סימולציה של שדה חשמלי ייעודי למטופל באלקטרותרפיה של גרורות עמוד שדרה

סיכום

פרוטוקול זה מתאר תהליך עבודה מלא וניתן לשחזור לסימולציה של שדה חשמלי ספציפי למטופל ולאימות אלקטרוכימותרפיה (ECT) לגרורות בעמוד השדרה. תהליך העבודה משלב הדמיה רב-מודלית, סגמנטציה חצי-אוטומטית וידנית, מידול מוליכות רקמות, סימולציית שדה חשמלי ליניארי עם אלמנטים סופיים, ואימות ניסיוני באמצעות ניתוח חפיפה לנמק מבוסס MRI לאחר הפרוצדורה.

תקציר

אלקטרוכימותרפיה (ECT) משלבת מתן סוכנים ציטוטוקסיים עם פולסים חשמליים במתח גבוה, החודרים באופן זמני לממברנות תאי הגידול ומגבירים את קליטת התרופות התוך-תאית. טכניקה זעיר-פולשנית זו, לא תרמית, מתאימה במיוחד לגידולים הממוקמים סמוך למבנים קריטיים, שבהם ניתוח, רדיותרפיה או אבלציה תרמית דרך העור עלולים להיות מוגבלים. בעמוד השדרה, ECT יכול לספק הקלה בכאב, שחרור עצבי ושליטה מקומית על הגידולים תוך שמירה על מבנים עצביים. עם זאת, יישומו נותר מאתגר בשל אנטומיה חוליתית מורכבת, הבנה מוגבלת של התפלגות השדה החשמלי, היעדר כלי תכנון ייעודיים וסיכון לפגיעה עצבית. פרוטוקול זה מתאר תהליך עבודה שניתן לשחזור עבור סימולציה של שדה חשמלי ייעודי למטופל ב-ECT עמוד שדרה. הדמיה רב-מודלית המשלבת CT ו-MRI מאפשרת שחזור של אנטומיה גידולית, חוליתית, עצבית ורקמות רכות באמצעות סגמנטציות חצי-אוטומטיות וידניות המתבצעות בפלטפורמת 3D Slicer בקוד פתוח. מוליכות הרקמה מוקצות לפי מסד הנתונים של IT'IS, וסימולציות ליניאריות של אלמנטים סופיים (מוליכות קבועה) מבוצעות באמצעות AI4DEEP, מודול חותך תלת-ממדי ייעודי, לחישוב מיפוי שדה חשמלי תלת-ממדי על פני ספי איזודוזה מרובים. MRI משופר בניגוד משמשת לאימות באמצעות מקדמי דמיון Dice המשווים נפחי שדה איזואלקטרי מדומים לאזורים גידוליים נקרוטיים לאחר ECT. השוואה איכותנית של מפות שדה חשמלי מדומות, MRI מעקב ותוצאות קליניות בוצעה על ידי רדיולוגים התערבותיים מומחים כדי להעריך את יכולת התוכנה לחזות אזורים שטופלו מספיק או מטופלים יתר על המידה. תשעה פרוצדורות ECT עובדו להערכת זרימת העבודה. ההתאמה הגבוהה ביותר בין שדה חשמלי מדומה לנמק לאחר ECT נצפתה בטווח של 160–200 וולט/ס"מ בסביבה קלינית ומספרית ספציפית זו. תהליך העבודה גם זיהה אזורים של טיפול לא מספק או מופרז, בהתאם למעקב קליני ודימות. תהליך העבודה המתואר מהווה את היסודות לתכנון ECT שניתן לשחזור, ותומך במיקום אופטימלי של אלקטרודות והתאמת פרמטרים לשיפור הבטיחות והיעילות בהליכים מורכבים של ECT בעמוד השדרה.

מבוא

אפידוריטיס גרורתי בעמוד השדרה נפוץ כי עמוד השדרה הוא האתר הדומיננטי של גרורות שלדיות, ומהווה עד 50% מכלל מיקומי העצמות ^1,2. ההופעה הקלינית כוללת בדרך כלל כאב חמור עם פגיעה משמעותית באיכות החיים, ואחריו ליקויים נוירולוגיים מתקדמים במהירות שעשויים להסתיים בשיתוק או בטטרפלגיה, בהתאם לרמת המעורבות ^3,4. רדיותרפיה היא הסטנדרט לטיפול בלחץ אפידורלי גרורתי של חוט השדרה, בעוד ניתוח דקומפרסיבי ומייצב מועיל למטופלים נבחרים עם מצב ביצועים תקין והישרדות צפויה ^5,6. רדיותרפיה אבלטיבית סטריאוטקטית יכולה לשפר שליטה מקומית במקרים נבחרים^{, אך} מוגבלת על ידי סבילות חוט השדרה ומורכבות תכנון. הישנות מקומית או התקדמות לאחר רדיותרפיה הן תכופות, והקרנה חוזרת מוגבלת על ידי מגבלות מינון מצטברות, מה שמוביל לעיתים קרובות למבוי סתום טיפולי אצל מטופלים עם כאב מתמשך או פגיעה נוירולוגית מתקדמת ^6,7. בהקשר זה, נדרש טכניקה מקומית לא-תרמית המסוגלת להקלה על כאב, דקומפרסיה ושליטה בגידול בקרבת מבנים עצביים קריטיים.

