מאמר מחקר
* These authors contributed equally
מחקר זה משלב ניתוחי רנדומיזציה ביבליומטריים ושתי מדגמים מנדליים כדי לבחון באופן שיטתי מגמות מחקר ולהעריך את הקשר הסיבתי בין יתר לחץ דם לתפקוד לקוי זקפה, תוך זיהוי גורמים מרכזיים, נושאים מתפתחים וראיות גנטיות המקשרות יתר לחץ דם לסיכון מוגבר לתפקוד לקוי בזקפה.
הפרעת זקפה (ED) הקשורה ליתר לחץ דם (HT), מצב משני ל-HT, מאופיינת בחוסר יכולת מתמשך להשיג או לשמור על זקפה מספקת לביצועים מיניים מספקים. מחקר זה נועד לנתח ולהמחיש באופן שיטתי פרסומים הקשורים להפרעת אכילה הקשורה לטיפול הורמונלי באמצעות ביבליומטריקה לזיהוי נושאים מרכזיים, מוקדי מחקר ופערי ידע, ולבחון את הקשר הסיבתי הבסיסי בין טיפול הורמונומי ל-ED באמצעות רנדומיזציה מנדלית (MR). הספרות נאספה מאוסף הליבה של Web of Science, ומגמות הפרסום סופרו לפי מדינה, מוסד, סופר, כתב עת ורשתות שיתוף פעולה. לניתוח MR נבחרו פולימורפיזמים חד-נוקלאוטידיים הקשורים במידה רבה ל-HT, ואחריהם גיזום, סינון והתאמה לגורמים פוטנציאליים. שיטת המשקל ההפוך-שונות שימשה כניתוח העיקרי, בשילוב עם גישות MR–Egger וגישות חציון משוקלל, יחד עם ניתוחי רגישות הכוללים הערכות הטרוגניות ופליאוטרופיה להבטחת עמידות. בין השנים 2001 ל-2025 פורסמו 1,661 מאמרים ב-1,099 כתבי עת, המשקפים את המצב העולמי המשתנה של המחקר ואת הכיוונים העתידיים. מוסדות אקדמיים באירופה ובצפון אמריקה מילאו תפקיד דומיננטי. המדינה, המוסד, כתב העת והמחבר הפוריים ביותר הם ארצות הברית, אוניברסיטת סאו פאולו, כתב העת לרפואה מינית, ו-Faix, A., בהתאמה. מילות מפתח נפוצות כוללות תחמוצת חנקן, תסמונת מטבולית, ותפקוד לקוי של האנדותל. תוצאות MRI אישרו שלטיפול הורמונלי יש השפעה סיבתית חיובית משמעותית על הסיכון ל-ED. מוקדי מחקר עוסקים בעיקר באימפוטנציה, סילדנאפיל דרך הפה, ורדנפיל, בטיחות, שאיפה של חנקן אוקסיד, מדד בינלאומי, מנבא, היפוגונדיזם מאוחר, טסטוסטרון, השמנת יתר, לחץ חמצוני ומעכב פוספודיאסטראז 5. MR דו-מדגמי מספק ראיות סיבתיות חזקות שמשלימות ממצאים תצפיתיים, ומציעה מסגרת מקיפה להבנת הפרעות זקפה הקשורות לשיטת שימור.
יתר לחץ דם (HT) הוא גורם הסיכון הדומיננטי המוביל להתפתחות ותמותה של מחלות לב וכלי דם (CVD)1. מחלות לב וכלי דם מובילות לכמעט 17 מיליון מקרי מוות ברחבי העולם מדי שנה, מתוכם כ-55% מיוחסים לסיבוכים של HT 2,3. הפרעת זקפה (ED) מאופיינת בחוסר יכולת מתמשך להשיג או לשמור על זקפה מספקת לפעילות מינית מספקת4. סקרים הראו כי בקרב מטופלים עם HT, שכיחות הפרעת אכילה נעה בין 36% ל-45%, שזה גבוה משמעותית מזו באוכלוסיות שאינן סובלות מיתר לחץדם. לחץ דם גבוה והפרעת זקפה מראים קורלציה ברורה6. לחץ דם גבוה עלול להשפיע לרעה על התפקוד המיני על ידי הפחתת זרימת הדם, מה שעלול להוביל לירידה בחשק המיני, קושי בעוררות ופגיעה באורגזמה. תפקוד מיני לקוי זה יכול גם להשפיע על ההיצמדות של המטופל לטיפול ב-HT 7,8,9.
