מאמר מחקר

פיתוח ותיקוף פנימי של נומוגרמה חוקרית למדידת עומס של מחלה של כלי דם קטנים במוח באמצעות פרמטרים פריודונטליים

DOI:

10.3791/71563

⸱

21 באוגוסט 2026

 , 
1Department of Stomatology, Changzhou No.2 People's Hospital

במאמר זה

סיכום

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

פרוטוקול זה מתאר את הפיתוח והתיקוף הפנימי של נומוגרמה חקרית המשלבת פרמטרים פריודונטליים וגורמי סיכון קונבנציונליים להערכת נטל מחלת כלי דם קטנים במוח לצורך סטרטיפיקציית סיכון מותאמת אישית.

תקציר

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מחלה של כלי דם קטנים במוח (CSVD) היא גורם מרכזי לשבץ ולהידרדרות קוגניטיבית, אך תרומתה של מחלת הפריודונטיום למספר המקרים הכולל של CSVD נותרה לא ברורה. מטרתנו הייתה לפתח ולתקף פנימית נומוגרמה קלינית ניסויית המשלבת פרמטרים פריודונטליים להערכת עומס CSVD גבוה. סך הכל 234 אנשים עברו בדיקת תהודה מגנטית (MRI) להערכת עומס CSVD כולל (ציון 0–4). חומרת הפריודונטיטיס ומספר השיניים שנשמרו תועדו. מנבאים אופטימליים שנבחרו באמצעות רגרסיית LASSO (least absolute shrinkage and selection operator) הוכנסו לרגרסיה לוגיסטית רב-משתנית כדי לבנות את הנומוגרמה, אשר הוערכה מבחינת הבחנה (discrimination), כיול (calibration) ותועלת קלינית. ניתוח של ספליין קובי מוגבל (Restricted cubic spline) הדגים קשר ליניארי של תגובה למינון בין אובדן שיניים לעומס CSVD גבוה (P לא-ליניאריות = 0.332). ניתוח רב-משתני זיהה גיל מתקדם ויתר לחץ דם כגורמים פרוגנוסטיים בלתי תלויים; עם זאת, הקשרים של פריודונטיטיס חמורה (P = 0.580) ואובדן שיניים חמור (P = 0.112) נחלשו ולא נמצאו קשורים באופן בלתי תלוי לעומס CSVD גבוה לאחר התאמה. הנומוגרמה הדגימה יכולת הבחנה מתונה (שטח תחת העקומא = 0.675) וכיול חיובי שתוּקף באמצעות bootstrap (שגיאה מוחלטת ממוצעת = 0.038). ניתוח עקומי החלטה הצביע על תועלת קלינית פוטנציאלית על פני ספי סכנה נבחרים, אם כי הפרשנות נותרת ניסויית בשל היעדר תיקוף חיצוני. למרות שפריודונטיטיס חמורה ואובדן שיניים הראו קשרים חד-משתנים לעומס CSVD גבוה, הם לא היו מנבאים בלתי תלויים לאחר התאמה רב-משתנית. נומוגרמה ניסויית זו מספקת מסגרת ויזואלית ראשונית לסיווג סיכונים מותאם אישית ומצדיקה תיקוף חיצוני נוסף לפני יישום קליני.

מבוא

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מחלה של כלי דם קטנים במוח (CSVD) היא הפרעה מיקרו-וסקולרית כרונית וסמויה של המוח, המוכרת באופן נרחב כגורם וסקולרי מוביל לשבץ מוחי, לירידה קוגניטיבית ולפגיעה בניידות בקרב מבוגרים1. מבחינה היסטורית, סמנים בודדים של CSVD בדימות תהודה מגנטית (MRI), כולל היפר-אינטנסיביות של החומר הלבן (WMH), אוטמים לקונריים, מיקרו-דימומים מוחיים (CMBs) ומרחבים פרי-וסקולריים מורחבים (EPVS), הוערכו באופן בלתי תלוי. עם זאת, פנוטיפים אלו של דימות עצביים מתקיים לעיתים קרובות במקביל ומונעים על ידי מנגנונים פתולוגיים משותפים, ובמיוחד תפקוד לקוי של האנדותליום ודליפה מיקרו-וסקולרית2. כתוצאה מכך, הצהרות קונסנסוס עדכניות דוגלות בשימוש במערכת ניקוד של נטל CSVD כולל3. מדד משולב זה משקף באופן מקיף יותר את ההשפעה המצטברת של פגיעה מיקרו-וסקולרית מוחית מאשר סמני דימות בודדים, ומהווה אינדיקטור עדיף להידרדרות נוירולוגית כללית4.

האטיולוגיה של CSVD נותרה לא מובנת במלואה; עם זאת, דלקת מערכתית כרונית בדרגה נמוכה מזוהה יותר ויותר כגורם מרכזי לפגיעה באנדותל המוחי ולהפרעה במחסום המוח-דם5. בהקשר זה, פריודונטיטיס, מחלה דלקתית שכיחה מאוד המושרה על ידי ביופילם דיסביוטי ומשפיעה על הרקמות התומכות בשיניים, עלתה כגורם סיכון שניתן לשינוי למחלה נוירו-וסקולרית במסגרת ציר הפה-מוח6. פריודונטיטיס חמורה אינה גורמת רק להרס פרוגרסיבי של עצם הלב alveolr ולאובדן שיניים בסופו של דבר, אלא משמשת גם כמאגר מתמשך של פתוגנים פריודונטליים וציטוקינים פרו-דלקתיים7. מתווכי דלקת אלו יכולים לחדור למחזור הדם המערכתי, ובכך לתרום לעיצוב מחדש של כלי הדם ולאתרוגנזה8.

מחקרים אפידמיולוגיים אחרונים הדגימו קשר בין פריודונטיטיס חמורה לבין סיכון מוגבר לשבץ מוחי איסכמי9. עם זאת, ראיות הנוגעות לקשר שלה עם העומס המצטבר של CSVD נותרו מוגבלות ומקוטעות. יתרה מכך, איבוד שיניים, התוצאה הקלינית הסופית של מחלה פריודונטלית, נקשר לירידה קוגניטיבית ותמותה קרדיווסקולרית10. עם זאת, הקשר מסוג תגובה-מינון בין איבוד שיניים לבין פגיעה צרברו-וסקולרית נותר לא מובן דיו. באופן ספציפי, לא ברור אם הסיכון ל-CSVD עולה לאחר הגעה לסף קריטי של שיניים נותרות, או אם הוא עוקב אחר דפוס תגובה-מינון לינארי רציף.

אף על פי שהקשר בין הרס פריודונטלי לבין פגיעה מיקרו-ווסקולרית מוחית הוא סביר מבחינה ביולוגית, המנגנונים האימנו-דלקתיים המערכתיים העומדים בבסיס קשר זה דורשים אפיון נוסף. סממנים דלקתיים קונבנציונליים, כולל ספירות של תתי-קבוצות לוקוציטים מבודדות וחלבון C-reactive בעל רגישות גבוהה, עשויים שלא לשקף כראוי את מורכבות התגובה האימנו-דלקתית של המארח במסגרות קליניות. מדד הדלקת החיסונית המערכתית (SII), המחושב מספירות טבקיות, נויטרופילים ולימפוציטים פריפריים, הופיע לאחרונה כסמן דלקתי מקיף11. ה-SII משקף את האיזון בין פעילות דלקתית מערכתית לבין המצב החיסוני. רמות גבוהות של SII הוכיחו ערך פרוגנוסטי במגוון של הפרעות צרברו-ווסקולריות על ידי חיזוי חומרת שבץ מוחי חריף ותוצאות תפקודיות גרועות, והן נקשרו גם לעומס כולל של CSVD, לליקוי קוגניטיבי ולאבחנה מדורגת של פריודונטיטיס12,13. מכיוון שפריודונטיטיס גורמת לדלקת מערכתית כרונית, הערכה של ה-SII יחד עם פרמטרים פריודונטליים עשויה לשפר את הזיהוי של אנשים הנמצאים בסיכון לפגיעה מיקרו-ווסקולרית מוחית חבויה.

