ניבוי באמצעות למידת מכונה של אנצפלופתיה מושרית ניגוד לאחר הליכים נוירו-אינטרוונציונליים

סיכום

מסגרת חקירתית של למידת מכונה (ML) המשתמשת בנתונים פרי-אופרטיביים ואופרטיביים הוערכה כדי לנבא אנצפלופתית מושרית ניגודיות (CIE) לאחר הליכים נוירו-אינטרוונציונליים. מודל Naive Bayes הראה את ביצועי התיאור המאוזנים ביותר, ויחס ניגודיות ל-eGFR (CGR) זוהה כגורם ניבוי פוטנציאלי חשוב להערכת סיכון פרטנית.

תקציר

CIE הוא סיבוך נדיר אך חמור המתרחש לאחר פרוצדורות נוירו-אינטרוונציוניות, עבורו עדיין חסרים כלים ניבויים לא פולשניים ואמינים. מחקר זה נועד לפתח ולתקף מודל ML לניבוי CIE באמצעות נתונים קליניים ופרוצדורליים פרי-אופרטיביים, ולהעריך את ערך הניבוי של ה-CGR עבור CIE. זה היה מחקר רטרוספקטיבי רב-מרכזי שגייס באופן רציף 161 מטופלים שעברו פרוצדורות נוירו-אינטרוונציוניות במחלקה לנוירוכירורגיה בבית החולים Northern Theater General בין ינואר 2024 לדצמבר 2025. מדדי ניבוי פרי-אופרטיביים פוטנציאליים ל-CIE זוהו באמצעות ניתוח חד-משתני בשילוב עם רגרסיית LASSO. על בסיס המשתנים שנבחרו, הוכשרו ועברו אופטימיזציה חמישה מודלי ML—Naive Bayes, support vector machine (SVM), k-nearest neighbors (KNN), LightGBM ו-multilayer perceptron (MLP). ביצועי המודלים הוערכו באופן מקיף באמצעות השטח תחת עקומת מאפייני התפעול של מקלט (AUC) וניתוח עקומת החלטה (DCA). מבין המודלים שהוערכו, מודל ה-Naive Bayes הראה את ביצועי התיאור המבטיחים ביותר בסט הבדיקה הפנימי, עם AUC של 0.952 (95% CI: 0.843–1.000), רגישות של 100% וסגוליות של 90.3%; עם זאת, יש לפרש מדדים אלו בזהירות מכיוון שסט הנתונים היה לא מאוזן באופן משמעותי וקוהורט הבדיקה הפנימי היה קטן והכיל מספר מוגבל מאוד של מקרי CIE. תוצאות ה-DCA העלו תועלת קלינית נטו פוטנציאלית על פני הסתברויות סף נבחרות. ניתוח חשיבות המאפיינים הצביע על כך שה-CGR היה בין מדדי הניבוי בעלי הדירוג הגבוה ביותר הקשורים לסיכון ל-CIE בסט נתונים זה. מודל ה-Naive Bayes שהוערך במחקר זה עשוי לספק מסגרת ראשונית לסיווג סיכונים להערכה פרי-אופרטיבית של CIE לאחר פרוצדורות נוירו-אינטרוונציוניות. ה-CGR עלה כמאפיין ניבוי חשוב ועשוי לסייע בסיווג סיכונים פרטני. נדרש תיקוף חיצוני נוסף לפני יישום קליני.

מבוא

במהלך שני העשורים האחרונים, טכניקות התערבותיות זעיר-פולשניות שינו באופן יסודי את פרדיגמת הטיפול במחלות צרברובסקולריות¹. פרוצדורות נוירו-אינטרוונציוניות—עם יתרונותיהן של יעילות גבוהה ופולשניות מינימלית—הפכו לאפשרויות טיפול חשובות עבור הפרעות צרברובסקולריות נבחרות². עם זאת, ככל שמורכבותן של הפרוצדורות ההתערבותיות עולה, כך עולים גם המינונים של חומרי הניגוד המשמשים במהלך הפרוצדורות, לחצי ההזרקה ומשך החשיפה לחומרי הניגוד. כתוצאה מכך, סיבוכים הקשורים לחומרי ניגוד זכו לבחינה מעמיקה יותר ויותר^3,4,5,6,7. CIE, תפקוד נוירולוגי לקוי, חריף וחולף המושרה על ידי חומרי ניגוד יודים (ICM), זוהה יותר ויותר כסיבוך רלוונטי מבחינה קלינית, במיוחד בפרוצדורות נוירו-אינטרוונציוניות מורכבות. הביטויים הקליניים הטיפוסיים של CIE מופיעים בדרך כלל תוך דקות עד 24 h לאחר החשיפה לחומר הניגוד וכוללים שינויים במצב ההכרה (כגון נמנום, דליריום או קומה), עיוורון קורטיקלי, גרעונות נוירולוגיים מוקדיים (כגון המיפרזיס או אפאזיה) והתקפים^4,5,6. למרות שרוב מקרי ה-CIE הם בעלי הגבלה עצמית והתסמינים נסוגים בדרך כלל תוך 48 עד 72 h, חלק מהמטופלים עלולים לחוות ליקוי נוירולוגי מתמשך. מקרים חמורים עשויים אף להוביל למוות עקב בצקת מוחית מאסיבית^4,7. חוסר הניתבויות של התוצאות מדגיש את הצורך הדחוף בפיתוח כלי אמין לניבוי מוקדם של סיכונים בתקופה הפרי-אופרטיבית.

ככל שנפח הנתונים הקליניים ממשיך לגדול, שיטות סטטיסטיות מסורתיות הופכות למבלטות יותר בעת התמודדות עם נתונים רפואיים רב-ממדיים המפגינים מולטיקוליניאריות (multicollinearity). יתרה מכך, ניתוחים חד-משתניים או מודלים פשוטים של רגרסיה לוגיסטית נכשלים לעיתים קרובות בלכידת אינטראקציות מורכבות ולא ליניאריות בין משתנים. למידת מכונה (ML) מציעה ממד חדש להתמודדות עם אתגרים אלו⁸. אלגוריתמי ML—כגון SVM, gradient boosting machines (LightGBM), ו-MLP—יכולים לזהות באופן אוטומטי תבניות חבויות במרחבי מאפיינים רב-ממדיים ולבנות מודלים לא ליניאריים בעלי יכולות ניבוי חזקות^8,9,10,11. עם זאת, בעוד שהם שואפים לדיוק בניבוי, טבען של אלגוריתמים אלו כ"קופסה שחורה", המאופיין בחוסר יכולת פרשנות, מעלה לעיתים קרובות חששות בנוגע לאמון בקבלת החלטות רפואיות^12,13. לעומת זאת, אלגוריתם Naive Bayes, עם הלוגיקה הפרובביליסטית הפשוטה ויכולת הפרשנות המובנית שלו, מדגים יתרונות ייחודיים במחקרים קליניים עם מדגמים קטנים^14,15. על ידי הערכת תרומת ההסתברות הפוסטריורית (posterior probability) של כל משתנה מנבא לאירוע התוצאה, מודל Naive Bayes לא רק מבטיח ביצועי ניבוי אלא גם מספק לקלינאים תובנות אינטואיטיביות לתמיכה בקבלת החלטות. יתרה מכך, כדי להעריך כמותית את חוסר האיזון בין עומס חומר הניגוד לבין יכולת הפינוי האינדיבידואלית, מחקר זה מציג באופן חדשני את היחס בין חומר הניגוד ל-eGFR (CGR) כמאפיין ליבה. עבור מטופלים עם רזרבה תפקודית נמוכה של הכליות, אפילו מינונים בינוניים של חומרי ניגוד עלולים להוביל לערכי CGR גבוהים ביותר, אשר עשויים להגביר את הרגישות ל-CIE. CGR עשוי לספק מדד מרוכב ואינטואיטיבי מבחינה קלינית המשלב את נטל חומר הניגוד ואת יכולת הפינוי הכלית, אם כי ערך הניבוי המוסף שלו דורש תיקוף נוסף. על ידי שילוב של ביומרקר משולב זה, מחקר זה שאף לפתח מסגרת ניבוי המשקפת בצורה מדויקת יותר את המציאות הפתופיזיולוגית.

לסיכום, מחקר זה נועד לפתח ולתקף מודל חיזוי ל-CIE המבוסס על ML תוך שימוש במשתנים קליניים ופרוצדורליים פרי-אופרטיביים¹⁶. המטרות הספציפיות כוללות: (1) הצגה והערכה של CGR כאינדקס מורכב ניסיוני; (2) בנייה והשוואת ביצועים של חמישה מודלי ML — Naive Bayes, SVM, KNN, LightGBM ו-MLP; ו-(3) זיהוי המודל האופטימלי. בהתחשב במספר המוגבל של אירועי CIE, השוואת המודלים נחשבה כניסיונית וככזו המייצרת היפותזות. בסופו של דבר, מחקר זה עשוי לספק מסגרת ראשונית לסיווג סיכונים ל-CIE בפרקטיקה נוירו-אינטרוונציונלית, אך אין להשתמש בו ככלי עצמאי לקבלת החלטות קליניות ללא תיקוף חיצוני. הבסיס המושגי של CGR והקשרו לחשיפה לחומר ניגוד ולפינוי כלייתי מוצגים ב-איור 1A. זרימת העבודה הכוללת של המחקר, כולל עיבוד מקדמי של נתונים, חלוקה לאימון/בדיקה, בחירת מאפיינים ופיתוח מודלים, מסוכמת ב-איור 1B. מסגרת ההערכה ההשוואתית של חמשת מודלי ה-ML מוצגת ב-איור 1C.