המונח "ביבליומטריקה" נטבע לראשונה על ידי אלן פריצ'רד בשנת 1969. כגישה אנליטית המבוססת על מדדים ביבליומטריים, היא מאפשרת הערכה כמותית של ביצועי מחקר בתחום מסוים11,12. תוכנת האשכולות CiteSpace וכלי הוויזואליזציה VOSviewer משמשים באופן נרחב לניתוח ביבליומטרי, המסייעים בבחינת מגמות מחקר באמצעות טכניקות אשכולות ומיפוי, ומציגים ממצאים כמבני ידע חזותיים 13,14,15. באמצעות כלים אלו, ניתן להמחיש ולנתח באופן שיטתי את הספרות על בעיות זקפה הקשורה לשיטה לאורך העשורים האחרונים. במחקר זה, מסד הנתונים Web of Science (WOS) נבחר כמקור הנתונים, ותוכנת האשכולות, כלי ויזואליזציה ומיקרוסופט אקסל שימשו לזיהוי ואפיון מגמות התפתחות ומוקדי מחקר מתפתחים בתחום זה.
כדי לבחון לעומק את הקשר הסיבתי הפוטנציאלי בין HT ל-ED, נערך ניתוח רנדומיזציה מנדלית (MR) המשתמש בנתוני מחקר אסוציאציה גנומי רחב (GWAS). שיטה זו מיישמת וריאנטים גנטיים כמשתנים אינסטרומנטליים (IVs) כדי לחקות את תנאי ניסוי מבוקר אקראי טבעי. באמצעות מסגרת MR דו-מדגמית, הוערכה באופן שיטתי ההשפעה הסיבתית של HT על ED. ניתוח MR מספק תובנות לגבי מנגנונים אטיולוגיים וערך אבחוני מוקדם פוטנציאלי, בעוד שהניתוח הביבליומטרי מזהה תורמים מרכזיים, חזיתות מחקר מתפתחות וכיוונים עתידיים בתחום המתפתח במהירות. על ידי שילוב מיפוי ביבליומטרי עם הסקה סיבתית גנטית, המחקר הנוכחי מציע מסגרת דו-פרספקטיבית: ניתוח ביבליומטרי מגדיר את נוף הידע, מזהה פערים במחקר ומייצר השערות לגבי הקשר בין HT–ED, בעוד ש-MR דו-דגמי מספק ראיות גנטיות עצמאיות לבדיקה פורמלית של ההשערה הסיבתית שעולה מהספרות התצפיתית.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
מחקר זה השתמש בנתונים זמינים לציבור ממאגר WOS (https://www.webofscience.com/wos/woscc/basic-search) ולא כלל משתתפים אנושיים; לכן, לא נדרשה אישור אתי.
מקורות נתונים ואיסוף
מאגר Web of Science (WOS) הוא משאב מוכר ונפוץ למחקר מדעי וביבליומטרי. הוא כולל נתונים מכ-9,000 כתבי עת בעלי השפעה גבוהה ומעל 12,000 פרוטוקולים של כנסים אקדמיים, ומציעים ייצוג מקיף של מחקר גלובליבתחומים מדעיים, טכנולוגיים, רפואיים וקשורים. מאגר נתונים זה נבחר לניתוח הביבליומטרי הנוכחי בשל תהליך בחירת כתבי העת הקפדני שלו, אינדוקס עקבי של ספרות איכותית עם ביקורת עמיתים, ואספקת נתוני ציטוטים מקיפים — כולל מקורות מצוטטים — החיוניים לניתוח ציטוטים משותף וקישור ביבליוגרפי בכלים כמו CiteSpace ו-VOSviewer.