למרות העניין הגובר בציר הפה-מוח, לספרות הנוכחית יש מספר מגבלות מתודולוגיות. מרבית המחקרים התמקדו במדדי דימות בודדים של CSVD או במדדים בודדים של בריאות הפה, מבלי לשלב את חומרת הפריודונטיטיס, את התוצאה הקלינית הסופית שלה (אובדן שיניים) ותגובות דלקתיות-חיסוניות סיסטמיות להערכה מאוחדת. חשוב מכך, הפרקטיקה הקלינית דורשת כלים מעשיים להערכת סיכונים, אך מכשירים חזותיים כגון נומוגרמות לזיהוי חולים בסיכון גבוה ל-CSVD על בסיס פרופילים דלקתיים משולבים של הפה והמערכת הסיסטמית נותרו מוגבלים. גישות קיימות להערכת סיכון ל-CSVD מסתמכות בעיקר על סממנים ביולוגיים בודדים או על גורמים דמוגרפיים קונבנציונליים, אשר עשויים שלא לשקף באופן מספיק את האינטראקציות הרב-גורמיות בין דלקת סיסטמית לבריאות הפה. יתרה מכך, פיתוח מודלים לניבוי מהימנים דורש שיטות חזקות לבחירת משתנים. גישות קונבנציונליות, כגון רגרסיה בשלבים (stepwise regression), עשויות להיות לא יציבות כאשר הן מיושמות על מערכי נתונים קליניים רב-ממדיים ויכולות להיות מושפעות ממשתנים מנבאים במתאם. גישת רגרסיית LASSO (least absolute shrinkage and selection operator) נותנת מענה לאתגרים אלה על ידי החלת קנס על המקדמים כדי להפחית התאמת יתר (overfitting) ולזהות את המנבאים המידעתיים ביותר לפיתוח המודל14.

בשל פערים אלו בידע, מחקר חתך רטרוספקטיבי זה תוכנן עם שתי מטרות עיקריות. ראשית, שאפנו לאפיין את קשר התגובה למינון בין מספר השיניים שנותרו לבין עומס גבוה של CSVD באמצעות ניתוח restricted cubic spline (RCS) כדי להעריך השפעות סף לא-ליניאריות פוטנציאליות ומגמות ליניאריות. שנית, ביקשנו לפתח נומוגרמה קלינית גישושית באמצעות בחירת משתנים מבוססת LASSO ולהעריך את שיפור סיווג הסיכון שמעניקים הפרמטרים הפריודונטליים מעבר לגורמי סיכון קונבנציונליים. השערנו ששילוב של מצב פריודונטלי, אובדן שיניים ו-SII במודל רב-ממדי יכול לספק מסגרת ויזואלית גישושית להערכת עומס CSVD מצטבר ולשפר את סיווג הסיכון האישי. בפרקטיקה הקלינית, הנומוגרמה המוצעת נועדה לשמש ככלי עזר מהיר ולא פולשני לסיוע לנוירולוגים בזיהוי מטופלים שעשויים להפיק תועלת מהערכה צרברוווסקולרית מוקדמת או מהערכה דנטלית רב-תחומית. עם זאת, בהתחשב באופייה הגישושי, בביצועי ההבחנה הצנועים ובחוסר בתיקוף חיצוני, אין לראות בנומוגרמה תחליף לאבחנה המבוססת על דימות תהודה מגנטית (MRI). בנוסף, יישומה עשוי להיות מוגבל במטופלים עם זיהומים אקוטיים פעילים, מחלות אוטואימוניות חמורות או טראומה מהעת האחרונה, שכן מצבים אלו עשויים להשפיע באופן משמעותי על סמנים ביולוגיים של דלקת מערכתית ולהשפיע על הערכת הסיכון.

פרוטוקול

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מחקר קשר חתכי רטרוספקטיבי זה גייס מטופלים רצופים שאושפזו במחלקה לנוירולוגיה בבית החולים Changzhou No. 2 People’s בשל סחרחורת, כאב ראש, סריקת שבץ או הערכה קוגניטיבית בין ינואר 2022 לדצמבר 2024. הסכמה מדעת בוטלה בשל אופיו הרטרוספקטיבי והבלתי התערבותי של המחקר והשימוש בנתונים אנונימיים לחלוטין. המחקר אושר על ידי ועדת האתיקה לטכנולוגיה רפואית קלינית של בית החולים Changzhou No. 2 People’s (מספר אישור IRB: [2023] YLJSA069) ובוצע בהתאם להנחיות המוסדיות.

מערך המחקר ואוכלוסיית החולים

בשלב ראשון, הוערכו 850 חולים. קריטריוני ההדרה הוגדרו באופן קפדני כדלקמן: (1) היעדר רצפי MRI מלאים של הגולגולת (במיוחד היעדר דימות עם דגש לרגישות מגנטית [SWI], המונע הערכה מדויקת של דימומים זעירים); (2) היעדר רשומות מפורטות של בדיקות כיס חניכיים או נתונים על מספר השיניים בכל הפה; (3) נתוני ספירת דם חסרים, המונעים את חישוב ה-SII; (4) היסטוריה של שבץ מוחי נרחב, גידול מוחי, פגיעה מוחית טראומטית או זיהום של מערכת העצבים המרכזית; ו-(5) נוכחות של זיהום חריף פעיל, מחלה אוטואימונית קשה או גידול ממאיר במהלך החודש האחרון, כדי למזער השפעות מתערבות על סממנים דלקתיים מערכתיים. כדי להבטיח את שלמות הנתונים, נעשה שימוש בגישת ניתוח של מקרים מלאים, לפיה נ excluded אנשים שחסרו פרמטרים קליניו-רדיולוגיים מרכזיים כלשהם. לאחר הסינון, נכללו בניתוח 234 משתתפים מתאימים. מדגם זה, הכולל 129 אירועים בעומס גבוה, עמד על כלל האצבע של מספר אירועים למשתנה (EPV) >10 לצורך מידול רב-משתני יציב.

הערכה של המצב הפריודונטלי ושל דלקת

שני מומחים לperiodontics שעברו כיול ביצעו את כל ההערכות הקליניות הפרוטומליות באמצעות probe פריודונטלי סטנדרטי.

לפני המחקר, שני הבודקים עברו הדרכת סטנדרטיזציה, והמהימנות הבין-בודקים הייתה מצוינת (Cohen’s κ = 0.82). עומק כיס הפרובינג (PPD) ורמת ההיצמדות הקלינית (CAL) נמדדו בשישה אתרים לכל שן. בהתבסס על מסגרת הסיווג משנת 2018 שתוארה על ידי Tonetti et al.15, המחלה הפריודונטלית סווגה כקלה/שאינה קיימת, מתונה או חמורה. באופן ספציפי, המשתתפים סווגו באופן הבא: (1) פריודונטיטיס קלה/שאינה קיימת (כולל בריאות פריודונטלית ופריודונטיטיס שלב I), שהוגדרה כרמת היצמדות קלינית (CAL) בין-שינית באתר עם אובדן ההיצמדות הגדול ביותר של ≤2 mm ועומק כיס פרובינג (PPD) של ≤4 mm, ללא אובדן שיניים הקשור לפריודונטיטיס; (2) פריודונטיטיס מתונה (פריודונטיטיס שלב II), שהוגדרה כ-CAL בין-שיני של 3–4 mm, PPD מקסימלי של ≤5 mm, ולא יותר מארבע שיניים שאובדו עקב פריודונטיטיס; ו-(3) פריודונטיטיס חמורה (פריודונטיטיס שלב III/IV), שהוגדרה כ-CAL בין-שיני של ≥5 mm, PPD של ≥6 mm, ו/או אובדן של ארבע שיניים או יותר עקב הרס פריודונטלי15.

מספר השיניים שנותרו תועד עבור כל משתתף. מכיוון ששמירה על מינימום של 20 שיניים תפקודיות היא מדד קליני מקובל להבטחת תפקוד פה בסיסי והזדקנות תקינה של חלל הפה16,17,18, מספר השיניים הגולמי הומר למשתנה בינארי: אובדן שיניים חמור (<20 שיניים) לעומת אובדן שיניים שאינו חמור (≥20 שיניים).

בנוגע לדלקת סיסטמית, מדד ה-SII נגזר מדגימות דם בצום שנאספו בעת הקבלה. דגימות דם ורידי נאספו במבחנות EDTA ועובדו לפי הפרוטוקול הסטנדרטי של המעבדה הקלינית בבית החולים לפני ניתוח באמצעות מנתח המטולוגי אוטומטי לקבלת ספירות נויטרופילים, לימפוקיטים וטבקיות. המדד חושב באופן הבא:

figure-protocol-1

כדי להתחשב בהתפלגות השפועה מאוד של ערכי ה-SII, הוחלה טרנספורמציה לוגריתמית טבעית (Log_SII) לפני השילוב בניתוחים הסטטיסטיים.