אלקטרוכימותרפיה (ECT) משלבת מתן סוכנים ציטוטוקסיים, שלרוב הם בלומיצין, עם פולסים חשמליים קצרים במתח גבוה שמגבירים באופן זמני את חדירות ממברנת הפלזמה ומגבירים את קליטת התרופות התוך-תאית ^8,9. ECT הוא מינימלי פולשני, לא תרמי, ויחסית סלקטיבי לגידולים, והראה תוצאות מעודדות עבור גידולים עוריים, תת-עוריים ועמוקים הממוקמים קרוב למבנים קריטיים^10,11. סדרה קלינית עדכנית דיווחה על שיעור תגובה אובייקטיבי ב-MRI של 77% לאחר חודש ו-66.5% ב-3 חודשים לאחר ECT עמוד שדרה דרך העור ללחץ על חוט השדרה אפידורלי עמיד לקרינה. הכאב גם ירד משמעותית, כאשר ציון הכאב החציוני בסולם דירוג מספרי ירד מ-7 בבסיס ל-1 בחודש אחד. ליקויים נוירולוגיים בלתי הפיכים עדיין התרחשו בתת-קבוצה של^{מטופלים 12}. אירועים אלו מדגישים את התפקיד המרכזי של התפלגות השדה החשמלי: שינויים קטנים בגאומטריית האלקטרודות או בתכונות הרקמה יכולים לשנות באופן משמעותי את הנפח המטופל, ולחשוף את המטופלים הן לטיפול חלקי והן לטיפול יתר^13,14. מחקרים נומריים מצביעים על כך שמודלים ספציפיים למטופל יכולים לייעל את מיקום האלקטרודות ולשפר את כיסוי הגידולים החוליותיים תוך הגבלת חשיפה למבנים עצביים^15,16.

הוצעו מספר מסגרות תכנון מחקר לטיפולי אלקטרופורציה, אך היישום הקליני השגרתי נותר מוגבל בשל דרישות רשת/פרמטרים וזמן חישוב 17,18,19,20,21. עבודה עדכנית של סאטר ופואינארד תומכת בזרימת עבודה סימולציה פרי-פרוצדורלית, מונעת דימות, התואמת למגבלות קליניות, ומראה שכיסוי איזודוזה בשדה חשמלי לא שלם מתאם במדויק לכשל מקומי לאחר IRE^22,23. הפרוטוקול הזה בונה על אותה מסגרת סימולציה.

מטרת מאמר זה היא לספק זרימת עבודה ייחודית למטופל שניתן לשחזור ולאימות של שדה חשמלי ב-ECT עמוד שדרה, בהתבסס על מערכי דימות קליניים אמיתיים ותצורות אלקטרודות שנמסרו. בצורתו הנוכחית, תהליך עבודה זה מתאים במיוחד לתכנון טרום-פרוצדורלי לאופטימיזציה של מיקום האלקטרודות, שכן זמני סגמנטציה והכנת מודלים מהווים מגבלה עבור התאמה תוך-פרוצדורלית שגרתית. הוא מיועד כמסגרת מתודולוגית ולא מחקר יעילות מונחה השערות, ומיועד לצוותי אונקולוגיה התערבותית וצוותי עמוד שדרה שכבר מבצעים או מתכננים ECT מונחה CT דרך העור בגרורות אפידורליות ובסביבות אנטומיות מורכבות אחרות.

פרוטוקול

מחקר רטרואקטיבי זה נערך בהתאם לוועדת האתיקה המוסדית (IRB 2025-566) ועמד בתקנות הלאומיות החלות. כל נתוני ההדמיה הושמרו אנונימיים לפני הניתוח, והדרישה להסכמה מדעת בוטלה בשל עיצוב רטרוספקטיבי ושימוש בנתונים שלא זוהו. הציוד והתוכנה בהם משתמשים מופיעים בטבלת החומרים.

1. ייבוא נתונים והכנת סצנות

1. ייבא את כל סדרות DICOM האנונימיות ל-3D Slicer (זמין ב-https://download.slicer.org/) והקצה שמות מפורשים לכל כרכים: "MRIp" (MRI פרה-פרוצדורלי), "CTi" (CT תכנון תוך-פרוצדורלי ראשוני), "CTa" (CT תוך-פרוצדורלי עם מחטים), ו-"MRIs" (MRI לאחר הפרוצדורה).
2. הגדר את "CTi" כנפח ההתייחסות לכל הסגמנטציות והרישומים הבאים.
3. צור צומת סגמנטציה חדש ב-3D Slicer וקשר אותו ל-"CTi" כ"נפח המקור".
4. שמור את סצנת הסלייסר כקובץ פרויקט בסיסי כדי לאפשר שחזור ושינויים עתידיים.
   הערה: סטנדרטיזציה של גודל הווקסל אינה נדרשת וניתן להשמיט אותה אם רזולוציית התמונה המקורית מספקת.

2. סגמנטציה אנטומית ב-CT התחלתי (CTi)