פרוטוקול

פרוטוקול המחקר נסקר ואושר על ידי ועדת האתיקה של בית החולים הכללי של פיקוד התאטרון הצפוני (אישור מס' Ethics Y (2026) 75). למרות שהנתונים הקליניים הופקו מחולים שטופלו בין ינואר 2024 לדצמבר 2025, המחקר הנוכחי נערך כניתוח רטרוספקטיבי של רשומות קליניות קיימות. האישור האתי שהתקבל בשנת 2026 כיסה שליפת נתונים רטרוספקטיבית, הסרת פרטים מזהים, ניתוח ופרסום של נתונים קליניים אלו שנאספו בעבר. לא בוצעה התערבות פרוספקטיבית או גיוס חולים לפני קבלת האישור האתי. הדרישה להסכמה מודעת בכתב בוטלה בשל עיצוב המחקר כניתוח תצפיתי רטרוספקטיבי. כל ההליכים בוצעו בהתאם להצהרת הלסינקי, וכל הנתונים הקליניים עברו הסרת פרטים מזהים לפני הניתוח. הניתוח הנוכחי בוצע כחלק מפרויקט מחקר מאושר של נתונים קליניים נוירו-אינטרוונציוניים רטרוספקטיביים. החומרים והציוד הנדרשים להליכים המתוארים להלן מסוכמים בטבלת החומרים.

גיוס מטופלים וקביעת CIE

מטופלים שעשויים להיות מתאימים זוהו באמצעות שאילתה במערכת הרשומות הרפואיות האלקטרוניות עבור מטופלים שטופלו במחלקה לנוירוכירורגיה בבית החולים הכללי של Northern Theater Command בין ינואר 2024 לדצמבר 2025. החיפוש הראשוני הוגבל לפי תאריך אשפוז, מחלקה, אבחנה של מחלה צרברו-וסקולרית ורישומים של הליכים נוירו-אינטרוונציונליים. תהליך סינון המטופלים והקצאת הקוהורט מומחשים ב-איור 2. מטופלים היו כשירים להכללה אם עמדו בכל הקריטריונים הבאים: (1) גיל בין 30 ל-80 שנים; (2) אבחנה של מחלה צרברו-וסקולרית הדורשת הערכה או טיפול נוירו-אינטרוונציונלי; (3) זמינות של רשומות קליניות מלאות ותוצאות בדיקות מעבדה; ו-(4) בדיקת CT של הראש לאחר הניתוח שבוצעה תוך 3 ימים לאחר הניתוח.

מטופלים הוחרגו אם נתוניו הקליניים או נתוני ההדמיה שלהם היו חסרים, אם לא עברו התערבות אנדו-וסקולרית, אם היו סובלים מגירעונות נוירולוגיים קשים טרם הניתוח (ציון modified Rankin Scale ≥4), אם הודגם אוטם מוחי חריף בדימוי שקול דיפוזיה (DWI) טרם הניתוח, אם סבלו ממחלה כרונית בכליות בשלב G4 או גבוה יותר על פי קריטריוני Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO), או אם סבלו ממחלה קרדיווסקולרית חמורה. קריטריוני ההכללה וההחרגה יושמו באופן רצפי. לאחר החיפוש האלקטרוני הראשוני, כל רשומה של מועמד נסקרה ידנית כדי לאשר את התאמתו ולתעד את סיבת ההחרגה במידת הצורך. לאחר הסינון, מטופלים מתאימים הוקצו באופן אקראי לקבוצות אימון ובדיקה ביחס של 8:2, כולל קבוצת אימון (n = 128) וקבוצת בדיקה (n = 33). דגימה אקראית מרובדת שימשה לשמירה על התפלגות עקבית של מקרי CIE ומקרי non-CIE בין שתי הקבוצות.

האבחנה של CIE התבססה בעיקר על הקשר הזמני בין הופעת התסמינים לבין הליכי התערבות צרברו-וסקולרית, בשילוב עם הערכה דימויית לשלילה. שני מומחים עצמאיים להתערבות צרברו-וסקולרית סקרו את הרשומות הקליניות לאחר הניתוח, את זמן הופעת התסמינים, את הביטויים הנוירולוגיים ואת ממצאי הדימות לאחר הניתוח עבור כל המקרים החשודים. מחלוקות נפתרו באמצעות דיון עד להשגת קונצנזוס. מטופלים נחשבו כמתאימים לאבחנת CIE אם הופיעו עיוורון קורטיקלי חדש, שינוי במצב ההכרה (כולל נמנום, דליריום או קומה), פרכוס, או גרעונות נוירולוגיים מוקדיים כגון המיפרזיס או אפזיה בתוך 24 h מסיום ההליך הנוירו-אינטרוונציונלי.

לאחר הופעת התסמינים, סיבות חלופיות המסוגלות לגרום למניפסטציות נוירולוגיות דומות נשללו באמצעות סקירה של תמונות CT או MRI פוסט-אופרטיביות יחד עם המהלך הקליני. CT ראש פוסט-אופרטיבי בוצע באמצעות פרוטוקול CT קרניאלי סטנדרטי ללא חומר ניגוד של המוסד. פרמטרי הרכישה העיקריים כללו מתח שפופרת של 80 kVp, זרם שפופרת של 260 mA, עובי פרוסה של 0.5 mm, ושחזור אקסיאלי סטנדרטי. התמונות נסקרו בחלונות מוח ועצם על ידי קליניקאים מנוסים. במהלך האבחנה הדיפרנציאלית נשקלו דימום תו-גולגולתי אקוטי, דימום תת-עכבישי, דימום תוך-מוחי, אוטם מוחי רחב שטחי שהתפתח לאחרונה, שינויים הקשורים לפרכוסים, זיהום והפרעות מטבוליות. בדיקות CT לאחר הופעת התסמינים הדגימו בדרך כלל בצקת מוחית מוקדית או דיפוזית וצללים בצפיפות גבוהה המערבים את הקורטקס, אזורים סוב-קורטיקליים או את החלל התת-עכבישי, באופן המדמה נגעים המורגיים. ממצאי MRI מדגימים בדרך כלל נפיחות קורטיקלית, במיוחד המערבת את הקורטקס הטמפורו-פריאטלי והאוקסיפיטלי. עם זאת, בחלק מהמטופלים, בדיקות CT או MRI לא הראו חריגות ברורות למרות מניפסטציות קליניות תואמות.

איסוף משתנים פרי-אופרטיביים ובניית CGR

נתונים דמוגרפיים כלליים, כולל גיל, מין ומשקל גוף, הופקו משדות מובנים במערכת הרשומות הרפואיות האלקטרוניות. משתנים של היסטוריה קלינית, כולל היסטוריה של עישון, היסטוריה של צריכת אלכוהול, יתר לחץ דם, סוכרת ומחלת לב כלילית, הופקו מהערות קבלה, מרשומות היסטוריה רפואית קודמת ומאבחנות שחרור, ונבדקו הצלבה לצורך עקביות. נתונים מעבדתיים הופקו ממערכת המידע של המעבדה. עבור כל מטופל, נעשה שימוש בדגימת דם ורידית ראשונה שנלקחה לאחר הקבלה ולפני הפרוצדורה הנוירו-אינטרוונציונלית. המשתנים המעבדתיים שהופקו כללו קראטינין בסרום, קצב סינון גלומרולרי מוערך (eGFR), כולסטרול כולל ורמות טריגליצרידים. ה-eGFR חושב באמצעות המשוואה מבוססת הקראטינין של ה-Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) והתקבל ממערכת המידע של מעבדת בית החולים.

כיוון שמורכבות הפרוצדורה, החשיפה לחומר ניגוד ומיקום הנגע עשויים להשפיע על פגיעה במחסום הדם-מוח ועל שימור חומר הניגוד במהלך פרוצדורות נוירו-אינטרוונציוניות, משתנים פרוצדורליים פרי-אופרטיביים שולבו אף הם במסגרת החיזוי. המשתנים הקשורים לפרוצדורה כללו את מיקום הנגע, סוג הפרוצדורה, משך הפרוצדורה, סוג חומר הניגוד ונפח הניגוד הכולל. מיקום הנגע וסוג הפרוצדורה נקבעו על סמך דוחות ניתוח ורישומים אנגיוגרפיים. משך הפרוצדורה הוגדר כהזמן מרגע הדקירה העורקית ועד לסיום הפרוצדורה הנוירו-אינטרוונציונית. נפח הניגוד הכולל הוגדר כנפח המצטבר של חומר הניגוד המיודי שהוחדר מתחילת הפרוצדורה ועד סופה. חומרי הניגוד ששימשו במחקר זה היו ICA לא-יוניים, כולל iodixanol (320 mg של יוד/mL), שהוחדרו בהתאם לפרקטיקה הקלינית המוסדית. כל הפרוצדורות הנוירו-אינטרוונציוניות שנכללו במחקר זה בוצעו תחת הנחיית אנגיוגרפיית חיסור דיגיטלית על ידי צוות נוירו-אינטרוונציוני מנוסה במרכז המחקר. כל הפרוצדורות בוצעו בגישה עורקית טרנס-פמורלית. במהלך ההתערבות, המטופלים קיבלו נוגדי קרישה תוך-ניתוחיים עם heparin, וזמן קרישה מופעל (activated clotting time) נשמר בטווח המטרה של 250–300 s. מדדי חיוניות נוטרו באופן רציף לאורך כל הפרוצדורה.