רכישת MRI ועומס כולל של CSVD

כל הנבדקים עברו בדיקות MRI גולגולתיות סטנדרטיות באמצעות סורק MRI בעוצמה של 3.0 T המצויד בסליל ראש סטנדרטי. פרוטוקול ההדמיה כלל רצפי T1-weighted, T2-weighted, fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR), ו-susceptibility-weighted imaging (SWI) שנרכשו בעובי פרוסה של 5 mm. פרמטרי ההדמיה הסטנדרטיים הוגדרו באופן הבא: הדמיית T1-weighted (זמן חזרה [TR] = 2,000 ms, זמן הד [TE] = 9 ms, שדה ראייה [FOV] = 230 × 230 mm2, גודל מטריצה = 256 × 256); הדמיית T2-weighted (TR = 4,500 ms, TE = 85 ms, FOV = 230 × 230 mm2, גודל מטריצה = 256 × 256); הדמיית fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) (TR = 8,500 ms, TE = 120 ms, זמן היפוך [TI] = 2,400 ms, FOV = 230 × 230 mm2, גודל מטריצה = 256 × 256); והדמיית susceptibility-weighted imaging (SWI) (TR = 28 ms, TE = 20 ms, זווית היפוך = 15°, FOV = 230 × 230 mm2, גודל מטריצה = 256 × 256). כל הרצפים נרכשו בעובי פרוסה של 5 mm ובמרווח בין-פרוסתי של 1.0 mm. הסורק הספציפי מופיע בטבלת החומרים. סממני ההדמיה של CSVD הוערכו באופן בלתי תלוי על ידי שני רופאי נוירו-רדיולוגיה שלא היו חשופים לנתונים הקליניים של המשתתפים. המהימנות בין הבודקים עבור ציון העומס הכולל של CSVD הייתה גבוהה (Cohen’s κ = 0.85). כל אי-הסכמה הוכרעה בדרך של קונצנזוס עם רופא בכיר שלישי.

בהתאם לקונסנס בינלאומי מקובל1,3, העומס המצטבר של CSVD כומת על סולם של 0 עד 4 באמצעות הערכה של ארבעה מאפייני הדמיה נוירולוגית. נקודה אחת הוקצבה עבור כל אחד מממצאי ה-MRI הבאים: (1) לפחות אוטם לקונרי אחד; (2) דימום מיקרו-מוחי (CMBs) אחד או יותר; (3) מרחבים פרי-וסקולריים מורחבים (EPVS) בדרגה בינונית עד חמורה בגנגליונים הבסאליים (grade ≥2); ו-(4) היפר-אינטנסיביות חמורה של החומר הלבן (WMH), שהוגדרה כציון Fazekas של ≥2 בחומר הלבן העמוק או 3 באזור הפריוונטריקולרי. ההגדרות האבחנתיות דבקו בקפידה בקונסנס הבינלאומי של ה-Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging (STRIVE-1)1. היפר-אינטנסיביות של החומר הלבן (WMH) דורגה באמצעות סולם Fazekas19, ומרחבים פרי-וסקולריים מורחבים (EPVS) בגנגליונים הבסאליים דורגו באמצעות סולם הדירוג הוויזואלי המהודק בן 4 הנקודות שתיארו Potter וחב' 20. לצורך פיתוח מודל הערכת הסיכון, מטופלים עם ציון עומס CSVD כולל של ≥2 סווגו כבעלי עומס CSVD גבוה, שכן סף זה נמצא קשור באופן עקבי להרעה קוגניטיבית מואצת ולתמותה21,22,23.

איסוף נתוני משתנים תלוים

מאפיינים דמוגרפיים של המטופלים והיסטוריה קלינית הופקו מרשומות בריאות אלקטרוניות מוסדיות. המשתנים שנאספו כללו גיל, מין, מדד מסת גוף (BMI), מצב עישון וצריכת אלכוהול. בנוסף, תomore-בידויות קרדיו-מטבוליות וכלי דם, כולל דיסליפידמיה, סוכרת (diabetes mellitus), יתר לחץ דם, מחלה בעורקים הכליליים (CAD), היסטוריה של אוטם בשריר הלב (MI) ושבץ איסכמי קודם, תועדו עבור כל משתתף.

כל המחלות הנלוות אושרו באמצעות סקירה של אבחנות רופא המתועדות ברשומות הרפואיות של המטופלים במחלקה, היסטוריית תרופות, ובדיקות מעבדה והדמיה שגרתיות בעת הקבלה, בהתאם להנחיות קליניות מקובלות. יתר לחץ דם הוגדר כערך לחץ דם סיסטולי של ≥140 mmHg, לחץ דם דיאסטולי של ≥90 mmHg, או טיפול נוכחי בתרופות להורדת לחץ דם. סוכרת הוגדרה כריכוז גלוקוז בפלזמה בצום של ≥7.0 mmol/L, המוגלובין מסוכר (HbA1c) של ≥6.5%, או שימוש בתרופות להורדת סוכר. דיסליפידמיה הוגדרה על סמך הפרעות בשומני נסיוב בצום או טיפול נוכחי להורדת רמות השומנים. CAD, היסטוריה של MI ושבץ איסכמי קודם אושרו באמצעות היסטוריה קלינית מתועדת ודוחות הדמיה נוירו-וסקולריים או קרדיאליים היסטוריים הזמינים במערכת הרשומות הרפואיות האלקטרוניות.

ניתוח סטטיסטי ופיתוח מודל

לפני הניתוח הסטטיסטי, נבחנה הנורמליות של משתנים רציפים באמצעות מבחן שפירו-וילק (Shapiro–Wilk). סטטיסטיקה תיאורית עבור משתנים קטגוריים סוכמה כמספרים (אחוזים) והושוותה באמצעות מבחן חי-בריבוע של פירסון או מבחן מדויק של פישר, לפי העניין. משתנים רציפים בעלי התפלגות נורמלית הוצגו כממוצעים ± סטיות תקן והושוו באמצעות מבחן t של סטודנט, בעוד שמשתנים בעלי התפלגות שאינה נורמלית הוצגו כחציונים עם טווחים בין-רבעוניים והושוו באמצעות מבחן U של מאן-וויטני. כדי לבחון דפוסי תגובה-מינון לא-ליניאריים פוטנציאליים בין מספר השיניים שנותרו לבין הסיכון לעומס גבוה של CSVD, נבנה מודל RCS שסונם לגיל, יתר לחץ דם ו-Log_SII, תוך שימוש בארבעה קשרים (knots) שהוצבו באחוזונים ה-5, 35, 65 ו-95 של התפלגות מספר השיניים. בדיקה פורמלית לא-ליניאריות בוצעה באמצעות ניתוח שונות (ANOVA) כדי לקבוע אם אפקט סף או מגמה ליניארית רציפה מסבירים בצורה הטובה ביותר את הקשר שנצפה.

כדי לבצע בחירת משתנים בנוכחות מנבאים מתואמים, כל משתני הבסיס הוכנסו למודל רגרסיית LASSO. פרמטר הכיוון האופטימלי (λ) נקבע באמצעות וולידציה צולבת של 10 קיפולים (10-fold cross-validation) ונבחר על פי קריטריון סטיית הבינום המינימלית (λmin). משתנים עם מקדמים שאינם אפס נשמרו לניתוחים הבאים. לאחר מכן, המשתנים שנבחרו הוכנסו למודל רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית כדי להעריך יחסי סיכויים (ORs) ורווחי ביטחון של 95% (CIs) לקשרים שלהם עם עומס גבוה של CSVD. המודל הרב-משתני הסופי שימש לאחר מכן לבניית נומוגרמה קלינית גישנית להערכת סיכון פרטנית.

כדי להעריך את הערך המוסף של הפרמטרים הפריודונטליים, מודל בסיס (הכולל גיל, יתר לחץ דם ו-Log_SII) הושווה למודל מורחב ששילב את דרגת הפריודונטיטיס ומספר השיניים. ביצועי המודל הוערכו באמצעות מספר מדדים משלימים. היכולת להבחין (Discrimination) הוערכה באמצעות השטח תחת עקומת מאפייני תגובה של מקלט (AUC), וההבדלים בין המודלים הושוו באמצעות מבחן DeLong24. בנקודת החיתוך האופטימלית שנקבעה לפי מדד Youden המקסימלי, חושבו גם הרגישות, הסגוליות, הערך הניבוי החיובי (PPV) והערך הניבוי השלילי (NPV). מדדי שיפור סיווג מחדש רציף (NRI) ושיפור הבחנה משולב (IDI) חושבו כדי לכמת את שיפור סיווג הסיכון שסיפק המודל המורחב25. הכיול (Calibration) הוערך באמצעות גרפי כיול שנוצרו מ-1,000 דגימות bootstrap שבוצעו עם חבילת rms, וחושב השגיאה המוחלטת הממוצעת בין הסיכונים החזויים לנצפים. כדי להתחשב בהתאמת יתר (overfitting) פוטנציאלית ולספק הערכה בלתי מוטה של ביצועי המודל, תיקוף ה-bootstrap כלל תיקון אופטימיות, כאשר דווחו הן ביצועי המודל המתוקנים להט והן ביצועי המודל הגלויים. ניתוח עקום החלטה (DCA) בוצע כדי להעריך את התועלת הקלינית הפוטנציאלית על ידי הערכת התועלתH נטו על פני טווח של הסתברויות סף. כל הניתוחים הסטטיסטיים וההדמיות בוצעו באמצעות תוכנה סטטיסטית ובעזרת החבילות rms, glmnet, pROC, PredictABEL ו-dcurves. מובהקות סטטיסטית הוגדרה כערך P דו-צדדי של <0.05.