1. פתח את מודול עורך המקטעים וצור מקטע בשם "עצם קורטיקלית". השתמש בכלי "סף" ב-"CTi" כדי לבודד עצם קורטיקלית בצפיפות גבוהה, ואז ללטש את הקטע ידנית באמצעות מספריים או כלי צבע במידת הצורך.
2. צור קטע בשם "Fat". השתמשו בכלי הסף לבחירת שומן בצפיפות נמוכה, לדוגמה, במרחב הסביבתי או התת-עורי.
3. צור קטע בשם "דיסק בין-חולייתי". השתמש בכלי הצביעה התלת-ממדי בתצוגות ציריות, סגיטליות וקורונליות, ובדוק את Paint מחוץ למקטעים קיימים, כדי לוודא שהצביעה מוגבלת לווקסלים ריקים כדי למנוע החלפת מקטעים קיימים.
4. צור קטע בשם "עצם קנצלוס" עבור עצם קנצלוס חוליתית. השתמשו בכלי הצבע התלת-ממדי כדי למלא את תא הטרבקולר הפנימי, ובדוק את הצבע מחוץ למקטעים הקיימים כפי שתואר לעיל.
5. צור קטע בשם "חוט השדרה". השתמש בכלי הצביעה התלת-ממדי כדי לכוון ידנית את הכבל על פרוסות ציריות מלמעלה ועד מתחת לרמות המטופלות.
6. צור קטע בשם "נוזל מוח-שדרתי". השתמשו בכלי הצבע התלת-ממדי כדי למלא את חלל הנוזל המוחי-שדרתי שמקיף את חוט השדרה בתוך השק התקלי, תוך בדיקת הצבע מחוץ למקטעים הקיימים.
7. צור מקטעים נוספים למלט, סלילים או ריאות אם קיימים. השתמשו בכלי הסף לזיהוי מלט או סלילים צפופים במיוחד ופרנכימה ריאתית היפודנסה, ולאחר מכן תיקון ידני לפי הצורך.
8. שמור את סצנת הסלייסר המעודכנת.
   הערה: ווקסלים רקע שלא הוקצו במפורש למקטע מסוים מטופלים מאוחר יותר כרקמה "שרירית" ב-AI4DEEP (מוליכות ברירת מחדל).

3. מיזוג MRI וחלוקת גידול

1. ייבא את כרך ה-MRI הקדם-פרוצדורלי "MRIp" לסצנת הסלייסר.
2. השתמש במודול הטרנספורמציה כדי לבצע רישום קשיח של "MRIp" על "CTi", תוך שימוש בנקודות ציון עצם חוליותיות ברמה המטופלת. הרישום מונחה על ידי ארבעה נקודות ציון מוגדרות מראש: קצה התהליך הספינוסי וקצה של תהליך רוחבי אחד במישור הצירי, וקצה התהליך הספינוסי ושוליים הקורטיקליים הקדמיים של גוף החוליות במישור הסגיטל. מכיוון שהקורטקס האחורי של החוליה משתנה לעיתים קרובות על ידי מחלות ליזטיות, אין להשתמש בו כסימן הציון המרכזי.
3. החלו את הטרנספורמציה על "MRIp" והערכו באופן חזותי את ההתאמה המשותפת במישורים הציריים והסאגיטליים. שגיאת רישום המטרה (TRE) מוגדרת כמרחק הממוצע במישור, במילימטרים, בין נקודות הציון המקבילות של CT ו-MRI בנקודות הייחוס הציריות והסאגיטליות המוגדרות מראש. קבל את הרישום רק אם גם היישור הוויזואלי וגם ה-TRE הם פחות מ-2.5 מ"מ; אחרת, חזור על הרישום.
4. צרו קטע חדש בשם "גידול" והשתמשו בכלי הצבע ב-"MRIp" (או ב-"CTi" כאשר האפידוריטיס נראה היטב) כדי להבחין ידנית את מעורבות הגידול האפידורלי והחולייתי בתחילת הדרך.
5. יש להחיל החלקה אופציונלית על מקטע ה"גידול" כדי לקבל נפח תלת-ממדי קוהרנטי ללא רווחים.
6. שמור את סצנת הסלייסר המעודכנת.
   הערה: ניתן לעצור את הפרוטוקול כאן ולהמשיך מאוחר יותר מהשלב הזה.

4. CT עם מיזוג מחט והגדרת אלקטרודות AI4DEEP

1. ייבא את ה-CT התוך-פרוצדורלי עם המחטים, "CTa", ל-3D Slicer.
2. השתמשו במודול הטרנספורמציה כדי לבצע רישום קשיח של "CTa" על "CTi" תוך שימוש באותם סימני עצם חוליותיים כמו לעיל.
   הערה: בזרימת עבודה זו, "CTi" ו-"CTa" נרכשים בהרדמה כללית ללא הנעת המטופל בין הסריקה הראשונית למיקום האלקטרודה, כך שיישור CT ל-CT בדרך כלל כבר קרוב לאופטימלי ואינו דורש התאמה ידנית. לכן TRE אינו חל. בהגדרות חלון העצם, הארטיפקטים המתכתיים שנוצרים על ידי האלקטרודות אינם מפריעים להמחשה של נקודות הציון החוליותיות ששימשו לרישום שלהן.
3. שגר את מודול AI4DEEP ויצר מחט וירטואלית אחת לכל אלקטרודה, החל מקצה האלקטרודה הפעילה.
4. יש לוודא בתצוגות אקסיאליות, קורונליות וסגיטליות שכל "Electrode_n" תואם במדויק לקצה פעיל פיזי יחיד.
   הערה: איכות המבנה האנטומי הכולל וחלוקת האלקטרודות, כמו גם ההתאמה עם האלקטרודות הפיזיות, מאומתת חיצונית על ידי רדיולוג התערבותי מומחה שלא היה מעורב בתהליך הסגמנטציה. אם ייחשב לבלתי מספק, החלוקה מתעדכנת בהתאם.
5. שמור את הסצנה המעודכנת הכוללת מבנים אנטומיים, חלוקת גידולים וגאומטריית אלקטרודות.
   הערה: אורך הקצה הפעיל המדויק מוגדר מאוחר יותר ב-AI4DEEP במהלך הגדרת פרמטר ה-ECT ואין צורך לקודד אותו בשלב זה.

