פיתוח ואימות פנימי של מודל חיזוי להישנות ביוכימית לאחר כריתת ערמונית רדיקלית

סיכום

מחקר רטרוספקטיבי זה פיתח ואישר פנימית מודל חיזוי להישנות ביוכימית לאחר כריתת ערמונית רדיקלית ב-240 מטופלים. שלב פתולוגי, גרורות בבלוטות הלימפה, פגיעות חיוביות בטומוגרפיה פליטת פוזיטרונים,_{ו-SUV max} היו מנבאים עצמאיים. המודל הראה הבחנה חזקה, כיול ותועלת קלינית לסטרטיפיקציה של סיכונים לאחר ניתוח.

תקציר

מחקר זה נועד לפתח ולאמת מודל חיזוי להישנות ביוכימית (BCR) לאחר כריתת ערמונית-רדיקלית אצל חולי סרטן הערמונית, תוך שילוב פרמטרים קליניים, פתולוגיים, דלקתיים ופרמטרי הדמיה 18F-PSMA-1007 עם פליטת פוזיטרונים/טומוגרפיה ממוחשבת (PET/CT). מחקר רטרוספקטיבי זה כלל 240 מטופלים עם אדנוקרצינומה ערמונית מאושרת היסטופתולוגית, שעברו כריתת ערמונית רדיקלית בין יוני 2022 ליולי 2025. BCR הוגדר כאנטיגן ספציפי לערמונית בסרום לאחר ניתוח (≥0.2 ng/mL). נאספו משתנים קליניים לפני הניתוח, מדד דלקת חיסונית מערכתית (SII), מצב פגיעה ב-PET/CT, וערך קליטה מרבי סטנדרטי (SUV_max) יחד עם שלב פתולוגי לאחר הניתוח. החולים חולקו לקבוצות BCR (n = 64) וקבוצות ללא BCR (n = 176). ניתוחי רגרסיה לוגיסטית חד-משתניים ורב-משתניים זיהו מנבאים עצמאיים של BCR. פותח מודל חיזוי רב-משתני ואומת פנימית באמצעות חלוקה של 70/30 של אימון–וימות. ביצועי המודל הוערכו באמצעות עקומות מאפייני הפעלה של המקלט, שטח מתחת לעקומה (AUC), כיול וניתוח עקומות החלטה. מטופלים עם BCR הראו שלב פתולוגי מתקדם יותר (pT3–4: 96.9% לעומת 52.3%, p < 0.001), שיעורי גרירה גבוהים יותר בבלוטות הלימפה (59.4% לעומת 29.5%, p < 0.001), SII גבוה יותר (682.45 ± 118.23 לעומת 637.08 ± 92.40, p = 0.002), וערכי_{מקסימום} גבוהים יותר ל-SUV (6.59 ± 1.34 לעומת 4.92 ± 1.49, p < 0.001). ניתוח רב-משתני זיהה שלב פתולוגי (OR = 36.814, p < 0.001), מצב בלוטת הלימפה (OR = 7.286, p < 0.001),_{SUV max} (OR = 2.732, p < 0.001), ונגעים חיוביים ל-PET (OR = 27.929, p < 0.001) כמנבאים עצמאיים של BCR. המודל החיזוי המשולב השיג הבחנה מצוינת בהכשרה (AUC = 0.952) ובקבוצות אימות (AUC = 0.927). עקומות כיול הצביעו על התאמה בין תוצאות חזויות לנצפות, וניתוח עקומות ההחלטה הראה תועלת קלינית נטו עדיפה בהשוואה לאסטרטגיות 'טיפול כולם' ו'לא לטפל בכלל'. המודל המשולב מדגים אפליה מצוינת ותועלת קלינית, התומך בסטרטיפיקציה אישית של סיכון לאחר הניתוח.