תוצאות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

מערך המחקר ואוכלוסיית החולים

בעקבות הרחקתם של 616 אנשים בשל מחלות מבלבלות משמעותיות או נתונים קליניקו-רדיולוגיים חסרים, הניתוח הסופי כלל 234 משתתפים מתאימים שאושפזו להערכה נוירולוגית (איור 1). המשתתפים חולקו לשכבות לפי ציוני ה-CSVD המצטברים שלהם לקבוצות בעלות עומס גבוה (n = 129) ועומס נמוך (n = 105). המאפיינים הדמוגרפיים והקליניים בבסיס של שתי הקבוצות מוצגים ב-טבלה 1. משתתפים עם עומס CSVD גבוה היו מבוגרים יותר מאלו עם עומס CSVD נמוך (67.71 ± 7.41 שנים לעומת 64.91 ± 7.74 שנים, P = 0.005) וסבלו משכיחות גבוהה יותר של יתר לחץ דם (63.6% לעומת 48.6%, P = 0.024). השכיחות של שבץ איסכמי קודם הייתה גבוהה יותר גם היא בקבוצת העומס הגבוה, אם כי ההבדל לא הגיע למובהקות סטטיסטית (21.7% לעומת 12.4%, P = 0.076). בנוגע למדדי בריאות הפה, שכיחות של פריודונטיס חמור הייתה גבוהה יותר בקבוצת העומס הגבוה (52.7% לעומת 16.2%, P < 0.001), ואליה התלווה עומק כיס חטוט ממוצע (PPD) רב יותר (4.88 mm לעומת 2.54 mm, P < 0.001) ורמת היספח קלינית (CAL) גבוהה יותר (4.54 mm לעומת 2.12 mm, P < 0.001). משתתפים בקבוצת העומס הגבוה שמרו גם פחות שיניים טבעיות (18.39 ± 8.15 לעומת 24.36 ± 6.21, P < 0.001). בנוסף, ערכי Log_SII היו גבוהים יותר בקבוצת העומס הגבוה מאשר בקבוצת העומס הנמוך (6.48 ± 0.52 לעומת 6.27 ± 0.45, P = 0.001). מצב עישון, מדד מסת גוף והתפלגות מין לא נבדלו באופן מובהק בין הקבוצות.

figure-results-1
איור 1. תרשים זרימה של בחירת משתתפי המחקר. תרשים זרימה הממחיש את בחירת המשתתפים למחקר חתך רטרוספקטיבי. נסרקו מטופלים רצופים שאושפזו במחלקה לנוירוλογία בבית החולים Changzhou No. 2 People’s Hospital בין ינואר 2022 לדצמבר 2024 עקב סחרחורת, כאב ראש, סריקת שבץ או הערכה קוגניטיבית. קריטריוני ההחרגה הוחלו באופן רצופי לפני שחולקו המשתתפים לקבוצות של עומס נמוך וגבוה של מחלת כלי דם קטנים במוח (CSVD). אנא לחצו כאן כדי להציג גרסה מוגדלת של איור זה.

משתנהנטל CSVD נמוך
(n = 105)		נטל CSVD גבוה
(n = 129)		P ערך
גיל (שנים), ממוצע ± SD64.91 ± 7.7467.71 ± 7.410.005
מין זכר, n (%)49 (46.7)69 (53.5)0.358
מדד מסת גוף (kg/m²), ממוצע ± SD24.24 ± 2.9223.62 ± 3.120.122
יתר לחץ דם, n (%)51 (48.6)82 (63.6)0.024
סוכרת, n (%)27 (25.7)30 (23.3)0.76
דיסליפידמיה, n (%)55 (52.4)59 (45.7)0.358
מחלת עורקים כלילית, n (%)20 (19.0)26 (20.2)0.87
הסתלקות שריר הלב (C. Myocardial infarction), n (%)4 (3.8)4 (3.1)>0.999*
שבץ איסכמי קודם, n (%)13 (12.4)28 (21.7)0.076
דרגת פריודונטיטיס, n (%)<0.001
   בריא/קל45 (42.9)21 (16.3)
   בינוני43 (41.0)40 (31.0)
   חמור17 (16.2)68 (52.7)
מספר שיניים נשמרות, ממוצע ± SD24.36 ± 6.2118.39 ± 8.15<0.001
עומק כיס חטוט ממוצע (PPD, mm), חציון (IQR)2.54 (2.12–4.13)4.88 (3.65–6.21)<0.001
רמת היסתמכות קלינית ממוצעת (CAL, mm), חציון (IQR)2.12 (0.89–3.76)4.54 (3.12–6.45)<0.001
Log_SII, ממוצע ± SD6.27 ± 0.456.48 ± 0.520.001
חלבון C-reactive בעל רגישות גבוהה (hs-CRP, mg/L), חציון (IQR)1.45 (0.76–2.54)2.89 (1.56–4.32)<0.001
הומוציסטיאין (Hcy, µmol/L), חציון (IQR)12.34 (9.87–15.65)15.76 (12.45–19.82)<0.001

טבלה 1: מאפייני בסיס של אוכלוסיית המחקר לפי עומס של מחלת כלי דם קטנים במוח (CSVD). משתנים רציפים מוצגים כממוצע ± סטיית תקנית (SD) או חציון (טווח בין-רבעוני [IQR]), לפי העניין. משתנים קטגוריאליים מוצגים כמספר (אחוז). * ערך P חושב באמצעות מבחן פישר המדויק בשל מספר תאים קטן. כל ההשוואות הקטגוריאליות האחרות בוצעו באמצעות מבחן חי-ריבוע של פירסון, אלא אם צוין אחרת. קיצורים: BMI, מדד מסת גוף; CAL, רמת היצמדות קלינית; CAD, מחלה בעורקים כליליים; CSVD, מחלת כלי דם קטנים במוח; DM, סוכרת; Hcy, הומוציסטאין; hs-CRP, חלבון C-ריאקטיבי בעל רגישות גבוהה; HTN, יתר לחץ דם; IQR, טווח בין-רבעוני; Log_SII, לוגריתם טבעי של מדד הדלקת-חיסון המערכתי; MI, אוטם שריר הלב; PPD, עומק כיס בבדיקת גישוש; SD, סטיית תקנית; SII, מדד הדלקת-חיסון מערכתי.

הערכה של מצב חניכיים ודלקת

ההתפלגות של ציוני עומס ה-CSVD הכולל לפי דרגת הפריודונטיטיס מוצגת ב-איור 2. שיעור המשתתפים עם ציוני CSVD גבוהים יותר עלה עם העלייה בחומרת הפריודונטיטיס, ומבחן Cochran-Armitage הדגים מגמה מובהקת (P < 0.001). הקשר בין מספר השיניים שנותרו לבין הסבירות לעומס CSVD גבוה הוערך בהמשך באמצעות ניתוח RCS (איור 3). לאחר התאמה לגיל, יתר לחץ דם ו-Log_SII, המבחן הפורמלי תמך בדפוס תגובה-מינון לינארי ולא באפקט סף לא-לינארי (P עבור אי-לינאריות = 0.332). ההסתברות המוערכת לעומס CSVD גבוה עלתה באופן הדרגתי ככל שמספר השיניים שנותרו פחת. עם זאת, יש לפרש את ההערכות עבור מספר השיניים הנמוך ביותר בזהירות בשל רוחב רווחי המבטח.

figure-results-2
איור 2פיזור עומס מחלת כלי דם קטנים במוח (CSVD) כוללת לפי דרגת דלקת חניכיים (periodontitis). תרשים עמודות נערמות המציג את ההתפלגות הפרופורציונלית של דסנטיטיס (periodontitis) בריאה/קלה, מתונה וחמורה על פני ציוני עומס כולליים של CSVD (0–4). מבחן המגמה של Cochran-Armitage הדגים מגמת עלייה מובהקת בחומרת הדסנטיטיס עם העלייה בעומס ה-CSVD (P עבור מגמה <0.001). אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

figure-results-3
איור 3. ניתוח Restricted cubic spline של הקשר בין מספר השיניים שנותרו לבין עומס גבוה של מחלת כלי דם קטנים במוח (CSVD). מודל Restricted cubic spline (RCS) המראה את הקשר בין מספר השיניים שנותרו לבין ה-log odds של עומס CSVD גבוה לאחר התאמה לגיל, יתר לחץ דם והלוגריתם הטבעי של מדד הדלקת-חסינות המערכתית (Log_SII). הקו האדום הרציף מייצג את ה-log odds המוערך, והאזור המוצל מייצג את רווח הסמך (CI) של 95%. הבדיקה לא ליניאריות לא הייתה מובהקת סטטיסטית (P for non-linearity = 0.332), דבר התומך בקשר ליניארי. יש לפרש את ההערכות במספרים הנמוכים ביותר של שיניים בזהירות בשל רווחי סמך רחבים יותר. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