התערבויות טיפוליות, כולל אמבוליזציה של מפרצת, אנגיופלסטיה והשתלת סטנט, בוצעו בהתאם למאפייני הנגע ולשיקול דעת המנתח. מיקרוקתטרים, קוילים, סטנטים או בלונים מתאימים נבחרו בהתאם לדרישות הפרוצדורה. במהלך ההדמיה האנגיוגרפית וההתערבות, חומרי ניגוד ה diberikanו באמצעות הזרקה בלחץ גבוה או עירוי ידני בקצב קבוע. סוג חומר הניגוד ונפח הניגוד הכולל הופקו מרשומות הפרוצדורה ונבדקו מול רשומות ההרדמה או הסיעוד כאשר היו זמינות. רשומות עם מידע לא עקבי או חסר לגבי נפח חומר הניגוד נסקרו ידנית לפני הכללתם במערך הנתונים האנליטי הסופי.

כל המשתנים הקשורים לפרוצדורה, כולל משך הפעולה, סוג ההתערבות הטיפולית, שימוש במכשירים ורישומי מתן חומרי ניגוד, נסקרו באופן שיטתי ונבדקו לשם וידוא שלם ועקביות לפני הניתוח. כדי להעריך כמותית את חוסר האיזון בין עומס חומרי הניגוד לבין קיבולת הפינוי הכלית, נקבע ה-CGR כמשתנה ניבוי מרכזי והוא חושב על פי המשוואה הבאה:

(1)

נפח חומר הניגוד הכולל נרשם ב-mL, וה-eGFR נרשם ב-mL/min/1.73 m². ערך ה-eGFR ששימש לחישוב ה-CGR היה ערך ה-eGFR הפרה-אופרטיבי שהתקבל מדגימת הדם הוורידית הראשונה שנלקחה לאחר הקבלה ולפני הפרוצדורה הנוירו-אינטרוונציונית. עבור כל מטופל, ה-CGR חושב לאחר אימות של נפח חומר הניגוד הכולל וה-eGFR. המונה היה נפח חומר הניגוד הכולל ב-mL, והמכנה היה ה-eGFR ב-mL/min/1.73 m². כלל חישוב זה הוחל על כל המטופלים לפני פיתוח המודל.

בחירת תכונות ותזרימת עבודה של ML

כדי להבטיח חוסן אנליטי, כל המשתנים הקליניים והמעבדתיים עברו הליכי בקרת איכות שיטתיים לפני הניתוח. שיעור הנתונים החסרים חושב עבור כל משתנה מועמד לפני פיתוח המודל. במערך הנתונים האנליטי הסופי, לא נצפו ערכים חסרים בקרב המנבאים שנכללו או בתוויות התוצאה; לפיכך, אף משתנה לא הוצא מהניתוח עקב חסר בנתונים, ולא נדרש ביצוע השלמה מרובה (multiple imputation). סיכום מפורט של הנתונים החסרים מובא ב-Supplementary Table 1.

כל משתני הניבוי הפוטנציאליים הוערכו תחילה באמצעות ניתוחים חד-משתני כדי לבחון את הקשרים שלהם עם הופעת CIE. שיטות סטטיסטיות נבחרו בהתאם למאפייני ההתפלגות של הנתונים. משתנים בעלי התפלגות נורמלית הוצגו כממוצע ± סטיית תקן והושוו באמצעות מבחן t למדגמים בלתי תלויים. משתנים בעלי התפלגות שאינה נורמלית הוצגו כחציון (טווח בין-רבעוני, IQR) ונותחו באמצעות מבחן Mann–Whitney U. משתנים קטגוריאליים הוצגו כשכיחויות ואחוזים ונותחו באמצעות מבחן chi-square או מבחן Fisher’s exact. מובהקות סטטיסטית הוגדרה כ- p < 0.05.

כל מערך הנתונים חולק באופן אקראי לקבוצות אימון ובדיקה ביחס של 8:2 לפני פיתוח המודל. כדי למזער התאמת יתר (overfitting) ולהפחית מולטיקוליניאריות (multicollinearity), הוחלה רגרסיית LASSO (least absolute shrinkage and selection operator) בשילוב עם וולידציה צולבת של 10 קיפולים (10-fold cross-validation) לצורך בחירת תכונות. בחירת התכונות, כוונון ההיפר-פרמטרים ופיתוח המודל בוצעו באמצעות קבוצת האימון בלבד כדי למנוע דליפת נתונים (data leakage). קבוצת הבדיקה הפנימית לא שימשה במהלך הערכת פרמטרי השלמה (imputation), בחירת תכונות, כוונון היפר-פרמטרים או אימון המודל, והייתה בשימוש פעם אחת בלבד להערכת הביצועים הסופית. אופטימיזציה של ההיפר-פרמטרים בוצעה באמצעות אסטרטגיית חיפוש רשת (grid search) עם וולידציה צולבת של 10 קיפולים בתוך קבוצת האימון. באופן ספציפי, קבוצת האימון חולקה באופן אקראי ל-10 תתי-קבוצות שאינן חופפות. במהלך כל איטרציה, תשע תתי-קבוצות שימשו לאימון המודל, ותת-הקבוצה הנותרת שימשה לוולידציה. תהליך זה חזר על עצמו 10 פעמים כדי להבטיח שכל תת-קבוצה שימשה כקבוצת וולידציה פעם אחת בדיוק.

כל הניתוחים החישוביים בוצעו בסביבת Python. פיתוח והערכה של מודלי ML בוצעו באמצעות scikit-learn. סקריפטי הניתוח ששימשו לעיבוד מקדים של נתונים, בחירת תכונות, אימון המודל, הערכת ביצועים ו-DCA סופקו כקבצי קוד נלווים. לצורך יישום המודלים, התכונות שנבחרו מרגרסיית LASSO שימשו כמשתני קלט עבור כל המסווגים המועמדים. משתנים רציפים עברו סטנדרטיזציה באמצעות נורמליזציית z-score בתוך קוהורט האימון, ואותם פרמטרי סקיילינג הוחלו על קוהורט הבדיקה הפנימי. משתנים קטגוריאליים קודדו לפי סכמת הקידוד שהוגדרה מראש, והגדרות המשתנים וסכמת הקידוד מופיעות ב-Supplementary Table 2. חמישה מסווגים יושמו: Gaussian Naive Bayes, SVM, KNN, LightGBM ו-MLP. עבור SVM, כווננו סוג הליבה (kernel), פרמטר הרגולריזציה C ומקדם הליבה gamma. עבור KNN, כווננו מספר השכנים ואסטרטגיית שקלול המרחק. עבור LightGBM, כווננו מספר האומדנים (estimators), קצב הלמידה, עומק העץ המקסימלי ומספר העלים. עבור MLP, כווננו מבנה השכבות החבויות, פונקציית האקטיבציה, פרמטר הרגולריזציה וקצב הלמידה. Gaussian Naive Bayes יושם תוך שימוש בהגדרת variance smoothing שצוינה. השילוב האופטימלי של היפר-פרמטרים עבור כל מודל נבחר בהתאם לביצועי תיקוף צולב (cross-validation) בתוך קוהורט האימון. שילובי ההיפר-פרמטרים האופטימליים הסופיים שנבחרו עבור כל מודל מסוכמים ב-Supplementary Table 3. לאחר בחירת ההיפר-פרמטרים, כל מודל סופי הותאם מחדש על קוהורט האימון המלא והוערך פעם אחת בקוהורט הבדיקה הפנימי.

השוואות של ביצועי המודל

על בסיס המנבאים שנבחרו, פותחו והושוו חמישה מודלים של ML. ביצועי המודלים הוערכו הן בקוהורט האימון והן בקוהורט הבדיקה באמצעות השטח תחת עקומת מאפייני operating characteristic (AUC), רווח בר-סמך של 95% (95% CI), רגישות, סגוליות ודיוק. עקומות מאפייני operating characteristic הופקו כדי להשוות את ביצועי ההבחנה של המודלים השונים. סף הסיווג האופטימלי עבור כל מודל נקבע באופן בלעדי בתוך קוהורט האימון באמצעות מדד Youden. הסף שהתקבל נקבע לאחר מכן כקבוע ויושם ללא שינוי על קוהורט הבדיקה הפנימי לצורך חישוב מדדי ביצועים התלויים בסף.