כדי למזער את ההשפעה האפשרית של עדכוני מסד הנתונים על עקביות הרשומות, כל פעולות החיפוש והשליפה הושלמו בתוך יום אחד (20 בדצמבר 2025). אוסף הליבה של Web of Science נגיש באמצעות מנוי מוסדי דרך אוניברסיטת הרפואה הסינית של בייג'ינג באמצעות ממשק האינטרנט הסטנדרטי Clarivate. תקופת החיפוש כללה פרסומים מה-1 בינואר 2001 ועד ה-20 בדצמבר 2025. שנת 2001 נבחרה כנקודת ההתחלה משום שהיא מגיעה לאחר אישור פורץ הדרך של סילדנפיל ב-1998 והקמת מעכבי פוספודיאסטראז סוג 5 דרך הפה כטיפול קו ראשון ל-ED. מסגרת זמן זו מבטיחה כיסוי מקיף של עידן המחקר המודרני תוך החרגת מחקרים מוקדמים ופחות סטנדרטיים.
החיפוש בוצע באוסף הליבה של Web of Science באמצעות שדה Topic (TS), הכולל את הכותרת, התקציר, מילות המפתח של המחבר ו-Keywords Plus. כל אינדקסי הציטוטים באוסף הליבה (כלומר, SCI-Expanded, SSCI, A&HCI, CPCI-S, CPCI-SSH, ESCI, CCR-Expanded ו-IC) נכללו ללא הגבלות. כל הגדרות החיפוש ברירת המחדל של Clarivate נשמרו ללא שינוי, כולל מיפוי מונחים אוטומטי או הגדרות הרחבה. שאילתת החיפוש המלאה הוגדרה כך: TS = (יתר לחץ דם ו-(אימפוטנציה או "הפרעת זקפה")). רק מסמכים שסווגו כ"מאמר" או "ביקורת" נכללו. הרשומות שנשלפו יוצאו בפורמט טקסט פשוט, כאשר "רשומה מלאה ומקורות מצוטטים" נבחרו כתוכן הפלט. עקב מגבלת הייצוא של פלטפורמת Web of Science של 500 רשומות בכל אצווה, 1,661 הרשומות יוצאו בארבע מנות. מחזור 1 הכיל רשומות 1–500, באצווה 2 רשומות 501–1000, בסדרה 3 רשומות 1001–1500, ובסדרה 4 רשומות 1501–1661. לפני הניתוח, ארבעת קבצי הטקסט הפשוטים אוחדו למערך נתונים אחד באמצעות פונקציית הסרת כפילויות ומיזוג ב-CiteSpace (גרסה R6.1.3) (Data→Import/Export→Remove Duplicates), ובכך הסירו כל רשומות כפולות פוטנציאליות תוך שמירה על מערך הנתונים המלא לניתוח ביבליומטרי עתידי.
ניתוח ביבליומטרי ותוכנה
ניתוח ביבליומטרי בוצע באמצעות שילוב של ויזואליזציה מיוחדת וכלים סטטיסטיים.
CiteSpace (גרסה R6.1.3) היא אפליקציה מבוססת Java המשמשת באופן נרחב להמחשה וניתוח מגמות ודפוסים בספרות מדעית19. הוא פותח על ידי ד"ר צ'ן צ'אומיי בשנת 2004,2020. התוכנה הופעלה על מערכת Microsoft Windows 10 (64 ביט) עם Java Runtime Environment גרסה 8. בהתבסס על עקרונות של סיינטומטריקה, ניתוח נתונים והדמיית מידע, הוא חושף מבני ידע על ידי בחינת דפוסים, התפלגויות ויחסים בספרות. במחקר זה, CiteSpace שימש לאשכול מילות מפתח ולזיהוי פיצוצים. חלוקת הזמן נקבעה לשנה אחת לכל פרוסה לאורך התקופה 2001–2025. לבניית רשת וגיזום, השתמשו במדד g עם מקדם קנה מידה של k = 25. אשכולות מילות מפתח השתמשו באלגוריתם יחס לוגריתם-סבירות ליצירת תוויות אשכולות. לזיהוי מוקדי מחקר, בוצע זיהוי התפרצויות באמצעות ציטוטים כאשר מספר המצבים מוגדר ל-2, יחס ברירת מחדל של1/a0 = 2.0, ומשך התפרצות מינימלי של שנתיים. פרמטר הגמא הוגדר כ-1.04 לזיהוי פרצי מילות מפתח ו-0.97 לזיהוי פרץ ייחוס.