ניתוח סטטיסטי ופיתוח מודלים

לצורך בחירת משתנים מבין פרמטרי הבסיס נעשה שימוש ברגרסיית LASSO (Least absolute shrinkage and selection operator) עם 검증 צולבת של 10 קיפולים (Supplementary Figure 1). התהליך השאיר את הגיל, יתר לחץ דם, דרגת הפריודונטיטיס ומספר השיניים שנותרו כמאפייני ליבה. במודל רגרסיה לוגיסטית רב-משתני שהגיע בהמשך (Table 2), גיל (יחס סיכויים [OR] = 1.06, רווח בר סמך [CI] של 95%: 1.02–1.10, P = 0.008) ויתר לחץ דם (OR = 2.02, 95% CI: 1.16–3.55, P = 0.014) היו קשורים באופן עצמאי לעומס גבוה של CSVD. פריודונטיטיס חמורה (OR = 1.73, 95% CI: 0.25–12.19, P = 0.580) ומספר השיניים שנותרו (OR = 0.94, 95% CI: 0.87–1.01, P = 0.112) לא הגיעו למשמעות סטטיסטית, מה שמעיד על כך שהקשרים שלהם נחלשו לאחר התאמה רב-משתנית. פרמטרים פריודונטליים אלה נשמרו במודל הסופי כמאפייני פרופיל גששיים. ניתוחי תתי-קבוצות של הקשר בין פריודונטיטיס חמורה לעומס גבוה של CSVD מוצגים ב-Supplementary Figure 2. כיוון הקשר היה עקבי בדרך כלל בכל תתי-הקבוצות שהוגדרו מראש. באופן ספציפי, ערכי ה-OR היו 1.88 (95% CI: 0.19–18.57) בנשים ו-1.76 (95% CI: 0.12–25.14) בגברים; 2.44 (95% CI: 0.21–28.53) במשתתפים עם יתר לחץ דם ו-1.48 (95% CI: 0.11–19.34) באלו ללא יתר לחץ דם; ו-2.12 (95% CI: 0.23–19.82) במשתתפים בני ≥65 שנים ו-1.45 (95% CI: 0.10–21.05) באלו בני <65 שנים. לא נצפו אינטראקציות בעלות משמעות סטטיסטית עבור מין (Pinteraction = 0.916), מצב יתר לחץ דם (Pinteraction = 0.627), או גיל (Pinteraction = 0.684), מה שמעיד על היעדר ראיות לשינוי אפקט (effect modification) בניתוחי תתי-הקבוצות הגששיים הללו.

משתנהיחס סיכויים (OR)רווח בר-סמך 95% (CI)P ערך
גיל1.061.02–1.100.008
יתר לחץ דם2.021.16–3.550.014
Log_SII0.350.07–1.810.214
מספר שיניים שנשמרו0.940.87–1.010.112
דרגת פריודונטיטיס
   בריא/קל (ביקורת)1——
   בינוני1.410.51–3.900.51
   חמור1.730.25–12.190.58

טבלה 2: ניתוח רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית של גורמים הקשורים לעומס גבוה של מחלת כלי דם קטנים במוח (CSVD). המשתנים שנכללו במודל הרגרסיה הלוגיסטית הרב-משתנית נבחרו באמצעות רגרסיית LASSO (least absolute shrinkage and selection operator). קטגוריית הייחוס הייתה פריודונטיס בריא/קל. יחס הסיכויים (OR) עבור מספר השיניים שנשמרו מייצג את השינוי בסיכויים לעומס CSVD גבוה הקשור לכל שן נוספת שנשמרה. קיצורים: CI, רווח סמך; CSVD, מחלת כלי דם קטנים במוח; LASSO, least absolute shrinkage and selection operator; Log_SII, לוגריתם טבעי של מדד דלקת-חיסון מערכתי; OR, יחס סיכויים.

נומוגרמה קלינית נבנתה מהמודל הרב-משתני הסופי כמסגרת ויזואלית חוקרת להערכת סיכון אישי ל-CSVD (איור 4). הנומוגרמה ממחישה את התרומה של גיל, יתר לחץ דם, Log_SII, דרגת פריודונטיטיס ומספר השיניים שנשמרו להסתברות המוערכת לעומס גבוה של CSVD. כדי להעריך את הערך המוסף הפוטנציאלי של פרמטרים פריודונטליים, מודל בסיס הכולל גיל, יתר לחץ דם ו-Log_SII הושווה למודל מורחב ששילב בנוסף את דרגת הפריודונטיס ומספר השיניים שנשמרו (טבלה 3). ניתוח עקומת ROC הראה AUC של 0.688 (95% CI: 0.621–0.755) עבור המודל המורחב ו-0.656 (95% CI: 0.587–0.726) עבור מודל הבסיס; ההבדל לא היה מובהק סטטיסטית לפי מבחן DeLong (P = 0.263) (איור 5A). המודל המורחב הניב שיפור רציף בסיווג מחדש (NRI) של 0.454 (P < 0.001) ו-IDI של 0.052 (P < 0.001). כיול נבחן באמצעות 1,000 דגימות bootstrap. גרף הכיול הראה התאמה בין ההסתברויות המוערכות לאלו שנצפו, עם טעות מוחלטת ממוצעת של 0.038 (איור 5B). DCA הצביע על תועלת נטו פוטנציאלית עבור המודל המורחב על פני הסתברויות סף נבחרות (איור 6). עם זאת, תועלת גלויה זו צריכה להיסמך בזהירות כיוון שהשיפור ב-AUC לא היה מובהק סטטיסטית ולא בוצע תיקוף חיצוני.

מדדמודל בסיסמודל מורחבP value / שיפור
AUC (95% CI)0.656 (0.587–0.726)0.688 (0.621–0.755)0.263 (DeLong)
רגישות—0.512—
סגוליות—0.8—
ערך ניבוי חיובי (PPV)—0.759—
ערך ניבוי שלילי (NPV)—0.571—
שיפור סיווג נקי רציף (NRI)—0.454<0.001
שיפור אפליה משולב (IDI)—0.052<0.001

טבלה 3: השוואת ביצועים חיזויים בין מודל הבסיס למודל המורחב. מודל הבסיס כלל גיל, יתר לחץ דם ו-Log_SII. המודל המורחב שילב בנוסף את דרגת הפריודונטיטיס ומספר השיניים שנשמרו. הבחנה בין מודלים הוערכה באמצעות השטח תחת עקומת האופרטור המקבל (AUC), וההבדלים בין ערכי ה-AUC הושוו באמצעות מבחן DeLong. רגישות, סגוליות, ערך ניבוי חיובי (PPV) וערך ניבוי שלילי (NPV) חושבו באמצעות נקודת החיתוך האופטימלית שנקבעה לפי מדד Youden המקסימלי. שיפור בסיווג נקי רציף (NRI) ושיפור הבחנה משולב (IDI) שימשו להערכת הביצועים החיזויים המצטברים של המודל המורחב. קיצורים: AUC, שטח תחת עקומת האופרטור המקבל; CI, רווח ביטחון; IDI, שיפור הבחנה משולב; Log_SII, לוגריתם טבעי של מדד הדלקת-חיסון המערכתי; NPV, ערך ניבוי שלילי; NRI, שיפור בסיווג נקי; PPV, ערך ניבוי חיובי.

figure-results-4
איור 4. נומוגרמה להערכת ההסתברות לעומס גבוה של מחלת כלי דם קטנים במוח (CSVD). נומוגרמה שפותחה על בסיס מודל הרגרסיה הלוגיסטית הרב-משתנית הסופי. כדי להעריך את ההסתברות של הפרט לעומס CSVD גבוה, יש לאתר את ערכו של המטופל עבור כל משתנה מנבא, להקצות את הניקוד המתאים בציר ה-"Points", לסכם את הניקודים האישיים כדי לקבל את סך הנקודות, ולהשליך את הניקוד הכולל על סולם ההסתברות כדי להעריך את הסיכון החזוי לעומס CSVD גבוה. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

figure-results-5
איור 5אבחנה וכיול של המודלים החוזים. (A) עקומות מאפייני תפעול של מקלט (ROC) המשוות בין מודל הבסיס למודל המורחב. אפליה של המודל הוערכה באמצעות השטח תחת עקומת מאפייני תפעול של מקלט (AUC), וההבדלים בין המודלים נבחנו באמצעות מבחן DeLong. (B) תרשים כיול של המודל המורחב שהופק באמצעות 1,000 דגימות חוזרות בשיטת bootstrap. עקומות הכיול הגלויות, המתוקנות להטיה והאידיאליות מוצגות יחד עם גבולות הסמך (CL). ביצועי הכיול הוערכו באמצעות השגיאה המוחלטת הממוצעת בין ההסתברויות החזויות לנצפיות. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

figure-results-6
איור 6. ניתוח עקומות החלטה של המודלים החיזויים. ניתוח עקומות החלטה (DCA) המשווה את התועלת נטו של מודל הבסיס לעומת המודל המורחב על פני טווח של הסתברויות סף. אסטרטגיות ה-"Treat All" (טיפול בכולם) וה-"Treat None" (אי-טיפול באף אחד) מוצגות כעקומות ייחוס. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה מורחבת של איור זה.