ניתוח עקומת החלטה

ניתוח עץ החלטות (DCA) בוצע על ידי חישוב התועלתH נטו של כל מודל על פני טווח של הסתברויות סף, והשוואת האסטרטגיה מבוססת המודל לשתי אסטרטגיות ברירת מחדל: טיפול בכל המטופלים ואי-טיפול באף מטופל. DCA נבחר מכיוון שהוא מאפשר הערכה סימולטנית של ביצועי ההבחנה וההיתכנות ליישום קליני בהגדרות של קבלת החלטות פרי-אופרטיביות. כדי להקל על השחזור, זרימת העבודה המלאה בוצעה ברצף הבא: זיהוי מטופלים ממערכת הרשומות הרפואיות האלקטרוניות, יישום של קריטריוני הכללה והדרה, קביעת CIE על ידי שני מומחים עצמאיים, חילוץ ובדיקה הצלבית של משתנים דמוגרפיים, היסטוריה קלינית, נתונים מעבדתיים ומשתנים הקשורים להליך, חישוב CGR, הערכת נתונים חסרים ופיצול של קהל הניסוי לקבוצות אימון ובדיקה, בחירת מאפיינים מבוססת LASSO בתוך קהל האימון, כוונון היפר-פרמטרים באמצעות וולידציה צולבת של 10-fold, התאמה סופית של המודל בקהל האימון המלא, הערכה פנימית של קהל הבדיקה, הערכת ביצועים מבוססת ROC, קביעת סף לפי מדד Youden, ו-DCA.

תוצאות

גיוס מטופלים וקביעת CIE

בסך הכל נכללו במחקר זה 161 מטופלים שעברו הליכים נוירו-אינטרוונציוניים, מתוכם 12 (7.5%) פיתחו CIE, בעוד ש-149 (92.5%) לא פיתחו זאת. תהליך סינון המטופלים והחלוקה לקבוצות מפורט ב-איור 2. האבחנה של CIE נקבעה על בסיס הקשר הזמני בין הופעת התסמינים להליכים הנוירו-אינטרוונציוניים, בשילוב עם ממצאי דימות ששללו אבחנות אחרות. ממצאי נוירו-אימג'ינג מייצגים של CIE מוצגים ב-איור 3A–D.

המאפיינים הדמוגרפיים, הקליניים, המעבדתיים והפרוצדורליים הבסיסיים של שתי הקבוצות מסוכמים בטבלה 1. לא נצפו הבדלים משמעותיים בין קבוצת ה-CIE לקבוצת ה-non-CIE מבחינת גיל, התפלגות מין או משקל גוף (כולם p > 0.05). באופן דומה, השכיחות של תחלואה נלווית נפוצה, כולל יתר לחץ דם, סוכרת ומחלה כלילית, לא נבדלה באופן משמעותי בין שתי הקבוצות (כולם p > 0.05). גם גורמי סגנון חיים, כגון צריכת אלכוהול ומצב עישון, היו דומים.

לעומת זאת, מספר משתנים מעבדתיים ומשתנים הקשורים להליך הראו הבדלים משמעותיים בין שתי הקבוצות. לחולים בקבוצת ה-CIE היו רמות קריאטינין בנסיוב גבוהות משמעותית בהשוואה לאלו שבקבוצת ה-non-CIE (חציון: 85.2 לעומת 65.3 µmol/L, p = 0.004), בעוד שערכי ה-eGFR שלהם היו נמוכים משמעותית (חציון: 81 לעומת 102.7 mL/min/1.73 m², p < 0.001). בנוגע למאפייני ההליך, הליכי אמבוליזציה היו שכיחים משמעותית יותר בקבוצת ה-CIE מאשר בקבוצת ה-non-CIE (41.7% לעומת 2.0%, p < 0.001). בנוסף, נגעים במחזור הדם האחורי היו נפוצים משמעותית יותר בקרב חולים שפיתחו CIE (58.3% לעומת 6.0%, p < 0.001). לא נצפה הבדל משמעותי בסוג חומר הניגודיות שנעשה בו שימוש בין שתי הקבוצות (p = 0.982). יתרה מכך, חולים בקבוצת ה-CIE קיבלו נפח גבוה משמעותית של חומר ניגודיות במהלך ההליך (חציון: 200.0 לעומת 165.0 mL, p = 0.005) ומשך ההליכים שלהם היה ארוך יותר (חציון: 78.5 לעומת 50.0 min, p = 0.008). באופן בולט, ה-CGR, מדד מורכב שהוצע במחקר זה, היה גבוה משמעותית בקבוצת ה-CIE בהשוואה לקבוצת ה-non-CIE (חציון: 2.35 לעומת 1.63, p < 0.001), מה שמעיד על קשר חזק בין CGR לבין התרחשות של CIE.

איסוף משתנים פרי-אופרטיביים ובניית CGR

משתנים דמוגרפיים, מעבדתיים ופרוצדורליים פרי-אופרטיביים נאספו ונותחו באופן שיטתי כפי שמתואר בפרוטוקול. בין משתנים אלה, CGR, המוגדר כיחס בין נפח חומר הניגוד הכולל ל-eGFR, נבנה כאינדיקטור מורכב המשקף את האיזון בין החשיפה לחומר הניגוד לבין קיבולת הפינוי הכלית. CGR נמצא קשור להתרחשות CIE בקוהורט זה ונכלל כמנבא פוטנציאלי לצורך ניתוחי בחירת מאפיינים ופיתוח מודלים. כדי להשוות את ה-CGR למרכיביו הבודדים, ביצענו ניתוח ROC השוואתי באמצעות CGR, נפח חומר ניגוד כולל ו-eGFR. CGR הראה את יכולת ההבחנה הגבוהה ביותר עבור CIE, עם AUC של 0.959 (95% CI: 0.924–0.985), בהשוואה לנפח חומר ניגוד כולל (AUC = 0.745, 95% CI: 0.559–0.886) ו-eGFR שנותח בכיוון סיכון הפוך (AUC = 0.865, 95% CI: 0.764–0.951). ההפרש ב-AUC בין CGR לנפח חומר ניגוד כולל היה 0.214, וההפרש ב-AUC בין CGR ל-eGFR היה 0.093. תוצאות מפורטות מופיעות ב-Supplementary Table 4.

בחירת מאפיינים ותהליך עבודה ב-ML

כדי לזהות את המנבאים הרלוונטיים ביותר תוך מזעור מולטיקולינאריות (multicollinearity), הוחלה רגרסיית LASSO עם וולידציה צולבת (cross-validation) של 10 קיפולים על המשתנים המועמדים. פרופיל המקדמים ועקומות הוולידציה הצולבת של מודל ה-LASSO מוצגים ב- איור 4A ו- איור 4B, בהתאמה. דירוג מקדמי ה-LASSO של המודל הסופי מוצג ב- איור 5בערך ה-λ האופטימלי, נשמרה תת-קבוצה של משתנים, הכוללת את ה-CGR, סוג הפרוצדורה, מיקום הנגע, רמות טריגליצרידים, קראטינין בנסיוב, eGFR ומספר משתנים קליניים נוספים (covariates). הדירוג הכמותי של המנבאים שנשמרו, בהתבסס על מקדמי LASSO, מובא ב- טבלה משלימה 5.

השוואות של ביצועי המודלים

חמש גישות של ML — Naive Bayes, SVM, KNN, LightGBM ו-MLP — פותחו כדי לחזות את הסיכון ל-CIE. ביצועיהן במערכי האימון והבדיקה מסוכמים בטבלה 2, השוואת הדיוק של חמשת המודלים מוצגת באיור 6, ומטריצות הבלבול המתאימות מופיעות באיור משלים 1, איור משלים 2, איור משלים 3, איור משלים 4, ואיור משלים 5. מכיוון שמערך הנתונים היה לא מאוזן באופן משמעותי, עם 12 מקרי CIE ו-149 מקרי non-CIE, יש לפרש את הדיוק ומדדים מבוססי סף בזהירות ובשילוב עם רגישות, סגוליות, AUC ורווחי סמך. במערך האימון, כל המודלים הפגינו יכולת הבחנה טובה, עם ערכי AUC שנעו בין 0.961–0.999. במערך הבדיקה הפנימי, מודל ה-Naive Bayes הראה את הערך המספרי הגבוה ביותר (AUC = 0.952, 95% CI: 0.843–1.000), ואחריו LightGBM (AUC = 0.944, 95% CI: 0.822–1.000) ו-SVM (AUC = 0.935, 95% CI: 0.796–1.000).

בסף הסיווג האופטימלי שנקבע באמצעות מדד Youden, מודל Naive Bayes הניב רגישות של 100% וסגוליות של 90.3%. מכיוון שלא בוצעו השוואות סטטיסטיות זוגיות פורמליות בין ערכי ה-AUC של המודלים, יש לפרש את ההבדלים שנצפו בין המודלים כתיאוריים וחקרים. בנוסף, מכיוון שסט המידע היה לא מאוזן באופן ניכר וקוהורט הבדיקה הפנימי היה קטן עם מספר מוגבל מאוד של אירועי CIE, מדדים מבוססי סף כגון רגישות וסגוליות עשויים להיות לא יציבים ויש לפרשם בזהירות. עקומות המאפיינים של הפעולה במקבל (ROC) של מודל Naive Bayes בקבוצות האימון והבדיקה מוצגות ב-איור 7.