5. הקצאת מוליכות ב-AI4DEEP

1. בממשק AI4DEEP, יש להקצות כל מקטע אנטומי לסוג רקמה מתאימה עם מוליכות חשמלית מוגדרת מראש (לדוגמה: גידול, עצם קורטיקלית, עצם קנסלוס, נוזל מוח-שדרה, שומן אפידורלי, דיסק בין-חולייתי, חוט שדרה, מלט, ריאה) כפי שמוצג בטבלה 1.
2. הגדר את רקמת הרקע ברירת המחדל למוליכות "שריר" כך שכל הווקסלים הלא-מחולקים יטופלו כשריר.
3. אשר בפאנל הסיכום AI4DEEP שכל מקטע ממופה לסוג הרקמה הצפוי ולמוליכות, ואז שמור את התצורה.
   הערה: ערכי המוליכות נגזרים ממסד הנתונים של IT'IS ומשמשים כמוליכות קבועה (ליניארית) בכל הסימולציות²⁴.

6. מאפייני הדופק והמחט

1. ב-AI4DEEP, יש לציין את אורך הקצה הפעיל לכל אלקטרודה (למשל, 20 מ"מ, 30 מ"מ או 40 מ"מ) בהתאם להליך הקליני. קוטר האלקטרודה היה 1.8 מ"מ.
2. הנה משרעת השדה החשמלי המופעלת קלינית בוולט לסמינמרק (למשל, 500 וולט לסמינק, 600 וולט לסמינמרק או 1000 וולט לס"מ).
3. הגדר את זוגות האלקטרודות שהופעלו במהלך הטיפול.
4. תן AI4DEEP לחשב את המתח המופעל עבור כל זוג אלקטרודות בהתבסס על המרחק בין האלקטרודות, כדי להבטיח שיחס המתח-מרחק המבוקש ב-V/cm נשמר.
5. הגדר את מספר הפולסים (8) ואת משך הפולס (100 מיקרושניות) לפי הפרוטוקול הקליני.
6. שמור את תצורת AI4DEEP.
   הערה: המתח מוזן כיחס מתח-למרחק ב-V/cm; AI4DEEP ממיר אוטומטית ערך זה למתח מוחלט עבור כל זוג אלקטרודות.

7. סימולציית שדה חשמלי

1. ב-AI4DEEP, התחל את חישוב השדה האלקטרוסטטי באמצעות האנטומיה, המוליכות והפרמטרים האלקטרודיים המוגדרים.
2. אפשר לתוכנה לייצר אוטומטית את התצורה הגאומטרית ולפתור את הפוטנציאל האלקטרוסטטי הליניארי באמצעות שיטות הפרש סופי לא מותאם מסדר גבוה בתמונה^{הרפואית 25}.
   הערה: בתחנת עבודה טיפוסית (למשל, Windows 11, 16GB RAM), העיבוד לוקח כ-5 דקות לכל מארז.
3. שמור את פלט הסימולציה ואת סצנת הסלייסר המעודכנת.
   הערה: ניתן לעצור את הפרוטוקול כאן לאחר הסימולציה ולהמשיך מאוחר יותר לניתוח איזודוזה ואישור.

8. ויזואליזציה של איזודוזה וכיסוי גידולים

1. ב-AI4DEEP, בחר באפשרות ליצירת איזומשטחים של שדה חשמלי (נפחי איזודוזה) מהשדה המדומה.
2. בחר טווח של ספי איזודוזה (לדוגמה, 50 וולט לסמינמרק, 100 וולט לס"מ, 120 וולט/ס"מ, 140 וולט/ס"מ, 160 וולט/ס"מ, 180 וולט/ס"מ, 200 וולט לס"מ, 220 וולט לס"מ, 240 וולט לס"מ, 260 וולט לס"מ, 300 וולט לס"מ, 400 וולט לס"מ, 500 ו-600 וולט לס"מ) ויצר את מפות איזודוזה תלת-ממדיות מתאימות.
3. הצג מפות איזודוזה בודדות בתצוגה תלת-ממדית כדי לצפות בהתפלגות השדות המרחבית, בדרך כלל נעה מצהוב בהיר בעוצמות שדה נמוכות ועד אדום בעוצמות שדה גבוהות כפי שמוצג באיור 1.
4. לכל איזודוזה, יש לרשום את אחוז ערכי כיסוי הגידול המחושבים אוטומטית על ידי AI4DEEP בהתבסס על החפיפה בין נפח האיזודוזה לבין סגמנט "הגידול".
5. שמור את כל מקטעי האיזודוזה או המודלים ואת ערכי כיסוי הגידולים לניתוח הבא.