VOSviewer (גרסה 1.6.18) הוא כלי ניתוח ביבליומטרי שנועד למיפוי ידע והדמיה21. היא תומכת בגישות אנליטיות שונות, כולל ניתוח ספרות, ניתוח הופעות משותפות וקישור ביבליוגרפי. במחקר הנוכחי, VOSviewer שימש ליצירת ייצוגים חזותיים של מדינות/אזורים, מחברים, מוסדות, כתבי עת מצוטטים ומילות מפתח, וכן ליצירת מפות צפיפות. לוויזואליזציות אלו, הוחלו ספי הופעה מינימליים כדי לשמור על בהירות בייצוג הגרפי. בפרט, נקבע סף של לפחות פרסום אחד לניתוח מדינות/אזורים ומחברים, נקבע סף של לפחות 4 פרסומים למוסדות, סף של לפחות 2 פרסומים לכתבי עת, וסף של לפחות 6 הופעות לניתוח הופעות משותפות של מילות מפתח. לניתוחי ציטוטים משותפים (כתבי עת מצוטטים, מחברים מצוטטים משותפים, ומקורות מצוטטים), הוחל סף מינימלי של 10 ציטוטים. נורמליזציה של עוצמת אסוציאציה ברירת מחדל שימשה בכל בניית הרשת. לכל ניתוחי VOSviewer במחקר זה, כולל רשתות מחברים משותפים (מדינות/אזורים, מוסדות, מחברים), ניתוח ציטוט משותף בכתבי עת וניתוח הופעות משותפת של מילות מפתח, יושמה שיטת הספירה המלאה.
מחקר זה נועד לתאר מאפיינים מרכזיים של הספרות, כולל מדינות/אזורים, מוסדות, כתבי עת, מאמרים מצוטטים רבים, רשתות ציטוטים משותפים, ומילות מפתח נפוצות. בנוסף לביטויי שמות עצם שנלקחו מכותרות ותקצירים, מילות מפתח שסופקו בפרסומים נותחו גם הן כדי לזהות מגמות בהופעת מילות מפתח ודפוסי ציטוטים. מילות מפתח עם סף התרחשות מינימלי של 6 נכללו בניתוחי ההופעה המשותפת והאשכולות. לא בוצעה הסרה ידנית של מילות מפתח כדי למנוע הטיה סובייקטיבית; כל המונחים שעומדים בסף ההתרחשות נשמרו לניתוח אובייקטיבי. כל ההליכים האנליטיים אושרו באופן עצמאי על ידי שני חוקרים כדי להבטיח דיוק ושחזוריות של פריסות הרשת ומדדי הציטוטים.
ניתוח MR
שיטת MR דו-מדגמית שימשה להערכת הקשר הסיבתי הפוטנציאלי בין HT ל-ED. גישה זו מבוססת על שלוש הנחות עיקריות: (1) הכלים הגנטיים קשורים באופן משמעותי לחשיפה (רלוונטיות); (2) הכלים אינם קשורים למשתנים מבלבלים המשפיעים על אסוציאציה בין חשיפה לתוצאה (עצמאות); ו-(3) הכלים משפיעים על התוצאה אך ורק דרך החשיפה (הגבלת הדרה).