למרות שמודל ה-MLP הציג ביצועים טובים בסט האימון (AUC = 0.961), ביצועיו ירדו באופן משמעותי בסט הבדיקה (AUC = 0.742), מה שמרמז על התאמת יתר (overfitting) פוטנציאלית. באופן דומה, מודל ה-KNN הפגין יכולת הבחנה מוגבלת בסט הבדיקה (AUC = 0.718) עם רווח בר-סמך רחב, דבר המעיד על חוסר יציבות. אסטרטגיה המבוססת על מדד Youden שימשה לקביעת סף הסיווג האופטימלי עבור מדדים תלויי-סף, כולל רגישות, סגוליות ודיוק. ערכי ה-ROC-AUC עצמם אינם תלויי-סף. לפיכך, מדדי הביצועים התלויי-סף המדווחים משקפים את התנהגות המודל בנקודת העבודה האופטימלית. ספי Youden האופטימליים ומדדי הסף התואמים להם מפורטים ב-Supplementary Table 6. באופן כללי, מודל Naive Bayes הראה ביצועים תיאוריים יציבים יחסית בין סט האימון לסט הבדיקה הפנימי, עם ירידה מספרית מינימלית ב-AUC.

ניתוח עקומת החלטה

בוצע DCA כדי להעריך את התועלת הקלינית של המודלים על פני טווח של הסתברויות סף. עקומות ה-DCA מוצגות באיור 8. כל המודלים הדגימו תועלת נטו חיובית על פני טווחים ספציפיים של הסתברויות סף בהשוואה לאסטרטגיות של טיפול בכל המטופלים (treat-all) ואי-טיפול באף מטופל (treat-none). מבין המודלים שנבחנו, SVM הדגים את הטווח הרחב ביותר של תועלת נטו חיובית, בעוד שהמודלים האחרים הראו גם הם תועלת קלינית פוטנציאלית בתוך טווחי סף ספציפיים.

זמינות נתונים:

הנתונים הגולמיים שעברו דה-אידנטיפיקציה (הסרת זיהוי) ששימשו לתמיכה בניתוחים העיקריים הועלו ל-GitHub וזמינים בכתובת: https://doi.org/10.5281/zenodo.20043331. כל המזהים הישירים של המטופלים הוסרו לפני שיתוף הנתונים. מכיוון שזהו מחקר קליני רטרוספקטיבי המבוסס על רשומות רפואיות של בתי חולים, הגישה לכל מידע נוסף ברמת המטופל נותרת מוגבלת בשל דרישות אתיקה ופרטיות מוסדיות. נתונים נוספים שעברו דה-אידנטיפיקציה עשויים להיות זמינים מהמחבר המקשר על פי בקשה סבירה ובאישור ועדת האתיקה המוסדית. סקריפטים של ניתוח סטטיסטי, קוד לאימון מודל ML וקוד ליצירת איורים סופקו כקבצים נלווים לתמיכה בהשחזור (reproducibility).

איור 1: זרימת העבודה של מידול סיכוני CIE בהסתמך על נתונים פרי-אופרטיביים. (A) מנגנוני CIE וגזירת היחס בין נפח חומר הניגוד ל-eGFR ‏(CGR). (B) אינטגרציית נתונים ובחירת מאפיינים מבוססת LASSO. (C) פיתוח והשוואה של מודלי ML, כאשר Naive Bayes הראה את ה-AUC המספרי הגבוה ביותר במערך הבדיקה הפנימי (AUC ≈ 0.95). קיצורים: CIE = encephalopathy מושרה חומר ניגוד; CGR = יחס בין נפח חומר הניגוד ל-eGFR; eGFR = קצב סינון גלומרולרי מוערך; AUC = שטח תחת העקומה. האיור נגזר מהנתונים הקליניים של המחברים, והאיור הסכמטי נוצר במקור על ידי המחברים באמצעות אייקונים ששופרו מ-Microsoft PowerPoint. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

איור 2: בחירת מטופלים והקצאה לקוהורטות. תרשים זרימה הממחיש את סינון המטופלים, הערכת הזכאות, קריטריוני ההדרה והשיוך לקוהורטות. בסך הכל נבחנו בתחילה 225 מטופלים. לאחר החלת קריטריוני ההכללה, שכללו גיל בין 30 ל-80 שנים, זמינות של נתונים קליניים מלאים וביצוע CT ראש לאחר ניתוח תוך 3 ימים, 190 מטופלים נמצאו זכאים. מטופלים הודרו על בסיס אוטם מוחי חריף, מחלת כליות כרונית בשלב ≥ G4 (eGFR < 30 mL/min/1.73 m²), מחלה קרדיווסקולרית חמורה, היעדר טיפול אנדווסקולרי, גרעון נוירולוגי חמור (ציון modified Rankin Scale ≥ 4), או נתונים חסרים. לבסוף, 161 מטופלים נכללו וחולקו באופן אקראי לקוהורטת האימון (n = 128) ולקוהורטת הבדיקה הפנימית (n = 33) ביחס של 8:2. קיצורים: CT = computed tomography; eGFR = estimated glomerular filtration rate; CKD = chronic kidney disease; mRS = modified Rankin Scale. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

איור 3: תמונות CT סדרתיות ללא חומר ניגוד בחולה עם CIE. (A) CT בסיסי לפני הפרוצדורה. (B) CT עם הופעת התסמינים המראה צפיפות יתרה קורטיקלית באונה הפריאטלית הימנית (חץ). (C) CT ביום הראשון לאחר הניתוח המראה נסיגה חלקית. (D) CT ביום השני לאחר הניתוח המראה נסיגה נוספת. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

איור 4: בחירת מאפיינים מבוססת LASSO. (A) עקומת תיקוף צולב (cross-validation) של עשרה קיפולים ששימשה לקביעת ה-λ האופטימלי על בסיס ה-MSE המינימלי. (B) פרופילי מקדמים של משתנים מועמדים המופיעים כנגד log(λ), המראים את השינויים במקדמי המשתנים עם הגברת עוצמת הרגולריזציה. קיצורים: LASSO = least absolute shrinkage and selection operator; λ = פרמטר רגולריזציה; MSE = mean squared error. אנא לחצו כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

איור 5: מקדמים של משתנים נבחרים. תרשים עמודות המציג את המקדמים של המשתנים שנשמרו לאחר בחירת LASSO. מקדמים חיוביים מעידים על קשר חיובי; מקדמים שליליים מעידים על קשר הפוך. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה מורחבת של איור זה.

איור 6: דיוק אימון ובדיקה של חמישה מודלי ML. דיוק של חמישה מודלי ML (Naive Bayes, SVM, KNN, LightGBM, MLP) במערכי אימון ובדיקה. קיצורים: SVM = support vector machine; KNN = k-nearest neighbor; LightGBM = light gradient boosting machine; MLP = multilayer perceptron. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

איור 7: עקומות ROC של מודל Naive Bayes. עקומות מאפייני מקלט (Receiver operating characteristic) עבור קהל האימון וקהל הבדיקה הפנימי עם ערכי השטח תחת העקומה המתאימים. קיצורים: ROC = receiver operating characteristic; AUC = area under the curve. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

איור 8: ניתוח עקומת החלטה. DCA המראה את התועלתH הנטו של מודלים שונים על פני הסתברויות סף בהשוואה לאסטרטגיות של "טיפול בכל" (treat-all) ו"אי-טיפול באף אחד" (treat-none). אזורים מוצלים מציינים טווחים של הסתברות סף שבהם המודל השיג תועלת נטו חיובית בהשוואה הן לאסטרטגיית הטיפול בכל והן לאסטרטגיית אי-הטיפול באף אחד. קיצורים: DCA = ניתוח עקומת החלטה. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של איור זה.

איור משלים 1: מטריצת בלבול (Confusion matrix) של מודל Naive Bayes בקוהורט הבדיקה הפנימי. המטריצה מציגה את מספר הדגימות שסווגו נכון ושגוי בסף הסיווג שנבחר.אנא לחצו כאן להורדת קובץ זה.

איור משלים 2: מטריצת בלבול של מודל ה-SVM בקוהורט הבדיקה הפנימי.המטריצה מציגה את מספר הדגימות שסווגו נכונה ובשגיאה בסף הסיווג שנבחר.אנא לחצו כאן להורדת קובץ זה.

איור משלים 3: מטריצת בלבול של מודל ה-KNN בקוהורט הבדיקה הפנימי. המטריצה מציגה את מספר הדגימות שסווגו נכונה ושגויים בסף הסיווג שנבחר.אנא לחצו כאן להורדת קובץ זה.

איור משלים 4: מטריצת בלבול של מודל LightGBM בקוהורט הבדיקה הפנימי. המטריצה מציגה את מספר הדגימות שסווגו נכון ולא נכון בסף הסיווג שנבחר.אנא לחץ כאן להורדת קובץ זה.

איור משלים 5: מטריצת בלבול של מודל ה-MLP בקוהורט הבדיקה הפנימי. המטריצה מציגה את מספר הדגימות שסווגו נכונה ובשוגג בסף הסיווג שנבחר.אנא לחץ כאן להורדת הקובץ.