באופן כללי, התוצאות הדגימו קשרים לא מתואמים משמעותיים בין חומרת מחלה פריודונטלית, אובדן שיניים ועומס גבוה של CSVD, יחד עם קשר לינארי בין ירידה במספר השיניים הנותרות לבין עלייה בסיכון ל-CSVD. עם זאת, פריודונטיטיס חמורה ומספר השיניים הנותרות לא היו קשורים באופן בלתי תלוי לעומס גבוה של CSVD לאחר התאמה רב-משתנית. הממצאים תומכים בשימוש גשמי בפרמטרים פריודונטליים במסגרת מודל ראשוני להדמיית סיכונים, אך אינם תומכים בפרשנות שלהם כגורמים מנבאים בלתי תלויים או בנומוגרמה ככלי סריקה בעל יישום קליני.

זמינות נתונים:

מערך הנתונים ברמת המשתתף, לאחר הסרת פרטים מזהים, העומד בבסיס התוצאות המדווחות במחקר זה, מסופק כ-Supplementary Table 1 והוגש יחד עם כתב יד זה.

איור משלים 1. בחירת משתנים באמצעות רגרסיית LASSO (least absolute shrinkage and selection operator). פרמטר הכיול (λ) עבר אופטימיזציה באמצעות 검증 צולבת של 10 קיפולים (10-fold cross-validation) המבוססת על binomial deviance. הקווים המקווקווים האנכיים מציינים את ערכי ה-λ האופטימליים המתאימים לקריטריון המינימום ולקריטריון סטיית תקן אחת (1-SE).אנא לחצו כאן להורדת קובץ זה.

איור משלים 2. ניתוח תתי-קבוצות של הקשר בין פריודונטיטיס חמורה לבין עומס גבוה של מחלת כלי דם קטנים במוח (CSVD). תרשים יער (Forest plot) המציג יחסי סיכויים (ORs) ומרווחי ביטחון של 95% (CIs) עבור הקשר בין פריודונטיטיס חמורה לעומס גבוה של CSVD על פני תתי-קבוצות שהוגדרו מראש. הקו המקווקו האנכי מציין OR של 1.0.אנא לחצו כאן להורדת קובץ זה.

טבלה נלווית 1. סט נתונים ברמת המשתתף לאחר הסרת פרטים מזהים, התומך בניתוחים המוצגים במחקר זה. סט הנתונים כולל מאפיינים דמוגרפיים אנונימיים, גורמי סיכון קרסוולריים, משתני בדיקה פריודונטלית, מדידות מעבדה, ממצאי דימות בתהודה מגנטית (MRI), ציוני עומס של מחלת כלי דם קטנים במוח (CSVD) ומשתני הערכה בין בודקים ששימשו לניתוחים הסטטיסטיים. הגדרות המשתנים תואמות לאלו המתוארות בסעיף הפרוטוקול.אנא לחץ כאן להורדת קובץ זה.

דיון

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

המחקר הנוכחי בחן את הקשר בין הרס פריודונטלי, מספר השיניים שנותרו והנטל המצטבר של CSVD, והביא לפיתוח נומוגרמה קלינית ניסיונית. אף על פי שניתוחים חד-משתניים הדגימו קשרים בין פריודונטיס חמורה, אובדן שיניים ונטל CSVD גבוה, רגרסיה לוגיסטית רב-משתנית הראתה כי פריודונטיס חמורה (P = 0.580) ומספר השיניים שנותרו (P = 0.112) לא היו קשורים באופן בלתי תלוי לנטל CSVD גבוה לאחר התאמה לגורמי סיכון קרדיווסקולריים קונבנציונליים, כולל גיל ויתר לחץ דם. בהתאם לכך, אין לפרש פרמטרים פריודונטליים אלה כמנבאים בלתי תלויים לנטל CSVD גבוה בקוהורט זו. במקום זאת, הקשרים שנצפו נחלשו לאחר התאמה רב-משתנית. מחקרים קודמים שבחנו את הקשר בין בריאות הפה למחלות צרברו-ווסקולריות התמקדו במידה רבה בסממנים בודדים של הדמיה עצבית, כגון אוטמים לקונריים או נטל של היפר-אינטנסיביות בחומר הלבן26. לעומת זאת, המחקר הנוכחי אימץ את ציון נטל ה-CSVD הכולל כתוצאה העיקרית, בהתאם להמלצות הדמיה עצבית עכשוויים ומסגרות מושגיות נוכחיות למחלות כלי דם קטנים במוח, ובכך סיפק הערכה מקיפה יותר של פגיעה מיקרו-ווסקולרית מפושטת במוח1,3,27.

ממצא בולט של ניתוח ה-RCS היה היעדר קשר לא-ליניארי בעל מובהקות סטטיסטית (P עבור לא-ליניאריות = 0.332), מה שמעיד על קשר ליניארי רציף בין ירידה במספר השיניים שנותרו לבין עלייה בהסתברות לעומס גבוה של CSVD, במקום אפקט סף מובחן. סף של 20 שיניים שנותרו ששימש לסטרטיפיקציה נבחר על פי קריטריונים קליניים מבוססים למערכת שיניים תפקודית ולהזדקנות פה מוצלחת, ולא נגזר מניתוח הספליין16,17,18. באופן מכריע, סף של 20 שיניים שנותרו ששימש לסטרטיפיקציה בינארית נקבע מראש לפני ניתוח הנתונים. נקודת חיתוך זו נבחרה על בסיס קונסנס קליני מבוסס למערכת שיניים תפקודית ולהזדקנות פה מוצלחת (למשל, יוזמת ה-"8020" של ה-WHO) כדי לייצג את מספר השיניים המינימליC הנחשב בדרך כלל לנחוץ לשמירה על תפקוד בסיסי של הפה, ולא נגזר ממאגר הנתונים הנוכחי. אובדן שיניים ומחלת חניכיים כרונית נותרים סוגיות חשובות של בריאות הציבור בשל הקשרים שלהם לפגיעה בתפקוד הפה ולבריאות סיסטמית28. ראיות חדשות מצביעות גם על קשר פוטנציאלי דו-כיווני בתוך ציר הפה-מוח, שבו מחלה של כלי דם קטנים במוח עשויה להיות קשורה בעצמה להחמרה מואצת של מצב החניכיים29. כדי למטב את בחירת המנבאים, הוטמע מודל רגרסיית LASSO תוך שימוש באופטימיזציית coordinate descent30. בהשוואה לגישות רגרסיה מדורגת (stepwise) קונבנציונליות, LASSO מספק מסגרת רגולריזציה שיכולה לשפר את יציבות המודל ולהפחית התאמת יתר (overfitting) כאשר משתנים קליניים מתואמים נשקלים בו-זמנית31. המשתנים שנשמרו לאחר בחירת ה-LASSO הוכנסו לאחר מכן למודל הרגרסיה הלוגיסטית הרב-משתנית לצורך פיתוח נומוגרמה. למרות ש-Log_SII לא נשמר על ידי הליך בחירת המשתנים האוטומטי של LASSO, הוא נכלל במכוון כקובריאט קליני שנקבע מראש הן במודל הניבוי הבסיסי והן במודל המורחב, בשל הרלוונטיות הקלינית המבוססת שלו כסמן לדלקת סיסטמית במחלות צרכוריות של כלי דם ובפריודונטיטיס. גישה זו הבטיחה התאמה למצב דלקתי סיסטמי תוך כדי מתן אפשרות להערכת התרומה המוספת של המשתנים הפריודונטליים. מכיוון ש-LASSO היא טכניקה לבחירת משתנים ניבויים ולא שיטה להסקה סיבתית, אין לפרש הכללה או החרגה של משתנים בודדים כראיה לנוכחות או היעדר מולטיקוליניאריות או חשיבות סיבתית.