מבוא

סרטן הערמונית נותר אחד מהמאירויות השכיחות ביותר בגברים ברחבי העולם, וכריתת ערמונית רדיקלית מהווה אפשרות טיפול מרכזית למטופלים עם מחלה מקומית ^1,2. למרות שיפורים בטכניקות הניתוח ובבחירת המטופלים, הישנות ביוכימית (BCR) מתרחשת בכ-20%–40% מהמקרים, מה שמעיד על מחלה מתמשכת או חוזרת וסיכון מוגבר לגרורות ותמותה ^2,3. חיזוי מדויק של BCR לאחר כריתת הערמונית נותר מאתגר, ודורש כלים פרוגנוסטיים יעילים יותר המשלבים פרמטרים קליניים, אימונולוגיים ודימות מתקדמים להנחיית מעקב לאחר הניתוח וטיפולים אדג'ובנטיים.

דלקת ותגובות חיסוניות ממלאות תפקידים חיוניים בהתקדמות וחזרת הגידול. מדד מערכת החיסון לדלקת (SII), סמן דלקתי חדשני המחושב מספירות נויטרופילים, לימפוציטים וטסיות דם פריפריאליות, הראה משמעות פרוגנוסטית בסוגי סרטן^{שונים 4,5,6}. בנוסף, 18F-PSMA-1007 טומוגרפיית פליטת פוזיטרון/טומוגרפיה ממוחשבת (PET/CT), שיטת דימות ממברנה ספציפית לערמונית, הראתה פוטנציאל בזיהוי מחלות חוזרות מוקדם יותר משיטות הדמיה קונבנציונליות ^7,8, ובכך עשוי לשפר את התחזית לאחר הניתוח. גישה אינטגרטיבית זו חורגת מעבר למודלים קליניקופתולוגיים קונבנציונליים על ידי שילוב סמנים דלקתיים מערכתיים ופרמטרים מתקדמים של הדמיה מולקולרית. בניגוד לכלים מבוססים למיון סיכונים כמו ציון CAPRA-S או סיווג ד'אמיקו, שמסתמכים בעיקר על פרמטרים קליניקופתולוגיים בסיסיים, הגישה המוצעת משלבת אינדקסים דלקתיים מערכתיים דינמיים עם ממצאי הדמיה מולקולרית פונקציונלית.

עם זאת, הערך הקליני של שילוב סמנים דלקתיים כגון SII, סידור גידולים פתולוגי ושיטות דימות מתקדמות, כולל 18F-PSMA-1007 PET/CT, בחיזוי הישנות סרטן הערמונית נותר לא ברור. לכן, מחקר זה נועד לבנות ולאמת פנימית מודל חיזוי מקיף ל-BCR לאחר כריתת ערמונית רדיקלית על ידי שילוב גורמים אלו לשיפור שכבת הסיכון, אופטימיזציה של ניהול מטופלים לאחר ניתוח והקלה על אסטרטגיות התערבות מוקדמת. מבחינה קלינית, מודל זה נועד לסייע לרופאים להתאים פרוטוקולי מעקב מותאמים אישית ולזהות מועמדים בסיכון גבוה שעשויים להרוויח מהתערבויות אדג'ובנט מוקדמות או מעקב אינטנסיבי יותר.

פרוטוקול

פרוטוקול מחקר זה נבדק ואושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים הראשון המסונף של אוניברסיטת שינג'יאנג לרפואה בהתאם להצהרת הלסינקי (אישור מס' 230608-7). הסכמה מדעת בוטלה למחקר רטרוספקטיבי זה בשל שימוש בלעדי בנתוני מטופלים שלא זוהו, אשר לא גרמו לנזק או השפעה פוטנציאלית על הטיפול במטופל.