מאפיין	CIE ( n = 12 )	Non-CIE ( n = 149 )	ערך p
דמוגרפיה
גיל (שנים), חציון (IQR)	67 (62.5–69.0 )	63 ( 55.0–70.0 )	0.194
גברים, n (%)	9 (75.0)	105 (70.5)	1.000
משקל (kg), חציון (IQR)	65 (55.0–70.0)	70 (60.0–77.5)	0.160
מחלות נלוות, n (%)
יתר לחץ דם	7 (58.3)	102 (68.5)	0.526
סוכרת	4 (33.0)	57 (38.3)	1.000
מחלת לב כלילית	2 (16.7)	23 (15.4)	1.000
הרגלים, n (%)
צריכת אלכוהול	7 (58.3)	78 (52.3)	0.770
סטטוס עישון	7 (58.3)	59 (39.6)	0.233
ערכי מעבדה, חציון (IQR)
קריאטינין בנסיוב (μmol/L)	85.2 (65.0–89.0)	65.3 (54.9–75.7)	0.004
eGFR (mL/min/1.73m²)	81.0 (60.6–90.3)	102.7 (89.0–116.3)	<0.001
כולסטרול כולל (mmol/L)	3.3 (3.0–4.4)	3.4 (2.9–4.1)	0.775
טריגליצרידים (mmol/L)	1.8 (1.2–2.1)	1.2 (0.8–1.6)	0.017
מאפייני פרוצדורה
סוג הפרוצדורה, n ( % )			<0.001
- התרחבות צמיג (Stent Angioplasty)	7 (58.3)	146(98.0)
- אמבוליזציה	5 (41.7)	3 (2.0)
מיקום הנגע, n (%)			<0.001
- מחזור אחורי	7 (58.3)	9 (6.0)
- מחזור קדמי	5 (41.7)	140 (94.0)
סוג חומר ניגוד, n (%)			0.982
- דור שני	6 (50.0)	75 (50.3)
- דור שלישי	6(50.0)	74 (49.7)
נפח חומר ניגוד כולל (mL), חציון (IQR)	200 (188.0–200.0)	165 (155.0–180.0)	0.005
משך הפרוצדורה (min), חציון (IQR)	78.5 (52.5–124.5)	50 (47.0–57.0)	0.008
מדד חדש
CGR, חציון (IQR)	2.35 (2.17–2.70)	1.63 (1.40–1.85)	<0.001

טבלה 1: מאפיינים קליניים בקו הבסיס של המטופלים. מאפיינים דמוגרפיים, קליניים, מעבדתיים ומאפיינים הקשורים לפרוצדורה הושוו בין קבוצת ה-CIE לקבוצת ה-non-CIE. משתנים רציפים מוצגים כממוצע ± סטיית תקן או חציון (טווח בין-רבעוני), ומשתנים קטגוריאליים מוצגים כמספר ואחוז. השוואות סטטיסטיות בין הקבוצות בוצעו באמצעות מבחנים פרמטריים או לא-פרמטריים מתאימים. קיצורים: CIE = contrast-induced encephalopathy; eGFR = estimated glomerular filtration rate; CGR = contrast volume-to-eGFR ratio; IQR = interquartile range; SD = standard deviation.

שם המודל	דיוק	AUC	95% CI	רגישות	ספציפיות	סט נתונים
Naive Bayes	0.875	0.961	0.924–0.998	1.0	0.864	אימון
Naive Bayes	0.909	0.952	0.843–1.000	1.0	0.903	בדיקה
SVM	0.992	0.999	0.997–1.000	1.0	0.992	אימון
SVM	0.879	0.935	0.796–1.000	1.0	0.871	בדיקה
KNN	0.891	0.969	0.941–0.997	1.0	0.881	אימון
KNN	0.939	0.718	0.194–1.000	0.5	0.968	בדיקה
LightGBM	0.969	0.988	0.973–1.000	1.0	0.966	אימון
LightGBM	0.848	0.944	0.822–1.000	1.0	0.839	בדיקה
MLP	0.914	0.961	0.908–1.000	0.9	0.915	אימון
MLP	0.970	0.742	0.228–1.000	0.5	1.000	בדיקה

טבלה 2: השוואה של ביצועי המודלים. ביצועי הניבוי של מודלי ML שונים הוערכו באמצעות דיוק (accuracy), שטח תחת העקומה (AUC), רווח בר סמך (CI) של 95%, רגישות וסגוליות במערכי הנתונים של האימון והבדיקה הפנימית. קיצורים: CI = רווח בר סמך.

טבלה נלווית 1: סיכום הערכת נתונים חסרים לפני פיתוח המודל. סיכום של ערכים חסרים עבור כל משתני הניבוי המועמדים לפני פיתוח המודל. לא נצפו ערכים חסרים בקרב המשתנים שנכללו; לפיכך, לא בוצע הליך השלמה (imputation).אנא לחץ כאן כדי להוריד קובץ זה.

טבלה נלווית 2: מילון משתנים של מערך הנתונים האנליטי. הגדרות, שיטות קידוד, קטגוריות של משתנים ותיאורים של משתנים קליניים, מעבדתיים ומשתנים הקשורים להליכים שנכללו בניתוח ה-ML.אנא לחצו כאן להורדת קובץ זה.

טבלה נלווית 3: מרחב חיפוש היפר-פרמטרים ופרמטרים נבחרים עבור מודלי ML. סיכום של טווחי היפר-פרמטרים מועמדים ופרמטרים שעברו אופטימיזציה במהלך כוונון המודל עבור כל אלגוריתם ML.אנא לחץ כאן כדי להוריד קובץ זה.

טבלה נלווית 4: ניתוח ROC השוואתי של CGR ומרכיביו הבודדים. ניתוח מאפייני תגובה של מקלט (ROC) בוצע כדי להשוות את ביצועי הניבוי של CGR ומרכיביו הבודדים עבור ניבוי CIE.אנא לחצו כאן להורדת קובץ זה.

טבלה נלווית 5: דירוג תכונות כמותי המבוסס על מקדמי LASSO. משתנים נבחרים דורגו על פי ערכי המקדמים שלהם לאחר רגרסיית LASSO, המציגים את התרומה היחסית וכיוון הקשר של כל משתנה במודל החיזוי.אנא לחץ כאן להורדת קובץ זה.

טבלה משלימה 6: ספי Youden שנקבעו בקוהורט האימון ומדדי ביצועי הסיווג התואמים. הסף האופטימלי עבור כל מודל נקבע באופן בלעדי בקוהורט האימון באמצעות מדד Youden, ולאחר מכן נקבע באופן קבוע והוחל על קוהורט הבדיקה הפנימי. הדיוק (Accuracy), הרגישות (sensitivity) והספציפיות (specificity) בקוהורט הבדיקה הפנימי חושבו באמצעות ספים קבועים אלו.אנא לחצו כאן כדי להוריד קובץ זה.

דיון

CIE היא סיבוך נדיר אך פוטנציאלית חמור לאחר הליכים נוירו-אינטרוונציוניים, המאופיין בתפקוד נוירולוגי לקוי חריף המתרחש זמן קצר לאחר חשיפה לחומרי ניגוד. למרות שהמצב הוא בדרך כלל הפיך, במקרים מסוימים הוא עלול להוביל לגירעונות נוירולוגיים מתמידים או אפילו לתוצאות מסכנות חיים, מה שמדגיש את חשיבותם של זיהוי מוקדם של סיכונים^17,18,19,20. עם זאת, המנגנונים הפתופיזיולוגיים העומדים בבסיס CIE הם מורכבים ורב-גורמיים, ומערבים אינטראקציות בין גורמים ספציפיים למטופל, תכונות של חומר הניגוד ומאפייני ההליך^{9,10,21,22,23,24}. מורכבות זו הופכת את השגת הערכת סיכון פרי-אופרטיבית מדויקת למאתגרת ביותר כאשר היא מבוססת אך ורק על משתנים קליניים בודדים או על שיפוט אמפירי.

במחקר זה, נבנו והוערכו חמישה מודלים של ML כדי לנבא את הסיכון ל-CIE בחולים העוברים התערבות צרברו-וסקולרית. לאחר השוואת ביצועים תיאורית, זוהה מודל Naive Bayes כמודל בעל הביצועים התיאוריים המאוזנים ביותר במחקר זה. מבחינת יכולת ההבחנה של המודל, מודל Naive Bayes הראה את ה-AUC המספרי הגבוה ביותר בקוהורט הבדיקה הפנימי (AUC = 0.952; 95% CI: 0.843–1.000), בהשוואה ל-LightGBM (AUC = 0.944; 95% CI: 0.822–1.000), SVM (SVM; AUC = 0.935; 95% CI: 0.796–1.000), MLP (MLP; AUC = 0.742; 95% CI: 0.228–1.000), ואלגוריתם KNN (KNN; AUC = 0.718, 95% CI: 0.195–1.000). כיוון שלא בוצעה השוואה סטטיסטית זוגית פורמלית בין ערכי ה-AUC של המודלים, יש לפרש הבדלים אלו כתיאוריים ולא כראיה חלוטה לעליונות של מודל מסוים. ראוי לציין כי KNN ו-MLP הציגו ביצועים טובים בסט האימון (AUC = 0.969 ו-0.961, בהתאמה), אך ביצועיהם ירדו משמעותית בסט הבדיקה, מה שמרמז על אפשרות ל-overfitting²⁵. לעומת זאת, מודל Naive Bayes שמר על ערכי AUC תיאוריים דומים בין קוהורט האימון לקוהורט הבדיקה הפנימי (הפרש AUC = 0.009), מה שמעיד על ביצועים תיאוריים יציבים יחסית במערך נתונים זה. עם זאת, יש לפרש יציבות זו בזהירות, שכן קוהורט הבדיקה הפנימי כלל רק 33 חולים ומספר מוגבל מאוד של אירועי CIE.