מבחינה ביולוגית, פריודונטיטיס חמורה מאופיינת כזיהום דיסביוטי מקומי שעשוי לתרום לתגובות דלקתיות סיסטמיות32. הוכח כי טיפול פריודונטלי מפחית מדדי דלקת סיסטמיים ומשפר את התפקוד האנדותליאלי הפריפרי, דבר התומך בקשר בין בריאות הפה לתפקוד כלי הדם33. פתוגנים פריודונטליים, כולל Porphyromonas gingivalis, ומרכיבי הליפופוליסכריד שלהם עשויים להיכנס למחזור הדם הסיסטמי במהלך הלעיסה או בעת נהלי היגיינת הפה, ומרכיבים בקטריאליים זוהו בתוך רקמות עצביות34. חשיפה סיסטמית כרונית לגירויים דלקתיים אלו הוצעה כמנגנון שעשוי לתרום לדיספונקציה אנדותליאלית ולפגיעה במחסום המוח-דם, תהליכים שנקשרו לפתוגנזה של מחלת כלי דם קטנים במוח35. כדי להעריך את התועלת הקלינית של המודל הניבוי שנוצר, בוצע DCA כדי לבחון את התועלת נטו הפוטנציאלית על פני טווח של הסתברויות סף36. למרות ש-DCA הצביע על יתרונות פוטנציאליים על פני אסטרטגיות ברירת מחדל, הוא מייצג ביצועי מודל תיאורתיים ואינו מבסס תועלת קלינית בעולם האמיתי או שיפורים בתוצאות המטופלים. כדי לקדם דיווח שקוף ולהקל על הערכה עצמאית ושחזור, הפיתוח והדיווח של זרימת העבודה חקרית זו התבצעו בהתאם להצהרת ה-Transparent Reporting of a Multivariable Prediction Model for Individual Prognosis or Diagnosis (TRIPOD)37. מסגרת דיווח זו רלוונטית מכיוון שהועלתה השערה שדלקת כרונית בדרגה נמוכה בחלל הפה מקיימת אינטראקציה עם מסלולים מטבוליים סיסטמיים המעורבים בניוורו-דגנרציה מוחית38. הערכת המודל שילבה מדדי תיקוף מקובלים יחד עם מדדים נוספים של ביצועי ניבוי39. באופן רחב יותר, גישה זו משקפת את ההשלכות הסיסטמיות הפוטנציאליות של דלקת רירית מקומית40. עם זאת, בהתחשב בביצועי ההבחנה הצנועים של המודל (AUC = 0.688), בהעדר שיפור מובהק סטטיסטית ב-AUC בהשוואה למודל הבסיס לפי מבחן DeLong (P = 0.263), וברוחב רווחי הסמך סביב משתני בריאות הפה, יש לפרש את הנומוגרמה המוצעת אך ורק כמסגרת ויזואלית ראשונית וחקרית, ולא ככלי קליני יישומי לפרקטיקה נוירולוגית שגרתית.

מספר שלבים מתודולוגיים חשובים לשחזור וליישום מוצלח של זרימת העבודה המוצעת, ועשויים להשפיע על ביצועי המודל המדווחים. ראשית, בדיקות פריודונטליות צריכות להיות סטנדרטיות ביותר, כאשר בודקים מכוילים יבצעו מדידות של עומק כיס (probing pocket depth) ורמת הצמדה קלינית (clinical attachment level) בכל הפה, בשישה אתרים לכל שן, בהתאם למסגרת הסיווג של EFP/AAP לשנת 201815. שנית, השחזור של דימות עצבי תלוי בפרוטוקולים סטנדרטיים של רכישת תמונות MRI ב-3.0 T, כולל רצפי fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) ו-susceptibility-weighted imaging (SWI), יחד עם קריטריונים לדירוג מבוססי קונצנזוס ומאומתים לעומס כולל של מחלות כלי דם קטנים במוח (CSVD)1. שלישית, איסוף דם ועיבוד במעבדה צריכים להיות סטנדרטיים, תוך שימוש בדגימות דם ורידיות בצום ונהלי טיפול עקביים בדגימות כדי להבטיח חישוב מהימן של הלוגריתם הטבעי של מדד הדלקת החיסונית הסיסטמית (Log_SII). אמצעים נוספים שעשויים לשפר את היישום כוללים רישום שיניים אלקטרוני להפחתת שגיאות הזנת נתונים ידניות ונהלים סטנדרטיים לניהול נתונים חסרים.

למרות שיקולים מתודולוגיים אלו, יש להכיר במספר מגבלות. התכנון הרטרוספקטיבי של חתך רוחבי במרכז יחיד מונע הסקת מסקנות לגבי קשרי סיבתיות. יתרה מכך, אף ששילוב של 129 אירועים בעומס CSVD גבוה עמד בקריטריון של מספר אירועים למשתנה לצורך פיתוח מודל יציב, גודל המדגם הקטן יחסית הגביל את העוצמה הסטטיסטית של הניתוחים הרב-משתנים. המודל גם לא התחשב במספר גורמים מתערבים פוטנציאליים, כולל הרגלי היגיינה פהית (למשל, תדירות צחצוח שיניים ושימוש בחוט דנטלי) וטיפול פריודונטלי קודם, ששניהם עשויים להשפיע על המצב הפריודונטלי. בנוסף, לא ניתן לשלול סיבתיות הפוכה, כיוון שחולים עם CSVD מתקדם או מוגבלות לאחר שבץ עשויים לסבול מפגיעה קוגניטיבית, בתפקוד המוטורי ובזריזות הידיים, מה שעלול לפגוע בהרגלי ההיגיינה הפהית41 ולהפחית את השימוש בטיפולי שיניים שגרתיים42. כתוצאה מכך, פריודונטיטיס מתקדמת עשויה להוות, בחלקה, תוצאה ולא גורם של פגיעה נוירו-וסקולרית. לבסוף, התכנון הרטרוספקטיבי מנע איסוף דגימות פלאק תת-חניכיים עבור רצף 16S ribosomal RNA או פרופיל מטאגנומי, ובכך הגביל את חקירת הקשרים הפוטנציאליים בין המיקרוביום הפהי לבין מתווכי דלקת במחזור הדם או ביומרקרים הקשורים לאמילואיד43. היעדר קבוצת תיקוף חיצונית עצמאית נותר מגבלה מרכזית, והכללה של המודל המוצע לאוכלוסיות אחרות טרם הוכחה. נדרשים מחקרים פרוספקטיביים רב-מרכזיים עתידיים עם הערכה פורמלית של גודל המדגם, תיקוף חיצוני ושילוב של סמנים ביולוגיים נוספים.

לסיכום, פריודונטיטיס חמורה ושימור של פחות מ-20 שיניים הראו קשרים חד-משתניים מובהקים עם נטל גבוה של CSVD; עם זאת, קשרים אלו נחלשו לאחר התאמה רב-משתנית ולא נמצאו כקשורים באופן עצמאי לנטל גבוה של CSVD בקוהורט זו. הנומוגרמה הקלינית המוצעת, המשלבת פרמטרים פריודונטליים עם גורמי סיכון קונבנציונליים, מספקת מסגרת ראשונית, לא פולשנית וסוקרת לוויזואליזציה של סיכון פרטני, ולא כלי סינון המוכר קלינית. נדרש תיקוף חיצוני בקוהורטים עצמאיות לפני שניתן יהיה לשקול יישום קליני שגרתי. למרות שנדרשים מחקרים אורכיים כדי להבהיר את הקשר הסיבתי בין בריאות הפה ל-CSVD, שמירה על בריאות הפריודונטלית ושימור שיניים תפקודיות נותרו תחומים חשובים למחקר רב-תחומי עתידי במחלות קרב-vסקולריות הקשורות לגיל.

גילויים

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

ניגוד עניינים:

המחברים מצהירים כי אין להם ניגודי עניינים.