9. בחירת MRI לאחר הפרוצדורה, ייבוא וסגמנטציה של נמק

1. בדיקות MRI מעקב בוצעו 6 שבועות לאחר ה-ECT וכל חודשיים לאחר מכן. ה-MRI שהציג את הנפח הנמקי הגדול ביותר או את התגובה הרדיולוגית הטובה ביותר נבחר לסגמנטציה. בחירה זו נעשתה כדי להתחשב בזמן התגובה ההטרוגני והמאוחר לאחר ECT, אשר עשוי להשתנות בהתאם להיסטולוגיה של הגידול ולקצב ההתפשטות.
2. הביאו את רצף ה-T1 המדוכא בשומן לאחר הטיפול, שממוקם ברמות ה-MRI, ל-3D Slicer.
3. לבצע רישום קשיח של "MRI" ל"CTi" באמצעות אותם נקודות ציון חוליות מוגדרות מראש כמו אלו לרישום MRI טרום-פרוצדורלי, וליישם את הטרנספורמציה. דיוק הרישום מתועד על ידי חישוב TRE מאותם סימני ייחוס עם אותו סף ≤2.5 מ"מ.
4. צור קטע חדש בשם "נמק גידול" והגדר ידנית את החלק הנמקי הלא-מחמיר של הגידול ב-MRI לאחר ECT, פרוסה אחר פרוסה.
5. כאשר יש מספר MRI מעקב זמינים, בחר את הבדיקה שמראה את הנפח הנמקי הגדול ביותר או את התגובה הרדיולוגית הטובה ביותר, והשתמש במאגר נתונים זה לסגמנטציה.
6. הפעילו החלקה אופציונלית על "נמק הגידול" כדי לקבל נפח קוהרנטי ורציף.
7. במקרים של תגובה רדיולוגית מלאה לאחר ECT, ניתן לשכפל את מקטע ה"גידול" לפני הטיפול ולשמוע "נמק גידול" כדי לקצר את זמן הסגמנטציה הידנית. ב-3D Slicer, השתמשו במודול הסגמנטציה , בחרו "העתקה/הזזת מקטעים", שכפלו את מקטע "הגידול" בתוך אותו צומת סגמנטציה, שנו את שמו ל"נמק הגידול", ואשרו חזותית את ההתאמה שלו ב-MRI לאחר ECT.
8. לבצע אימות חיצוני של סגמנטציה של נמק על ידי רדיולוג התערבותי שאינו מעורב בסגמנטציה.
9. שמור את סצנת הסלייסר עם קטע הנמק.
   הערה: ניתן לעצור את הפרוטוקול כאן ולהמשיך מאוחר יותר להשוואה כמותית.

10. השוואה כמותית בין שדה מדומה לנמק (ניתוח קוביות)

1. פתח את מודול השוואת המקטעים ב-3D Slicer.
2. בחרו בנמק הגידול כסגמנט ההתייחסות ונפח איזודוזה אחד (למשל, איזודוזה של 200 וולט/ס"מ) כמקטע ההשוואה.
3. חשב את מקדם הדמיון של הקוביות בין "נמק הגידול" לנפח האיזודוזה שנבחר ורשם את הערך. כל מקדמי הדמיון של הקוביות חושבו על נפחי מקטעים תלת-ממדיים מלאים ולא על בסיס פרוסה-אחר פרוסה (2D).
4. חזרו על הניתוח בכל רמות האיזודוזה הרלוונטיות כדי לקבל מקדמי Dice בכל טווח הספים.
5. זהה את האיזודוזה שמניבה את מקדם הקוביות הגבוה ביותר ("האיזו הטוב ביותר") ואת ערך הקובייה המקסימלי המתאים ("קובייה הטובה ביותר").
6. ייצוא מקדמי קוביות, ISO טוב, קוביות מיטביות, וערכי כיסוי גידול לגיליון אלקטרוני או תוכנה סטטיסטית לניתוח נוסף.
7. שמור את סצנת הסלייסר הסופית ואת כל התוצאות הכמותיות שיוצאות.

תוצאות

תהליך העבודה יושם בהצלחה בתשעה הליכים אלקטרוכימותרפיים (ECT) שבוצעו לאפידוריטיס גרורתי בעמוד השדרה. נוצר מודל שדה חשמלי חיזוי ייעודי למטופל לכל המקרים, המאשר שהפרוטוקול המלא אפשרי וניתן לשחזור בין תצורות אנטומיות שונות. רישום קשיח בין CTi ל-MRIp, ובין CTi ל-MRI, הושג בכל המקרים, עם ממוצע TRE של 1.8 מ"מ ± 0.6 מ"מ ו-1.9 מ"מ ±-0.7 מ"מ, בהתאמה. סימולציות ליניאריות עם אלמנטים סופיים יצרו התפלגות שדה חשמלי תלת-ממדית רציפה לכל פרוצדורה. נפחי איזודוזה בין 50–600 וולט לס"מ נוצרו בהצלחה בכל המקרים.

בוצעה השוואה כמותית בין נפחי איזודוזה מדומים לאזורים נמקיים לאחר הפרוצדורה בשמונה מקרים ניתנים לניתוח; מקרה 3 הוצא משום שמיקום מחדש של אלקטרודות מרובות מנעו השוואה מרחבית אמינה וניתוח קוביות. מקדמי הדמיון הממוצעים של קוביות הראו קשר בצורת פעמון בין הקבוצה (איור 2). הערכים עלו בהדרגה מספי שדה חשמלי נמוכים, הגיעו לשיא בין 160–200 וולט לס"מ (0.37–0.39), ואז ירדו בספים גבוהים יותר. איזודוזה של 200 וולט/ס"מ הניבה את מקדם הקוביות הממוצע הגבוה ביותר (0.387), מה שמעיד שסף זה קרוב ביותר לנפח המטופל האפקטיבי בהקשר קליני זה. ניתוח כיסוי הגידולים הראה ירידה הדרגתית עם סף עולה: 81.5% ב-140 וולט לס"מ, 74.8% ב-160 וולט לס"מ, 67.0% ב-180 וולט לס"מ, ו-61.0% ב-200 וולט לס"מ. מדדים כמותיים משולבים אלו מצביעים על כך שהפרוטוקול מספק תחזיות ניתנות לפרשנות ומשמעותיות של נפח התגובה לאחר ECT. עקומות קוביות מלאות לכל מקרה על פני ספי איזודוזה שנבדקו מוצגות באיור 3. נצפתה הטרוגניות בולטת בין המקרים, כאשר ערכי קוביות Best נעו בין 0.0156 ל-0.7684 וערכי Best Iso תואמים נעים בין 100 ל-500 V/cm במקרים ניתנים לניתוח. לסיכום ניתוח ברמת המקרה, מקדם הקוביות הגבוה ביותר לנמק, איזודוזה מתאים, כיסוי הגידול בסף זה, התגובה הרדיולוגית הטובה ביותר ותופעות הלוואי מדווחים בטבלה 2.