מנקודת מבט מעשית, המבנה ההסתברותי הפשוט יחסית של Naive Bayes עשוי להתאים למערכי נתונים קליניים עם מדגמים קטנים, במיוחד כאשר מספר אירועי התוצאה מוגבל. במחקר זה, מודל ה-Naive Bayes הראה ביצועים תיאוריים מאוזנים יחסית בין קהל האימון לבין קהל הבדיקה הפנימי. עם זאת, כיוון שקהל הבדיקה הפנימי היה קטן והכיל מעט מאוד אירועי CIE, יש לפרש יציבות לכאורה זו בזהירות והיא דורשת תיקוף חיצוני. הביצועים התיאוריים המעדיפים יחסית של מודל ה-Naive Bayes במערך נתונים זה עשויים להיות קשורים למבנה ההסתברותי הפשוט שלו ולהתאמתו למסגרות של מדגמים קטנים תחת הנחת אי-תלות של המאפיינים^14,15. לעומת זאת, מודלים מורכבים יותר כגון MLP ו-LightGBM נוטים יותר להתאמת יתר (overfitting) בתנאים של מדגם מוגבל, ובכך מפחיתים את יכולות ההכללה שלהם. ממצאים אלו מצביעים גם על כך שבחושבי מחקר בעלי אוריינטציה קלינית וסיכון גבוה, כמו בתחום הנוירו-אינטרוונציוני, בחירת המודל צריכה לשים דגש רב יותר על יציבות, הדירות והיתכנות קלינית, במקום לרדוף באופן עיוור אחר העליונות המוחלטת של אלגוריתמים מורכבים או מדדי ביצוע בודדים. DCA העלה כי מודל ה-Naive Bayes עשוי לספק תועלת נטו בטווח הסתברויות סף נבחרות, אך ממצא זה נותר גשש ודורש תיקוף חיצוני. יתרה מכך, מבנהו הפשוט, החישוב היעיל והיכולת לפרשנות עשויים לתמוך בהערכה עתידית שלו כמודל גשש לסיווג סיכונים פרי-אופרטיביים, אך נדרש תיקוף חיצוני לפני יישום קליני. מנקודת מבט קלינית, השכיחות של CIE במחקר זה הייתה 7.5%, גבוהה מה-2%–5% המתועדים בדרך כלל בדיווחים קודמים⁷. פער זה מיוחס במידה רבה לאופיו הסלקטיבי מאוד של אוכלוסיית המחקר: הקהל התמקד בחולים עם מחלה צרברו-וסקולרית שעברו הליכים נוירו-אינטרוונציוניים מורכבים כגון אמבוליזציה של מפרצת. הניגודיות הייחודית בין דפוסי מתן החומר, הקשורים להליכים אלו, כגון אנגיוגרפיה סופר-סלקטיבית ושימור מקומי במינון גבוה — כמו גם משכי הליכים ארוכים יותר, כולם מהווים גורמי סיכון מוכרים ל-CIE^9,10,26. יתרה מכך, הסיכון הבסיסי הגבוה יותר של החולים מעלה עוד יותר את שיעור השכיחות הכולל. ממצאי המחקר מדגישים כי נגעים במחזור הדם האחורי והליכי אמבוליזציה הם מנבאים חזקים ל-CIE. מבחינה אנטומית, המחזור האחורי (המערכת ורטברו-בזילרית) מספק דם לגזע המוח, לדגילי המוח ולתת-המוח העורפי. תת-המוח העורפי מראה רגישות גבוהה ביותר לרעילות של חומרי ניגוד, מה שמסביר מדוע חולי CIE מציגים לעיתים קרובות עיוורון קורטיקלי. בנוסף, המאפיינים ההמודינמיים של המערכת ורטברו-בזילרית שונים מאלו של המחזור הקדמי, מה שעשוי להסביר חלקית את הקשר שנצפה בין נגעים במחזור האחורי לבין CIE בקהל זה.

הליכי אמבוליזציה הם בדרך כלל מאתגרים יותר מאנגיופלסטיה פשוטה, ודורשים ביצוע תכופים של אנגיוגרפיה סופר-סלקטיבית כדי לאשר את מיקום הסלילים ואת מידת החסימה של התסחיף, מה שמוביל לחשיפה גבוהה משמעותית של שיא חומר הניגוד למיטת כלי הדם המקומית ליחידת זמן בהשוואה להליכים שגרתיים. חשיפה אינטנסיבית וממוקדת זו לחומר ניגוד עשויה להוות גורם סביר ביולוגית להפרעה במחסום הדם-מוח (BBB), אם כי מנגנון זה לא ניתן לאימות ישיר במחקר רטרוספקטיבי זה. בהתאם לניתוח מאפייני הבסיס, חולים בקבוצת ה-CIE הראו שיעורים גבוהים משמעותית של טיפול באמבוליזציה ופרופורציה גדולה יותר של נגעים בסירקולציה האחורית בהשוואה לאלו שבקבוצת ה-non-CIE, מה שמרמז כי מורכבות ניתוחית ומיקום אנטומי של הנגע עשויים להיות קשורים להתרחשות של CIE. יתרה מכך, משך ההליך הארוך יותר והשימוש הגבוה יותר בסך חומר הניגוד בקבוצת ה-CIE מדגישים עוד יותר את ההשפעה המצטברת של גורמי עקה הקשורים לניתוח על הסיכון להתפתחות CIE.

כדי לשפר את הפרשנות הקלינית של המודל, מחקר זה העריך את ה-CGR כמדד מורכב ניסיוני. הסיכון להתרחשות CIE תלוי לא רק במינון המוחלט של חומר הניגוד החודר לכלי הדם המוחיים, אלא קשור באופן הדוק גם לקצב שבו חומר הניגוד מפונה מהסירקולציה הסיסטמית. ה-CGR מאחד את נפח חומר הניגוד הכולל ואת ה-eGFR למדד מורכב יחיד המשקף את נטל חומר הניגוד ביחס ליכולת הפינוי הכלית. גישה תכנונית זו נשענת על הפרדיגמה המבוססת על יחסים המקובלת לחיזוי נפרופתיה מושרית ניגוד (CIN), כגון היחס בין נפח חומר הניגוד ל-eGFR²⁷, ועולה בקנה אחד עם אסטרטגיות נוכחיות לבניית ביומרקרים מקיפים כגון יחס נויטרופילים-לימפוציטים (NLR)²⁸ ומדד טריגליצריד-גלוקוז (TyG)²⁹, שכולם שואפים לחשוף את המצבים הפתופיזיולוגיים הבסיסיים של מחלות. חומרי ניגוד יודים מופרשים בעיקר על ידי הכליות בצורתם המקורית. כאשר הפינוי הכליתי פגום, החשיפה הסיסטמית לחומרי ניגוד יודים עלולה להתארך, מה שעלול להגביר את חשיפת האנדותל לחומרי הניגוד. במהלך הליכים נוירו-אינטרוונציונליים, חומרי ניגוד מוזרקים לעיתים קרובות ישירות לסירקולציה המוחית דרך העורקיים הקרוטידיים הפנימיים או העורקיים הוורטברליים בריכוזים גבוהים; מפל הלחץ האוסמוטי הקיצוני באופן מקומי עלול לפגוע בשלמות ה-BBB³⁰. בנקודה זו, אם הפינוי הסיסטמי פגום, חומר הניגוד שהצטבר בזרם הדם עשוי להמשיך ולשמור על מפל ריכוזים על פני ה-BBB, ובכך להניע את דיפוזיית חומר הניגוד אל המרווח הבין-תאי של המוח. יתרה מכך, CGR עשוי לספק דרך אינטואיטיבית קלינית לשילוב נטל הניגוד והפינוי הכליתי, אך ערכו הניבוי המוסף מעבר לנפח הניגוד או ל-eGFR לבדם דורש תיקוף נוסף. לכן, CGR עשוי לשמש כמדד ניסיוני לסיווג סיכוני CIE פרי-אופרטיביים.