סטטיסטיקות סיכום GWAS התקבלו מפלטפורמת IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/; ניגשה ב-20 בדצמבר 2025). לא נוצרה תמונת מצב נוספת של מסד הנתונים המקומי; שחזוריות נתמכת באמצעות שימוש במזהי GWAS יציבים, גרסאות של FinnGen וקוד ניתוח מאוחסן. הכלים הגנטיים ל-HT התקבלו ממאגר הנתונים FinnGen (FinnGen Biobank, גרסה 5; finn-b-I9_HYPTENS_EXNONE), שהוגדר כמחלות יתר לחץ דם ללא HT משנית, כולל 55,917 מקרים ו-162,837 ביקורים ממוצא אירופי (פיני). נתוני התוצאה של הפרעת אכילה התקבלו ממאגר הנתונים של FinnGen (גרסה 5; finn-b-ERECTILE_DYSFUNCTION), הכולל 1,154 מקרים ו-94,024 ביקורת ממוצא אירופי. פולימורפיזמים חד-נוקלאוטידיים (SNPs) הקשורים באופן משמעותי ל-HT בסף הגנום הרחב (P < 5 × 10⁻8) נבחרו לראשונה כמשתנים אינסטרומנטליים מועמדים. לאחר מכן יושם אי-שיווי משקל קישור (LD) כדי להוציא וריאנטים מתואמים, תוך שימוש בסף של r2 < 0.001 וחלון התגבשות של 10,000 קילובייט. כדי להפחית את האפשרות להטיית מכשיר חלש, חושבה הסטטיסטיקה של F עבור כל SNP שנשאר באמצעות נוסחת יחס וולד: F = (חשיפה β / חשיפה ל-SE)2, כאשר חשיפה βוחשיפה ל-SE מייצגות את אומדן האסוציאציה SNP–HT ואת השגיאה התקנית שלה, בהתאמה. רק וריאנטים עם F > 10 נכללו בניתוח הסופי של ה-MR.
כדי למזער השפעות מבלבלות, המשתנים האינסטרומנטליים שנשמרו הוערכו באמצעות LDtrait (LDlink) לזיהוי קשרים מדווחים עם עישון וצריכת אלכוהול; לא נדרשו כלים להחריג על בסיס זה (טבלה משלימה 1). הרמוניזציה של נתוני חשיפה ותוצאה בוצעה באמצעות פונקציית ה-harmonise_data() בחבילת TwoSampleMR (גרסה 0.6.2), אשר יישרה את אללי ההשפעה בין מערכי נתונים, הסיקה את כיוון הגדילים עבור SNPs פלינדרומיים בהתבסס על תדירות האללים (תדירות אללים מינורית < 0.3), והחריגה SNPs פלינדרומיים עם יישור עמום.
שיטת המשקל ההפוכה לשונות (IVW) שימשה כגישה האנליטית העיקרית, בעוד ששיטות MR–Egger, חציון משוקלל ושיטות מבוססות מצב שימשו כניתוחים משלימים. הערכת IVW העיקרית חושבה באמצעות מודל השפעות אקראיות מכפיליות שיושם בפונקציית mr_ivw() של חבילת TwoSampleMR עם פרמטרים ברירת מחדל. גדלי ההשפעה הובאו לידי ביטוי כיחסי סיכויים (ORs) עם רווחי ביטחון של 95% (CIs) לאחר האקספוננציה של מקדמי בטא. ניתוח MR-PRESSO בוצע להערכת פליאוטרופיה אופקית דרך הבדיקה הגלובלית ולזיהוי חריגים פוטנציאליים; מבחן העיוות הוחל כאשר זוהו חריגים. נעשה שימוש בסף מובהקות של P < 0.05. לא הוצאו SNPs לפני הניתוח הסופי, שכן MR-PRESSO לא זוהו חריגים. התוצאות הוצגו באמצעות גרפים של יער, גרף משפך, גרפים של פיזור וניתוחים של 'השארת אחד בחוץ'. הקוד האנליטי זמין לציבור ב-GitHub, גרסה 1.0: https://github.com/tengfeitcm/Two-Sample-Mendelian-Randomization-/releases/tag/v1.0, ומבטיח שחזוריות של גרסת הניתוח המדויקת ששימשה במחקר זה.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
תוצאות ניתוח ביבליומטרי
מגמות הזמן בפרסומים ובציטוטים:
תפוקת הפרסום השנתית משמשת כאינדיקטור מרכזי להתפתחות מחקר, ובמידה מסוימת משקפת את התקדמות הידע בתחום מסוים. נכון ל-20 בדצמבר 2025, זוהו בסך הכל 1,661 פרסומים הקשורים לבעיות זקפה הקשורה לשיטה בבסיס הנתונים Web of Science (איור 1). החלוקה השנתית של מאמרים שפורסמו מוצגת באיור 2.