שכבה מייצגת בין נמק הגידול לאחר הטיפול לנפח איזודוזה של 200 וולט/ס"מ מוצגת באיור 4, וממחישה את ההשוואה המרחבית לניתוח קוביות ואת סוג האימות המבוסס על תמונה שמספק תהליך העבודה.

מקרים קליניים מייצגים ממחישים תוצאות מוצלחות ותוצאות לא מיטביות. במטופל אחד עם אפידוריטיס L3, המפגש הראשון של ה-ECT הסתיים בנקרוזה של <5% ולא היה שיפור קליני. הסימולציה הראתה בדיעבד כיסוי גידול לא מספק בסף 200 וולט לס"מ, עם ≈ קוביות מיטב של 0.10. הליך שני עם מיקום אלקטרודות מעודכן השיג >90% כיסוי גידול מדומה ב-200 וולט לס"מ ומקדם קוביות גבוה בהרבה, התואם לתגובה רדיולוגית וקלינית מלאה. דוגמה זו מוצגת באיור 5 וממחישה כיצד השיטה יכולה לזהות אזורים שלא טופלו מספיק ולהנחות את תצורת האלקטרודות האופטימלית.

לעומת זאת, מטופל עם אפידוריטיס L5–S1 הראה התרחבות מדומה של איזודוזה של 300 V/cm אל הפורמן הימני של S1, בהתאם לראיות רדיקולופתיה לאחר ניתוח ו-MRI לנזק ל-S1 הימני. השורש הנגדי נשאר מחוץ לאזור השדה הגבוה. מקרה זה מדגים את יכולת הפרוטוקול לזהות טיפול יתר פוטנציאלי ולקשר חשיפה לשדה גבוה עם סיבוכים נוירולוגיים שנצפו (איור 6).

בסך הכול, תוצאות אלו מאשרות שתהליך העבודה מספק תחזיות שדה חשמלי יציבות, עשוי לזהות חשיפה לא מספקת או מופרזת לשטח, ומתיישרת היטב עם תוצאות קליניות ודימותיות. דבר זה תומך ברלוונטיות הפוטנציאלית שלו לתכנון טיפול, אופטימיזציה של מיקום האלקטרודות וקבלת החלטות תוך ניתוח ב-ECT בעמוד השדרה.

איור 1: סימולציית שדה חשמלי באמצעות מודול AI4DEEP ב-3D Slicer. מידול שדה נומרי בוצע מקלטים פרוצדורליים (גאומטריית אלקטרודות, אורך פעיל, מתח מיושם) ומוליכות רקמה שמקורו במאגר הנתונים של IT'IS. מפות איזודוזה מקודדות צבע הנעות בין 50–600 וולט לס"מ מונחות על תמונות CT תוך-פרוצדורליות במישור קורונלי (A) ואקסיאלי (B), ומאפשרות הערכה חזותית של כיסוי גידול וחשיפה למבנים עצביים סמוכים. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

איור 2: מדדים ממוצעים על פני ספי שדה חשמלי מדומים. כיסוי הגידול (עקומת כחול) יורד ככל שסף השדה עולה. מקדמי הקוביות עוקבים אחרי התפלגות בצורת פעמון, ומגיעים לשיא של כ-160–200 וולט לס"מ לנמק (≈0.38). אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

איור 3: התפלגות מקדמי הדמיון של קוביות בין נפחי איזודוזה מדומים לנמק גידול לאחר הטיפול. מקדמי הדמיון בקוביות חושבו על נפחים תלת-ממדיים מלאים בין נמק הגידול המחולק לאחר הטיפול לכל נפח איזודוזה מדומה של שדה חשמלי בין 50–600 וולט לס"מ. הקווים הדקים מייצגים מקרים בודדים, והקו האדום העבה מייצג את ממוצע הקוהורטה. למרות שונות משמעותית בין המקרים, העקומה הממוצעת הראתה התפלגות בצורת פעמון, עם התאמה מקסימלית סביב 160–200 וולט לס"מ. אנא לחצו כאן לצפייה בגרסה גדולה יותר של איור זה.

איור 4: דוגמה מייצגת של סגמנטציה של נמק לאחר הטיפול, המונחת על נפח האיזודוזה המדומה שנבחר. (א) CT תוך-פרוצדורלי אקסיאלי עם אלקטרודות במקום (CTa), המשמש לחלוקת מיקום האלקטרודות ולהגדרת גאומטריית הטיפול. (ב) MRI מעקב אקסיאלי בתגובה מיטבית (MRI) לאחר רישום קשיח עם CT תוך-פרוצדורלי ראשוני (CTi). (ג) סגמנטציה ידנית של אזור הנמק לאחר הטיפול ב-MRI (ירוק). (D) שכבת תלת-ממד ישירה של סגמנטציה של הנמק ונפח איזודוזה מדומה של 200 V/cm (צהוב). אצל מטופל זה, דמיון בקוביות ב-200 וולט לס"מ היה 0.28. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

איור 5: סימולציית שדה חשמלי התואמת תגובה אנטי-גידולית. מטופלת בת 59 עם אפידוריטיס L3 כתוצאה מכולנגיוקרצינומה עברה הליך ראשוני שנכשל (A,B) והוסרה חודש לאחר מכן באמצעות תצורת מחט חלופית (C,D), מה שהוביל לתגובה מלאה. (א) תצוגה אלכסונית תלת-ממדית של מיקום המחט במהלך ההליך הראשון. (B) מפת שדה חשמלי (איזודוזה של 200 וולט/ס"מ) המראה כיסוי גידולי לא מספק. (ג) מבט תלת-ממדי אלכסוני של מיקום המחט במהלך טיפול חוזר. (D) מפת שדה חשמלי (איזודוזה של 200 וולט/ס"מ) המראה כיסוי גידולים העולה על 90%. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