מחקר זה מצא כי לסוג חומר הניגודיות (דור שני עם אוסמולריות נמוכה לעומת דור שלישי עם אוסמולריות איזו-אוסמולרית) לא היה ערך ניבוי עצמאי מובהק עבור CIE (p = 0.982). ממצא זה אינו עולה באופן מלא עם חלק מהדיווחים הקודמים. הסבר אפשרי הוא שגורמים אחרים מלבד האוסמולריות, כגון רעילות כימית או צמיגות, עשויים לתרום לרעילות עצבית של חומרי ניגודיות; עם זאת, פרשנות זו נותרת השערתית ודורשת תיקוף מכניסטי נוסף. פרשנות זו נתמכת על ידי מחקרים קליניים ומכניסטיים קודמים^31,32. יתרה מכך, בפרקטיקה הקלינית, מפעילים עשויים לבחור באופן מועדף בחומרי ניגודיות איזו-אוסמולריים מהדור השלישי עבור מטופלים בסיכון גבוה, דבר המכניס הטיות פוטנציאליות הקשורות לאינדיקציה (confounding bias) שעלולות להסוות הבדלים בסיסיים בין סוגים שונים של חומרי ניגודיות.

יש להדגיש מספר שלבי פרוטוקול קריטיים ליישום מוצלח של תהליך עבודה זה. ראשית, קביעה קפדנית של התוצאות היא חיונית, מכיוון שסיווג שגוי של CIE ישפיע ישירות על אימון המודל והערכתו. יש להעריך מקרים חשודים של CIE באמצעות הקשר הזמני בין החשיפה לחומר ניגוד לבין הופעת הסימפטומים, ביטויים נוירולוגיים, ממצאי דימות לאחר הניתוח, ושלילת אבחנות חלופיות. שנית, מיצוי ואימות מדויקים של נפח חומר הניגוד הכולל ושל ה-eGFR הם חשובים, שכן שני משתנים אלו קובעים את חישוב ה-CGR. שלישית, יש לחשב את ה-CGR לפי אותו כלל עבור כל המטופלים לאחר אישור נפח חומר הניגוד הכולל וה-eGFR. רביעי, יש לבצע את בחירת המאפיינים, הערכת פרמטרי ההשלמה (imputation), כיוונון היפר-פרמטרים ואימון המודל בתוך קהלת האימון בלבד כדי למנוע דליפת נתונים. לבסוף, מכיוון ש-CIE אינו נפוץ ומספר האירועים מוגבל, יש לפרש את ביצועי המודל בזהירות ולתקף אותם חיצונית לפני יישום קליני³³.

יש לשקול גם מספר שינויים בשיטה ואסטרטגיות לפתרון בעיות בעת יישום זרימת עבודה זו בהקשרים אחרים. אם שיעור הנתונים החסרים גבוה, על החוקרים לקבוע תחילה האם החסר הוא אקראי, ויש להימנע מהשלמה (imputation) של משתנים עם שיעור חסר מופרז. אם מספר אירועי ה-CIE קטן מאוד, יש להפחית את מורכבות המודל, וייתכן שיהיה עדיף להשתמש במודלים פשוטים יותר או במודלים עם עונש (penalized models) כדי לצמצם התאמת יתר (overfitting). אם זרימת העבודה מיושמת במרכז אחר, יש להבטיח הרמוניזציה של הגדרות המשתנים, כללי הקידוד, שיטות חישוב ה-eGFR, נהלי רישום נפח חומר הניגוד וקריטריונים לבביקת הדימות לפני אימון המודל. אם ביצועי המודל יורדים במהלך תיקוף פנימי או חיצוני, יש לבחון סיבות פוטנציאליות כגון חוסר איזון בין המחלקות (class imbalance), דליפת נתונים (data leakage), עיבוד מקדים לא עקבי, בחירת מאפיינים לא יציבה והבדלים בתמהיל המקרים של המטופלים. עבור מקרים עם אבחנה לא ודאית של CIE, מומלץ לבצע בירור (adjudication) על ידי מספר קלינאים מנוסים והדרה קפדנית של אבחנות חלופיות לפני פיתוח המודל.

למחקר זה יש את המגבלות הבאות: ראשית, מחקר זה מאמץ עיצוב רטרוספקטיבי של מרכז יחיד עם מספר מוגבל של אירועי CIE. רק 12 אירועי CIE התרחשו בקרב 161 החולים שנכללו, וקוהורט הבדיקה הפנימי כלל רק 33 חולים עם מספר מוגבל מאוד של מקרי CIE. לכן, מדדי ביצועים כגון AUC, רגישות וסגוליות עשויים להיות לא יציבים ורגישים מאוד לסיווג של מקרה אחד או שניים בלבד. בעתיד, יידרש תיקוף חיצוני באמצעות מחקרי פרוספקטיביים רב-מרכזיים עם מדגם גדול כדי לאשר עוד יותר את מהימנות המודל. שנית, המודל שפותח במחקר זה מבוסס בעיקר על משתנים קליניים שגרתיים שנאספו לפני ובמהלך הניתוח. בעתיד, נוכל לשלב עוד יותר פרמטרים קינטיים של חומרי ניגוד תוך-ניתוחיים, מאפייני דימות מוקדמים לאחר הניתוח וביומרקרים סרומיים ספציפיים כדי לבנות מערכת דינמית ומקיפה יותר לניבוי סיכון ל-CIE. שלישית, השכיחות הנמוכה של CIE (7.5%) הובילה לחוסר איזון ניכר במחלקות, עם 12 מקרי CIE בלבד ו-149 מקרי non-CIE. חוסר איזון זה עלול להפחית את מהימנות מדדי ביצועי המודל. הדיוק (Accuracy) עלול להערכת-יתר את ביצועי המודל כאשר מחלקת ה-non-CIE דומיננטית במערך הנתונים, בעוד שרגישות, סגוליות, ערך ניבוי חיובי וערך ניבוי שלילי עשויים להיות לא יציבים כיוון שהם מושפעים ממספר קטן מאוד של אירועי CIE. לכן, יש לראות את המודל המוצע כעת כמסגרת חקרית לסיווג סיכונים ולא ככלי סופי לקבלת החלטות קליניות. לא בוצעו במחקר הנוכחי בדיקות חוזרות של תיקוף צולב (cross-validation) או תיקוף מבוסס דגימה חוזרת (resampling) כיוון שמספר אירועי ה-CIE היה מוגבל מאוד, ואנליזות כאלה עדיין עלולות להניב אומדנים לא יציבים תחת חוסר איזון ניכר במחלקות. תיקוף חיצוני רב-מרכזי והערכה פרוספקטיבית נדרשים לפני יישום קליני.

לסיכום, מחקר זה השווה באופן שיטתי מספר מודלים של ML ומצא כי מודל Naive Bayes הראה את ביצועי התיאור המאוזנים ביותר לניבוי CIE במערך הנתונים הנוכחי. מודל זה עשוי לספק תמיכה ראשונית לסיווג סיכונים פרי-אופרטיביים, אך תועלתו הקלינית דורשת תיקוף נוסף. יתרה מכך, מחקר זה העריך את ה-CGR כמדד מורכב חקירתי, המכמת את חוסר האיזון בין "עומס חומר הניגוד לפינוי הכליתי". CGR התגלה כאחד המנבאים המשפיעים ביותר במודל ועשוי לספק מידע שימושי להערכת סיכונים פרי-אופרטיביים מותאמת אישית. ממצאים אלו עשויים לסייע ביצירת היפותזות לזיהוי מטופלים בסיכון גבוה העוברים הליכים נוירו-אינטרוונציונליים, אך נדרשים מחקרים נוספים עם מדגמים גדולים יותר ותיקוף חיצוני. מחקרים עתידיים עם מדגמים גדולים יותר ותיקוף חיצוני נחוצים כדי לקבוע האם מודלים ניבויים מולטי-מודאליים יכולים לשפר את סיווג הסיכון ל-CIE ולתמוך במניעה ובניהול מדויקים יותר של סיבוך זה.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה

שם	חברה	מספר קטלוג	הערות
מערכת רשומות רפואיות אלקטרוניות	Northern Theater General Hospital	מערכת קלינית מוסדית	שימשה לחילוץ נתונים רטרוספקטיבי איסוף משתנים דמוגרפיים ומשתני היסטוריה קלינית
מערכת מידע מעבדתית	Northern Theater General Hospital	מערכת מעבדה מוסדית	שימשה לחילוץ נתוני מעבדה רטרוספקטיביים איסוף נתוני קראטינין בנסיוב, eGFR, פרופיל ליפידים ונתוני מעבדה אחרים
מערכת אנגיוגרפיה בחיסור דיגיטלי	Philips	Allura Xper FD 20 (עם Interventional Workstation R1.3.2)	שימשה במהלך הליכים קליניים שגרתיים הליך נוירו-אינטרוונציוני ותיעוד שימוש בחומר ניגוד
סורק CT	Philips	Ingenuity CT	שימש להערכת דימות לאחר ניתוח הערכת CT קרניאלי לאחר ניתוח
פלטפורמת OnekeyAI לניתוח נתונים מובנים	OnekeyAI	20240916	שימשה ככלי מחקר; ללא תפקיד בקבלת החלטות קליניות עיבוד מקדים של נתונים מובנים, בניית מודל, הערכת מודל ויצירת איורים
Python	Python Software Foundation	3.7.12	שפת תכנות בקוד פתוח עיבוד מקדים של נתונים, ניתוח סטטיסטי, פיתוח מודל וויזואליזציה
scikit-learn	מפתחי scikit-learn	1.0.2	ספריית למידת מכונה של Python בקוד פתוח LASSO, Naive Bayes, SVM, KNN, MLP, ניתוח ROC ומדדי ביצועים