עיצוב מחקר ובחירת מטופלים
מחקר רטרוספקטיבי זה כלל 240 מטופלים עם אדנוקרצינומה ערמונית מאושרת היסטופתולוגית, שעברו כריתת ערמונית רדיקלית בין יוני 2022 ליולי 2025. המטופלים זוהו באמצעות חיפוש שיטתי במערכת התיקים הרפואית האלקטרונית בבית החולים הראשון המסונף של אוניברסיטת הרפואה שינג'יאנג. שיטת דגימה עוקבת שימשה למזעור הטיית בחירה. המטופלים סווגו לקבוצת BCR (n = 64) ולקבוצה שאינה BCR (n = 176) בהתבסס על רמות האנטיגן הספציפי לסרום (PSA) לאחר הניתוח, כאשר BCR הוגדר כרמת PSA בסרום של ≥0.2 ng/mL שאושרה על ידי שתי מדידות רצופות. קריטריוני ההכללה היו כדלקמן: (1) אדנוקרצינומה ערמונית שאושרה היסטופתולוגית; (2) בוצעה כריתת ערמונית רדיקלית; ו-(3) זמינות של נתונים קליניים, פתולוגיים ודימות מלאים. קריטריונים אלו יושמו באופן עצמאי על ידי שני חוקרים מנוסים (יובין לי וצ'יז'ואו ג'אנג). כל מחלוקת בנוגע לזכאות המטופל נפתרה בדיון או בהתייעצות עם חוקר בכיר שלישי. קריטריוני ההחרגה היו: (1) ציון גליסון של <7; (2) קבלת טיפול הורמונלי, כימותרפיה או רדיותרפיה, או רשומות רפואיות לא מלאות; ו-(3) קבלת טיפול ניאואדג'ובנטי, כולל טיפול במניעת אנדרוגן, כימותרפיה או רדיותרפיה, לפני PET/CT או ניתוח. קריטריוני ההדרה יושמו ברצף. מטופלים שקיבלו טיפולים ניאואדג'ובנטיים או טיפולים טרום-ניתוחיים הוצאו ראשונים, אחריהם מטופלים עם ציוני גליסון של <7 ולבסוף אלו שחסרו להם נקודות מפתח. עבור מטופלים שעומדים במספר קריטריונים להחרגה תועדה הסיבה העיקרית להחראה. מטופלים עם נתונים קליניים, פתולוגיים או דימותיים חסרים או לא שלמים הוצאו מהניתוח הסופי כדי להבטיח את עמידות המודל החיזוי. לא יושמו שיטות הערכת נתונים בשל תכנון המחקר הרטרוספקטיבי.

איסוף נתונים קליניים ופתולוגיים
נתונים קליניים בסיסיים, כולל גיל המטופל, ציון גליסון, רמות PSA בסרום לפני הניתוח, שלב הגידול הפתולוגי, מעורבות בלוטות הלימפה ופרטי מעקב לאחר הניתוח, הופקו בדיעבד מרשומות רפואיות אלקטרוניות. חילוץ הנתונים בוצע באמצעות סקירה ידנית של הרשומות הרפואיות האלקטרוניות על ידי שני חוקרים עצמאיים באמצעות טופס איסוף נתונים סטנדרטי כדי להבטיח עקביות. כל אי-התאמות בין שני החוקרים נפתרו בהסכמה או בהתייעצות עם חוקר בכיר שלישי שבחן את הרשומות הרפואיות המקוריות. שלב הגידול הפתולוגי סווג לפי מהדורה שמינית של מערכת הסטינג TNM של הוועדה המשותפת האמריקאית לסרטן. נתוני השלב התקבלו ישירות מדוחות הפתולוגיה המקוריים לאחר הניתוח שפורסמו על ידי מחלקת הפתולוגיה של בית החולים. כדי להבטיח דיוק, כל הדוחות הפתולוגיים והשקופיות המייצגות נבדקו באופן משני על ידי אורופתולוג מנוסה שהיה עיוור לממצאי ההדמיה ולתוצאות הקליניות.