איור 6: סימולציית שדה חשמלי התואמת את הנזק העצבי שנצפה. גבר בן 67 עם קרצינומה של תאי כליה שקופים ומחלת אפידורל L5–S1. (א) סימולציית שדה חשמלי המציגה את האיזודוזים של 200 וולט/ס"מ ו-300 וולט/ס"מ בצהוב וחום, בהתאמה. שורש עצב S1 הימני (החץ) נכלל בשדה המדומה, ככל הנראה בגלל פריצה קורטיקלית וקרבה אלקטרודה, בעוד שורש העצב השמאלי נשמר. (ב) MRI לאחר הטיפול המאשר מעורבות שורש העצב S1 הימני (חץ), בהתאם לכאב רדיקולרי בצד ימין לאחר פרוצדורלי וליקוי חושי. הצד השמאלי נשאר תקין בהדמיה וללא תסמינים קליניים. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מוגדלת של הדמות הזו.

טבלה 1: ערכי מוליכות חשמלית המשמשים לסימולציית שדה. לכל מבנה אנטומי הוקצה ערך מוליכות IT'IS (S/m) וקוד צבע חזותי לחלוקה ולמידול. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה רחבה יותר של טבלה זו 1.

מקרה	הקוביות הטובות ביותר לנמק	איזודוזה הטובה ביותר (V/cm)	כיסוי גידול במיטב איזודוזה (%)	התגובה הטובה ביותר (0 = מחלה יציבה או התקדמות, 1 = תגובה חלקית, 2 = תגובה מלאה)	אירוע לוואי	סוג תופעת לוואי
1	0.62	120	60	2	0
2	0.77	160	86	1	1	כאב רדיקולרי בשמאל L4-L5
3	לא זמין	לא זמין	לא זמין	2	0
4	0.17	500	27	1	0
5	0.32	300	48	1	1	כאב רדיקולרי ב-C8 הימני
6	0.02	100	91	1	0
7	0.15	160	85	2	0
8	0.64	260	83	1	0
9	0.66	220	64	2	1	כאב רדיקולרי ב-L5-S1 הימני, היפותזיה ופגיעה בפרופריוספציה

טבלה 2: תוצאות כמותיות לכל מקרה. הקוביות הטובות ביותר לנמק מתאימות למקדם הדמיון הגבוה ביותר של הקוביות שמתקבל בכל נפחי האיזודוזה שנבדקו בהשוואה לנמק גידולי לאחר הטיפול. האיזודוזה הטובה ביותר מתאימה לאיזודוזה המשויכת לערך הקובייה הגבוה ביותר. כיסוי הגידולים באיזודוז הטוב ביותר, תגובה קלינית-רדיולוגית מיטבית, ותופעות לוואי הקשורות לפרוצדורות מדווחים גם כן.

דיון

פרוטוקול זה מספק תהליך עבודה שניתן לשחזר לסימולציה של שדה חשמלי ייעודי למטופל ב-ECT עמוד שדרה. מספר שלבים מתודולוגיים הם קריטיים לקבלת תחזיות מדויקות וניתנות לפרשנות קלינית. סגמנטציה מדויקת של הגידולים חיונית, שכן מחלת אפידורל לעיתים קרובות אינה מוצגת היטב ב-CT תוך-פרוצדורלי ללא חומר ניגוד. לכן, מיזוג של MRI קדם-פרוצדורלי ופוסט-פרוצדורלי הוא מפתח להבחנה מדויקת של מעורבות אפידורלית וחוליתית. בפועל, מיזוג תמונה עשוי להסתמך על רישום ידני קשיח עם בקרה ויזואלית ומדידת שגיאת רישום מטרה (TRE), או על גישות ייעודיות לרישום מולטימודאלי מעוות כאשר נדרש יישור מתקדם יותר, כמו התאמת שדה ראייה מבוססת פאץ'²⁶. רישום מדויק של זוגות הפעלה של האלקטרודות ומשרעת השדה החשמלי ב-V/cm הוא קריטי לא פחות, שכן כל אי-התאמה בין פרמטרים פרוצדורליים למודל משפיע ישירות על התפלגות שדה מדומה. רישום מדויק של CT תוך-פרוצדורלי עם מחטים ל-CT התכנון, בשילוב עם התאמה ידנית של מקטעי אלקטרודות קצה פעילים בשחזור רב-מישורי, נדרש גם הוא כדי להבטיח שהגיאומטריה המודגם משקפת בנאמנות את התצורה הקלינית.

במהלך יישום המודל עלו מספר שיקולים מעשיים. תהליך העבודה דורש משאבי מחשוב מספקים, עם לפחות 16GB ורצוי 32GB זיכרון RAM כדי להבטיח סימולציות יציבות ומהירות. ארטיפקטים מתכתיים ב-CT עלולים לגרום באופן מלאכותי להערכה מופרזת של סלילים מקוטעים, מלט או תסמיף נוזלי בשימוש בכלים מבוססי סף, מה שמחייב תיקון ידני כדי למנוע עיוות של מבנים מוליכים. עיבוד סגמנטציות גדולות מאוד, כמו שומן מלא, מסכות ריאות או שרירים בכל הגוף, עלול להעמיס על הזיכרון, במיוחד כאשר מוקצים יותר מעשר מוליכות רקמה. במקרים אלו, הגבלת הסגמנטציה לאזור האנטומי משפר את היציבות ומקצר את זמן החישוב. אלמנטים אלו חשובים לשמירה על שחזוריות בין תחנות עבודה ומרכזים.