תודות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

לא רלוונטי.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
מנתח המטולוגיה אוטומטיSysmexXN-1000משמש לקבלת ספירות תאי דם פריפריים לצורך חישוב מדד הדלקת-חיסון המערכתי (SII).
מבחנות לאיסוף דם עם EDTA (K2 EDTA)Becton, Dickinson and Company367841משמשות לאיסוף דם ורידי בצום.
מערכת רשומה רפואית אלקטרונית (EMR)Winning Health Technology GroupWinning EMR v6.0משמשת לשליפת מידע דמוגרפי וקליני של מטופלים.
סורק דימות תהודה מגנטית (MRI) (3.0 T)Siemens HealthineersMAGNETOM Prisma 3.0Tמשמש לבדיקות דימות תהודה מגנטית גולגולת סטנדרטיות.
סלילי ראש ל-MRISiemens Healthineers64-channel Head/Neck Coilסלילי ראש סטנדרטיים המשמשים לרכישת תמונות MRI.
גשש פריודונטלי (UNC-15)Hu-FriedyPCPUNC15משמש למדידת עומק כיס פריודונטלי (PPD) ורמת הצמדה קלינית (CAL).
חבילת R: dcurvesCRANVersion 0.4.0משמשת לניתוח עקומות החלטה (DCA).
חבילת R: glmnetCRANVersion 4.1-8משמשת לרגרסיית LASSO (least absolute shrinkage and selection operator) ובחירת משתנים.
חבילת R: pROCCRANVersion 1.18.5משמשת לניתוח עקומת מאפיין פועל (ROC) ומבחני DeLong.
חבילת R: PredictABELCRANVersion 1.2-4משמשת לחישוב שיפור רה-סיווג רציף (NRI) ושיפור אפליה משולב (IDI).
חבילת R: rmsCRANVersion 6.7-1משמשת לניתוח ספליין קובי מוגבל (RCS), בניית נומוגרמה וכיול bootstrap.
תוכנת R לחישוב סטטיסטיR Foundation for Statistical ComputingVersion 4.3.1סביבת חישוב סטטיסטית ששימשה לכל הניתוחים.

מקורות

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Wardlaw JM, et al. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration. Lancet Neurol. 2013;12(8):822-38.
  2. Pantoni L. Cerebral small vessel disease: from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges. Lancet Neurol. 2010;9(7):689-701.
  3. Staals J, et al. Stroke subtype, vascular risk factors, and total MRI brain small-vessel disease burden. Neurology. 2014;83(14):1228-34.
  4. Amin Al Olama A, et al. Simple MRI score aids prediction of dementia in cerebral small vessel disease. Neurology. 2020;94(12):e1294-302.
  5. Low A, et al. Inflammation and cerebral small vessel disease: A systematic review. Ageing Res Rev. 2019;53:100916.
  6. Sanz M, et al. Periodontitis and cardiovascular diseases: Consensus report. J Clin Periodontol. 2020;47(3):268-88.
  7. Hajishengallis G. Periodontitis: from microbial immune subversion to systemic inflammation. Nat Rev Immunol. 2015;15(1):30-44.
  8. Leira Y, et al. Association between periodontitis and ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Eur J Epidemiol. 2017;32(1):43-53.
  9. Sen S, et al. Periodontal disease, regular dental care use, and incident ischemic stroke. Stroke. 2018;49(2):355-62.
  10. Peng J, et al. The relationship between tooth loss and mortality from all causes, cardiovascular diseases, and coronary heart disease in the general population: systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Biosci Rep. 2019;39(1):BSR20181773.
  11. Hu B, et al. Systemic immune-inflammation index predicts prognosis of patients after curative resection for hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res. 2014;20(23):6212-22.
  12. Xiao Y, et al. Systemic immune-inflammation index is associated with cerebral small vessel disease burden and cognitive impairment. Neuropsychiatr Dis Treat. 2023;19:403-13.
  13. Hu Y, et al. Correlation between systemic immune-inflammatory index and graded diagnosis of periodontitis: a combined cross-sectional and retrospective study. BMC Oral Health. 2024;24(1):1545.
  14. Tibshirani R. Regression shrinkage and selection via the lasso. J R Stat Soc Series B Stat Methodol. 1996;58(1):267-88.
  15. Tonetti MS, Greenwell H, Kornman KS. Staging and grading of periodontitis: Framework and proposal of a new classification and case definition. J Periodontol. 2018;89(Suppl 1):S159-72.
  16. Zhang XM, et al. The association between the number of teeth and frailty among older adults: a systematic review and meta-analysis. Aging Clin Exp Res. 2025;37(1):156.
  17. Cheng Y, et al. New measure of functional tooth loss for successful oral ageing: a cross-sectional study. BMC Geriatr. 2023;23(1):859.
  18. Suwanarpa K, et al. How many teeth are needed to maintain healthy oral function in older adults? A cross-sectional analysis. Prosthesis. 2026;8(1):10.
  19. Fazekas F, Chawluk JB, Alavi A, Hurtig HI, Zimmerman RA. MR signal abnormalities at 1.5 T in Alzheimer’s dementia and normal aging. AJR Am J Roentgenol. 1987;149(2):351-6.
  20. Potter GM, Chappell FM, Morris Z, Wardlaw JM. Cerebral perivascular spaces visible on magnetic resonance imaging: development of a qualitative rating scale and its observer reliability. Cerebrovasc Dis. 2015;39(3-4):224-31.
  21. Pasi M, et al. Association of cerebral small vessel disease and cognitive decline after intracerebral hemorrhage. Neurology. 2021;96(2):e182-92.
  22. Goldstein ED, et al. Cerebral small vessel disease burden and all-cause mortality: Mayo Clinic Florida Familial Cerebrovascular Diseases Registry. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2019;28(12):104285.
  23. Jiang Y, et al. Total cerebral small vessel disease burden is related to worse performance on the Mini-Mental State Examination and incident dementia: a prospective 5-year follow-up. J Alzheimers Dis. 2019;69(1):253-62.
  24. DeLong ER, DeLong DM, Clarke-Pearson DL. Comparing the areas under two or more correlated receiver operating characteristic curves: a nonparametric approach. Biometrics. 1988;44(3):837-45.
  25. Pencina MJ, D’Agostino RB Sr, D’Agostino RB Jr, Vasan RS. Evaluating the added predictive ability of a new marker: from area under the ROC curve to reclassification and beyond. Stat Med. 2008;27(2):157-72.
  26. Meyer J, et al. Periodontal disease independently associated with white matter hyperintensity volume. Neurol Open. 2020;1(4):e000037.
  27. Charidimou A, Pantoni L, Love S. The concept of sporadic cerebral small vessel disease: a road map on key definitions and current concepts. Int J Stroke. 2016;11(1):6-18.
  28. Peres MA, et al. Oral diseases: a global public health challenge. Lancet. 2019;394(10194):249-60.
  29. Han S, et al. Cerebral small vessel disease as a novel risk indicator for periodontitis progression. Int Dent J. 2026;76(2):109414.
  30. Friedman J, Hastie T, Tibshirani R. Regularization paths for generalized linear models via coordinate descent. J Stat Softw. 2010;33(1):1-22.
  31. Sauerbrei W, Royston P, Binder H. Selection of important variables and determination of functional form for continuous predictors in multivariable model building. Stat Med. 2007;26(30):5512-28.
  32. Hajishengallis G, Chavakis T. Local and systemic mechanisms linking periodontal disease and inflammatory comorbidities. Nat Rev Immunol. 2021;21(7):426-40.
  33. Tonetti MS, et al. Treatment of periodontitis and endothelial function. N Engl J Med. 2007;356(9):911-20.
  34. Dominy SS, et al. Porphyromonas gingivalis in Alzheimer’s disease brains: evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors. Sci Adv. 2019;5(1):eaau3333.
  35. Wardlaw JM, et al. Blood-brain barrier failure as a core mechanism in cerebral small vessel disease and dementia: evidence from a cohort study. Alzheimers Dement. 2017;13(6):634-43.
  36. Vickers AJ, Elkin EB. Decision curve analysis: a novel method for evaluating prediction models. Med Decis Making. 2006;26(6):565-74.
  37. Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KG. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis (TRIPOD): the TRIPOD statement. BMJ. 2015;350:g7594.
  38. Kamer AR, et al. Inflammation and Alzheimer’s disease: possible role of periodontal diseases. Alzheimers Dement. 2008;4(4):242-50.
  39. Steyerberg EW, et al. Assessing the performance of prediction models: a framework for traditional and novel measures. Epidemiology. 2010;21(1):128-38.
  40. D’Aiuto F, et al. Periodontitis: from local infection to systemic diseases. Int J Immunopathol Pharmacol. 2005;18(3 Suppl):1-11.
  41. Moldvai J, et al. Oral health status and its associated factors among post-stroke inpatients: a cross-sectional study in Hungary. BMC Oral Health. 2022;22(1):234.
  42. Jockusch J, et al. Influence of cognitive impairment and dementia on oral health and the utilization of dental services: findings of the Oral Health, Bite Force and Dementia Study (OrBiD). BMC Oral Health. 2021;21(1):399.
  43. Leira Y, et al. Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide-induced periodontitis and serum amyloid-beta peptides. Arch Oral Biol. 2019;99:120-5.

הדפסות חוזרות והרשאות

בקש הרשאה לשימוש חוזר בטקסט או באיורים של מאמר JoVE זה

בקש הרשאה

תגיות

CSVDLASSO

מאמרים קשורים