מדד דלקת חיסונית מערכתית (SII)
נאספו דגימות דם פריפריאליות לפני הניתוח מכל המטופלים. דגימות דם נאספו באמצעות וניפונקציה בתוך 7 ימים לפני הניתוח. כל המטופלים נדרשו לצום לפחות 8 שעות לפני איסוף הדגימה כדי להבטיח יציבות בסיסית. פרמטרים במעבדה, כולל ספירת נויטרופילים, לימפוציטים וטסיות, עובדו ונותחו במעבדה קלינית מרכזית אחת במוסד שלנו באמצעות אנליזים המטולוגיים אוטומטיים סטנדרטיים. ה-SII חושב באמצעות המשוואה הבאה:

ערך החיתוך האופטימלי ל-SII נקבע באמצעות ניתוח מאפיין פעולה של r eceiver (ROC) ומדד יודן. ערך החיתוך היה מונחה נתונים ונגזר מכל מערך הנתונים באמצעות חבילת "pROC" בתוכנת ניתוח סטטיסטי R (גרסה 4.2.2). בוצע ניתוח ROC כדי למקסם את הרגישות והספציפיות המשולבות, והסף שנוצר שימש לסיווג מטופלים לקבוצות SII גבוהות ו-SII נמוכות.

18F-PSMA-1007 פרוטוקול וניתוח הדמיה PET/CT
כל המטופלים עברו הדמיה טרום-ניתוחית עם 18F-PSMA-1007 PET/CT בתוך ארבעה שבועות לפני הניתוח. תזמון ההדמיה ביחס לניתוח היה סטנדרטי, ומטופלים עם מרווח דימות לניתוח שעלה על 30 יום הוצאו כדי להבטיח עקביות בין ממצאי ההדמיה למצב הפתולוגי. ההדמיה בוצעה לאחר מתן תוך-ורידי של 4.0 MBq/kg של 18F-PSMA-1007. הרדיוטרייסר סונתז במקום באמצעות ציקלוטרון ומודול סינתזה אוטומטי. בוצעו נהלי בקרת איכות לפני כל הזרקה כדי להבטיח טוהר רדיוכימי >95%. מינון רדיוטרייסר הוגדר לפי משקל הגוף, ולא נרשמו סטיות מינון משמעותיות. סריקות PET/CT נאספו מבסיס הגולגולת ועד אזור אמצע הירך כ-60 דקות לאחר ההזרקה באמצעות מערכת PET/CT ייעודית. הסריקות בוצעו באמצעות סורק Discovery VCT PET/CT. פרמטרי רכישת CT כללו 120 קילווולט, מודולציה אוטומטית של זרם צינור (150–200 mA), ועובי פרוסה של 3.0 מ"מ. תמונות PET שוחזרו באמצעות אלגוריתם מקסום תוחלת תת-קבוצה מסודר עם גודל מטריצה של 192 × 192 או 256 × 256, תוך שילוב תיקוני פונקציית זמן טיסה ופיזור נקודות.

תמונות PET/CT נותחו באופן עצמאי על ידי שני רופאים מנוסים ברפואה גרעינית, שהיו עיוורים לתוצאות הקליניות והפתולוגיות. ההסכמה בין הצופים הוערכה באמצעות מקדם הקאפה של כהן. כל אי-התאמות במיקום או קטגוריזציה של נגעים נפתרו באמצעות סקירה מוסכמת או התייעצות עם רופא גרעיני בכיר שלישי. ניתוח חזותי סווג נגעים כחיוביים (הישנות מקומית, בלוטות לימפה באגן, או גרורות מרוחקות) או שליליות. הנגעים סווגו כחיוביים לפי קריטריוני ההערכה המולקולרית של סרטן הערמונית. בפרט, קליטת מעקב מוקד העולה על פעילות הרקע הסובבת ואינה מיוחסת להתפלגות פיזיולוגית (למשל, פעילות שופכן או שלפוחית השתן) נחשבה כסימן להישנות או גרורות. בנוסף, נרשם ערך הספיגה המקסימלי (_{SUV max}) של נגעים חשודים. אזורים מעניינים הוגדרו ידנית באמצעות נפח כדורי תלת-ממדי הכולל את קליטת המוקד בתמונות PET. במטופלים עם מספר נגעים, הנגע עם הקליטה הגבוהה ביותר נבחר למדידת_{SUV מקסימלית} . ניתוחי תמונה כמותיים בוצעו באמצעות תוכנת Advantage Workstation (גרסה 4.7).