לשיטה זו יש מספר מגבלות. הסגמנטציה היא בעיקר ידנית ובוצעה על ידי מפעיל יחיד במחקר זה. כתוצאה מכך, התהליך נשאר גוזל זמן, מונע שימוש תוך-פרוצדורלי בצורתו הנוכחית, ואינו מאפשר הערכה של שחזוריות בין אופרטורים. המודל מסתמך על ערכי הולכה סטטית ליניאריים ואינו מתחשב בשינויים דינמיים במוליכות המתרחשים במהלך האלקטרופורציה, אשר עשויים להשפיע על התפלגות השדה המרחבית. היעדר מודלים פרמקוקינטיים של בליומיצין מהווה מקור נוסף לאי-התאמה: אלקטרופורציה יעילה אינה מבטיחה זמינות תרופות, ונמק עשוי להיות קטן יותר מנפח האלקטרופורציה המדומה בגידולים שעברו היפופרפוזציה או שעברו קרינה קודם. אי-דיוקים ברישום בין CT ל-MRI עשויים גם הם להשפיע על השוואות גידול–איזודוזה. מקדמי הקוביות חושבו על נפחים תלת-ממדיים מלאים ונשארו צנועים במונחים מוחלטים, כפי שמצופה ב-ECT עמוד שדרה, שכן אלקטרודות עשויות להיות ממוקמות בכוונה במרחק מסוים מהגידול האפידורלי כדי להגביל את הסיכון לפגיעה עצבית. בהקשר זה, המידע העיקרי טמון פחות בערכי הקוביות האבסולוטיות ויותר בהתפלגות שלהם על פני ספי איזודוזה, ששימש לזיהוי הטווח המתאים ביותר לנפח הנמק שנצפה לאחר ECT.

בהשוואה למחקרים נומריים קיימים של אלקטרוכימותרפיה בעמוד השדרה, אשר העריכו בעיקר תצורות תיאורטיות או גישות טרנספדיקולריות בגאומטריה מפושטת יותר, פרוטוקול זה מציע תהליך עבודה ייחודי למטופל המבוסס על מערכי דימות אמיתיים ותצורות אלקטרודות קליניות^15,16. זיהוי טווח 160–200 וולט לס"מ כמתאים ביותר לנמק לאחר הטיפול תואם את הסקיילינג היחסי שנצפה באלקטרופורציה בלתי הפיכה באותה שיטה מספרית, שבה איזודוזה של 400 וולט לס"מ מתואמת במדויק עם בקרת גידול מקומית^22,23. למרות שהספים שונים בין טכניקות, הקשר היחסי בין עוצמת השדה לתגובת הרקמה היעילה נראה נשמר, מה שתומך ברלוונטיות של תכנון מבוסס סימולציה. עם זאת, יש לראות טווח זה כייחודי לזרימת העבודה הנוכחית ולפרש כסף אמפירי ולא כסף ECT מכני הרלוונטי למודלים אחרים, אסטרטגיות סגמנטציה או פרוטוקולים קליניים.

לשיטה זו יש מספר יישומים פוטנציאליים. הוא יכול לתמוך בתכנון פרה-פרוצדורלי על ידי בדיקת גיאומטריות אלקטרודות חלופיות והערכת כיסוי הגידולים לפני הטיפול. עם אוטומציה עתידית של סגמנטציה של CT/MRI, ניתן לשלב את תהליך העבודה בהנחיה תוך-פרוצדורלית לשיפור מיקום האלקטרודות. שילוב הערכות מבוססות פרפוזיה של התפלגות בליומיצין, לדוגמה, באמצעות MRI פרפוזיה טרום-פרוצדורלי בקורלציה עם קליטת תרופות מקומיות, יכול לשפר את החיזוי של נפח האלקטרופור היעיל. MRI מוקדם לאחר ECT עשוי גם לסייע בזיהוי אזור האלקטרופורציה המיידית לפני שיקום רקמות משני, כפי שדווח באלקטרופורציה בלתי הפיכה²⁷. יהיה צורך באימות פרוספקטיבי ורב-מרכזי נוסף כדי לחדד את ספי השדה, להערכת השחזוריות בין מפעילים ולהגדרת מרווחי בטיחות מיטביים. צפויה עקומת למידה קצרה, אם כי דיוק הסגמנטציה משתפר לאחר המקרים הראשונים, וסגמנטציות מתוקנות יכולות לשמש שוב כתבניות.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה

שם	חברה	מספר קטלוג	הערות
3D Slicer	3D Slicer (open-source)	N/A	Version 5.6.2.
AI4DEEP module (3D Slicer extension)	AI4DEEP	N/A	מודול סימולציה של שדה חשמלי המשמש בתוך 3D Slicer.
Cliniporator VITAE	IGEA	IG0012A	מחולל פולסים המשמש לאלקטרוכימותרפיה
Hybrid angio-CT suite (Alphenix 4D CT + Aquilion ONE)	Canon Medical Systems	TSX-305A	מערכת אנגיוגרפיה משולבת (Alphenix) וסורק CT (Aquilion ONE) בחדר יחיד; משמש לדימות CT תוך-פרוצדורלי והנחיית פרוצדורה.
Straight needle electrodes "VGD"	IGEA	IG0E726	אורך פעיל: 20 מ"מ / 30 מ"מ / 40 מ"מ (לבחירה בהתאם לגודל היעד והאנטומיה).
Workstation	Dell	N/A	תחנת עבודה של Dell, intelVPro ISM, Windows 11 - 16 GB RAM; משמשת לעיבוד תמונה וסימולציות.