר גבוה (7–15 MHz)	Mindray	L11-3U	גלאי ליניארי מותאם לדימות אלסטגרפיה של בלוטת התריס.
IntelliVue	Philips Healthcare	MX450	מערכת ניטור חולים; ECG, SpO2, מוניטור לחץ דם לא פולשני במהלך RFA.
IntelliVue	Philips Healthcare	MP50	מוניטור סימנים חיוניים; ניטור מתמשך במהלך התהליך
זריקת חומצה לידקאין	Hospira Inc.	NDC 0409-4276-17	הרדמה מקומית לפני האבלה
חבילת lme4	CRAN	RRID:SCR_015654	מודל תוצאות מעורבות ליניאריות ב-R.
חבילת lmerTest	CRAN	RRID:SCR_015656	בדיקת מודל מעורב ותווצי p ב-R.
כפפות Microflex ללא אבקה	Ansell Healthcare		חסם אספטי לצוות התהליכים.
ג'ל אולטראסאונד לא סטרילי	EcoGel		מדיום צימוד לדימות בסיסי ובמעקב.
מערכת ארכיון ותקשורת תמונות (PACS)	GE Healthcare	Centricity PACS	מערכת אחסון ושחזור תמונות ברמה תאגידית.
פובידון-יוד 10%	Betadine		חיטוי טרום תהליך.
תחנת עבודה מדויקת	Dell	T5820	לסקירת תמונות וניתוח נתונים.
מחטים PrecisionGlide 22G–27G	BD (Becton Dickinson)	https://www.bd.com/en-us/products-and-solutions/products	סט מחטים להרדמה מקומית/הידרודיסקציה.
שקית מלח 0.9% 500 מ"ל (NaCl) מוכנה מראש	Baxter Healthcare		נוזל להידרודיסקציה ושטיפה.
תוכנת חישוב סטטיסטית R	R Foundation	RRID:SCR_001905	סביבת ניתוח סטטיסטי.
אלקטרודה RFA חד-חורית מקוררת	STARmed Co., Ltd.	Star RF Electrode 18-10s10F	אלקטרודה RFA פעילה לאבלה של בלוטת התריס (TaeWoong Medical USA)
סביבת פיתוח משולבת של RStudio	Posit (formerly RStudio)	RRID:SCR_000432	IDE לניתוחים סטטיסטיים של R.
מודול תוכנת אלסטגרפיה גלי גזירה	Mindray	מודול SWE (סדרת RESONA)	מיפוי קשיחות כמותי ב-kPa בתוך מערכת האולטראסאונד.
ערכת סדין סטרילי	Medline Industries	DYNJP2500	הכנה סטרילית להליך RFA של בלוטת התריס
גזה וספוגים סטריליים	Covidien	ערכת ספוגים סטריליים	משמשים להכנת העור ועצירת דימום.
סרום סטרילי נורמלי	Baxter Healthcare	2B1324X	הידרודיסקציה במהלך RFA של בלוטת התריס
סדינים סטריליים להליך	Medline Industries		סדין סטנדרטי להגדרת RFA חד-חורית סטרילית.
ג'ל אולטראסאונד סטרילי	Aquasonic 100	Conductive Gel 100 מ"ל	מדיום צימוד סטרילי להנחיית אולטראסאונד.
כיסוי סטרילי לגלאי אולטראסאונד	Parker Laboratories	Model 1001	כיסוי סטרילי לדימות תוך הליכי.
מודול תוכנת אלסטגרפיית מתיחה	Mindray	מודול SE (סדרת RESONA)	חישוב יחס מתיחה עם מחוון איכות משולב.
מזרקים (5/10/20 מ"ל)	BD (Becton Dickinson)	מזרקים Monoject	למסירת הרדמה והידרודיסקציה.
ברזית שלוש דרכים	BD (Becton Dickinson)	Model 305129	ברזית וצינורית לניהול נוזל מבוקר.
אלקטרודת RF לבלוטת התריס	STARmed Co., Ltd.	https://en.starmed4u.com/	אלקטרודת RF מקוררת פנימית; אבלה ברדיו-תדר של גושים בבלוטת התריס
ג'ל צימוד אולטראסאונד	Parker Laboratories	Aquasonic 100	רכישת אולטראסאונד ואלסטגרפיה
מערכת הדמיית אולטראסאונד עם יכולת