מעקב והגדרת הישנות ביוכימית
המעקב כלל ביקורים קליניים סדירים כל שלושה עד שישה חודשים לאחר הניתוח, עם מדידות PSA בדם. משך המעקב הכולל לכל הקבוצה נע בין 8 ל-19 חודשים. מרווחי המעקב היו בדרך כלל עקביים בכל המטופלים. למטופלים שהחמיצו ביקורים מתוכננים, מידע המעקב עודכן באמצעות ראיונות טלפוניים או סקירת הרשומות האמבולטוריות האחרונות הזמינות במוסד שלנו. מטופלים שאבדו במעקב לפני הסף המינימלי של 6 חודשים או לפני תיעוד אירוע BCR הוצאו מהניתוח הסופי לשמירה על שלמות הנתונים. BCR הוגדר כרמת PSA בסרום לאחר ניתוח של ≥0.2 ng/mL שאושרה על ידי שתי מדידות רצופות. מדידות ה-PSA המאשרת התקבלו בדרך כלל בהפרש של 4–8 שבועות. הגדרה זו של BCR יושמה בעקביות לאורך כל כתב היד ושימשה כנקודת הסיום העיקרית של המודל החיזוי.

ניתוח תת-קבוצות
כדי להעריך את עמידות המודל החיזוי ולהפחית את ההטיה הפוטנציאלית הקשורה למשך מעקב קצר, בוצע ניתוח תת-קבוצתי במטופלים עם משך מעקב >12 חודשים. בסך הכל 133 מטופלים עמדו בקריטריון זה, בעוד ש-107 מטופלים עם משך מעקב של ≤12 חודשים הוצאו מהניתוח של תת-הקבוצה. ניתוח רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית בוצע לאחר מכן בתת-קבוצה זו תוך שימוש באותה מתודולוגיה סטטיסטית שיושמה בניתוח הראשוני.

ניתוח סטטיסטי
משתנים רציפים הוצגו כחציון וטווח, בעוד שמשתנים קטגוריים הוצגו כתדירויות ואחוזים. התפלגות הנתונים הוערכה באמצעות מבחן שפירו–וילק. משתנים רציפים עם התפלגות נורמלית הוצגו כסטיית תקן ממוצעת ± (SD) והושוו באמצעות מבחן t של סטודנט. משתנים עם התפלגות לא-נורמלית הובאו לידי ביטוי כחציון וטווח והושוו באמצעות מבחן מאן–וויטני U. משתנים קטגוריים הושוו באמצעות מבחן חי-ריבוע או מבחן פישר המדויק, לפי הצורך. לפני הניתוח, אושרו הנחות למבחן החי-ריבוע, כולל אישור שלא יותר מ-20% מהתאים היו בעלי תדרים צפויים של <5. כאשר הנחות אלו הופרו, המבחן המדויק של פישר יושם כדי להבטיח תוקף סטטיסטי.

פותח מודל רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית לחיזוי BCR, הכולל גורמים קליניים רלוונטיים כגון SI, PET/CT SUV_max, חיוביות דימות ושלב הגידול הפתולוגי. משתנים עם ערכי p <0.05 בניתוח חד-משתני, יחד עם משתנים שנחשבים רלוונטיים קלינית על פי ספרות קודמת, הוזנו למודל הרב-משתני. הרב-קוליניאריות בין המנבאים הוערכה באמצעות גורם האינפלציה של השנות, כאשר ערכים של <5 נחשבו מקובלים.

אימות פנימי של המודל החיזוי בוצע באמצעות שיטת פיצול רכבת-מבחן 70/30. מערך הנתונים חולק באקראי לקבוצות אימון (70%) ובדיקות (30%) באמצעות דגימה שכבתית לשימור התפלגות אירועי BCR בשתי הקבוצות. הוחל זרע אקראי קבוע כדי להבטיח שחזוריות. ביצועי המודל הוערכו באמצעות עקומות ROC וערכי שטח מתחת לעקומה (AUC). הכיול הוערך באמצעות מבחן ההתאמה של Hosmer–Lemeshow. ניתוח עקומת ההחלטה בוצע גם כדי להעריך את התועלת הקלינית נטו של המודל האינטגרטיבי.