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
על ידי מתן סקירה מקיפה ושיטתית של נושאי המחקר, המגמות והנוף הגלובלי של זקפה הקשורה לשיטה הורמית, מחקר זה מציע הבנה מהירה וראשונית של התחום. בהקשר של עידן הביג דאטה, חשוב יותר ויותר שחוקרים יכירו במסלול ההתפתחות של תחומי המחקר שלהם. בהשוואה לסקירות שיטתיות או מטא-אנליזות, ניתוח ביבליומטרי מיישם כלי ויזואליזציה מיוחדים להערכת ספרות קיימת באופן מקיף, ומאפשר זיהוי אינטואיטיבי של מגמות מחקר וחיזוי מוקדי חום עתידיים21. גישה אנליטית זו מאפשרת הערכה כמותית של תוצרי המחקר ...
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
המחברים מצהירים שאין ניגוד עניינים פוטנציאלי.
המחברים מודים לתמיכה כספית מתוכנית התמיכה בכישרונות חדשניים פוסט-דוקטורט בסין (BX20220047), קרן המדע הפוסט-דוקטורנטית של סין (מס' 2022M720528), פרויקט התמיכה בכישרונות צעירים של איגוד המדע והטכנולוגיה של בייג'ינג (BYESS2022182), ופרויקט תמיכה בכישרונות צעירים של האגודה הסינית לרפואה סינית (CACM-2021-QNRC2-B04). מימון נוסף סופק על ידי פרויקט קרן ההתחלה למורים חדשים של אוניברסיטת הרפואה הסינית בבייג'ינג (2023-JYB-XJSJJ052), קרנות מחקר קליני לבתי חולים ברפואה סינית מסורתית ברמה גבוהה של הממשלה המרכזית—פרויקט פיילוט לשיפור יכולת המחקר הקליני וההישגים של בית החולים דונגג'ימן (DZMG-MLZY-23006), ותוכנית SM להכשרת כישרונות בבית החולים דונגג'ימן, אוניברסיטת בייג'ינג לרפואה סינית (DZMG-QNGG0001). תמיכה נוספת התקבלה מתוכנית החממה של מנהל בתי החולים העירוני של בייג'ינג (PZ2024014) ומפרויקט המחקר המיוחד לפיתוח בריאות מחוז שוני (Wsjkfzkyzx-2023-q-07).
הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.
| שם | חברה | מספר קטלוג | הערות |
|---|---|---|---|
| CiteSpace | אוניברסיטת דרקסל, ארה"ב | R6.1.3 | RRID:SCR_025121 |
| CMplot | Yin L, et al. rMVP: כלי יעיל בזיכרון, משופר ויזואליזציה ומואץ במקביל למחקר קישור גנומי. Genom Proteom Bioinform. 2021;19(4):619-28. | 4.5.1 | NA |
| מאגר FinnGen | FinnGen Consortium | גרסה 5 | RRID:SCR_022254 |
| gwasglue | MRCIEU, אוניברסיטת בריסטול | 0.0.0.9000 | NA |
| פלטפורמת IEU OpenGWAS | MRCIEU, אוניברסיטת בריסטול | NA | NA |
| LDlink (LDtrait) | המכון הלאומי לסרטן, NIH, ארה"ב | NA | RRID:SCR_011403 |
| Microsoft Excel | חברת מיקרוסופט, ארה"ב | 2021 | RRID:SCR_016137 |
| MR-PRESSO | Verbanck et al. | 1 | NA |
| תוכנת R | קרן R לחישוב סטטיסטי, אוסטריה | 4.4.0 | RRID:SCR_001905 |
| TwoSampleMR | MRCIEU, אוניברסיטת בריסטול | 0.6.3 | RRID:SCR_019010 |
| VariantAnnotation | Bioconductor | 1.50.0 | RRID:SCR_000074 |
| VOSviewer | אוניברסיטת ליידן, הולנד | 1.6.18 | RRID:SCR_023516 |
| Web of Science Core Collection | Clarivate Analytics, ארה"ב | נגיש ב-20 בדצמבר 2025 | RRID:SCR_005051 |
בקש הרשאה לשימוש חוזר בטקסט או באיורים של מאמר JoVE זה
בקש הרשאה