ניתוחים סטטיסטיים בוצעו באמצעות תוכנת SPSS (גרסה 26.0) ותוכנה סטטיסטית של R (גרסה 4.2.2). חבילות התוכנה לניתוח סטטיסטי "pROC" ו-"rms" שימשו לניתוחי ROC וכיול, בהתאמה. המובהקות הסטטיסטית הוגדרה כ-p < 0.05. מכיוון שהתוצאה העיקרית הייתה מצב בינארי של BCR במהלך המעקב, ביצועי המודל הוערכו באמצעות עקומות ROC ומדדי AUC. ניתוח ROC תלוי זמן לא בוצע משום שנקודות זמן חזרה לא נרשמו באופן אחיד בין הקבוצה. לפני הניתוח, הנתונים נבדקו לאיתור חריגים, ולא זוהו ערכים קיצוניים שדורשים טרנספורמציה. משתנים רציפים נותחו בצורתם המקורית כדי לשמור על פרשנות קלינית.

תוצאות

מאפייני בסיס
מטופלים עם BCR הציגו שלבי גידול פתולוגיים מתקדמים משמעותית יותר (pT3–4: 96.9% לעומת 52.3%, p < 0.001), שיעורי גרורות בבלוטות לימפה גבוהים יותר (59.4% לעומת 29.5%, p < 0.001), ערכי SII גבוהים (682.45 ± 118.23 לעומת 637.08 ± 92.40, p = 0.002), וערכי קליטה מקסימליים סטנדרטיים (_{SUV max}) גבוהים יותר בהדמיית PET/CT (6.59 ± 1.34 לעומת 4.92 ± 1.49, p < 0.001) בהשוואה למטופלים ללא BCR. נגעים חיוביים ל-PET היו גם נפוצ...

דיון

במחקר זה, פיתחנו בהצלחה מודל חיזוי מקיף ל-BCR לאחר כריתת ערמוניות רדיקלית בחולי סרטן הערמונית, תוך שילוב SII, שלב הגידול הפתולוגי, מצב בלוטת הלימפה וממצאי הדמיית PET/CT 18F-PSMA-1007 לפני הניתוח. המודל הפגין ביצועים מובחנים מצוינים, עם AUC של 0.95, מה שהדגיש את היתרון בשילוב מספר סמנים ביולוגיים ודימותיים לצורך סטרטיפיקציה מדויקת של סיכון. שלב הגידול הפתולוגי התפתח כמנבא חזק ועצמאי של BCR. מטופלים עם גידולים בשלב מתקדם (pT3b ו-pT4) הראו שיעורי חזרה גבוהים משמעותית, בהתאם לספרות מבוססת שמ...

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה

שם	חברה	מספר קטלוג	הערות
18F-PSMA-1007	Shaanxi Zhengze Biotechnology Co., Ltd., China	18F-PSMA-1007	רדיוטרייסר המשמש לדימות PET/CT של נגעי סרטן הערמונית
תוכנת Advantage Workstation	GE Healthcare, Chicago, IL, USA	גרסה 4.7	משמשת לעיבוד תמונות PET/CT, הגדרת אזור-עניין וכימות SUVmax
מנתח דם	Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., China	6000PLUS	משמש למדידת ספירת נויטרופילים, לימפוציטים וטסיות דם לצורך חישוב SII
סורק PET/CT	GE Healthcare, Chicago, IL, USA	Discovery VCT	משמש לרכישת תמונות PET/CT של כל הגוף
תוכנת ניתוח ROI/תמונה	GE Healthcare, Chicago, IL, USA	תוכנת Advantage Workstation (גרסה 4.7)	משמשת לסקירת תמונות וניתוח כמותי של נגעים
סביבת תוכנה R	R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria	גרסה 4.2.2	משמשת לניתוח סטטיסטי, ניתוח ROC ותיקון מודל
תוכנת סטטיסטיקה SPSS	IBM Corp., Armonk, NY, USA	גרסה 26.0	משמשת לניתוח סטטיסטי