הערכה מבוססת מערך מיקרואלקטרודות של רשתות עצביות בפרוסות חוט השדרה של עכבר

רלוונטיות תעשייתית למנהלים

גישת מערך מיקרו-אלקטרודות (MEA) זו מאפשרת בחינה ישירה של דינמיקת רשתות נוירונליות במעגלי נוציספציה של חוט השדרה, ובכך תומכת בתיקוף מטרות במחקר כאב. על ידי לכידת דפוסי פעילות סינכרוניים ומודולציה פרמקולוגית, היא מספקת ביטחון חיזוי להפחתת סיכונים מכניסטיים של תרכובות הפועלות על מערכת העצבים המרכזית (CNS). שיטה זו מגשרת בין אלקטרופיזיולוגיה של שלב הגילוי לבין מוכנות לבדיקה (assay readiness) לצורך זיהוי מובילים אנלגזיים.

יישומים אסטרטגיים במחקר ופיתוח בביופארמה

גילוי מוקדם ותיקוף מטרה

• ערך מדעי: בוחן היפותזות טיפוליות באמצעות מדידת תגובות ברמת הרשת למודולציה של תעלות אשלגן באוכלוסיות של אינטרנוירונים בעמוד השדרה.
• ערך תפעולי: מאפשר תיקוף פונקציונלי של מטרות המעורבות בעירור נוירונלי ובהעברה סינפטית בתוך מעגל רלוונטי למחלה.
• ערך חיזוי: תומך במיון פורטפוליו על ידי כימות השפעות של תרכובות על סנכרון הרשת ותדירות פוטנציאל הפעולה כמדדים פנוטיפיים.

סריקה ופיתוח בדיקה (Assay)

• מוכנות הבדיקה: הכנה של רשתות פרוסות של חוט השדרה שעברו תיקוף, לצורך סריקה אלקטרופיזיולוגית עקבית וניתנת לשחזור של מודולטורים של תעלות יונים.
• פלט כמותי: אספקת מדידות של אותות סימולטניים מרובי-אלקטרודות, המאפשרות השוואה אובייקטיבית של שינויים בפעילות הרשת המושרה על ידי תרכובות.
• יכולת הרחבה: תמיכה בהתאמה לפורמטים של MEA רב-בארות להגדלת התפוקה במסעות של אופטימיזציית מולקולות מובילות.

מחקר תרגומי ופרה-קליני

• רלוונטיות למחלה: מתמקד בקרן הגב השטחית (superficial dorsal horn), אזור מפתח בעיבוד כאב, ובכך מחזק את ההלימה התרגומית (translational alignment) עם מטרות לגילוי תרופות משככות כאבים.
• הפחתת סיכונים מכניסטיים: מבהיר האם תרכובות מווסתות את עוררות הרשת באמצעות מנגנוני תעלות אשלגן, ובכך מפחית את העמימות בפירוש מנגנון הפעולה (MoA).
• המשכיות פרה-קלינית: מייצר ביומרקרים אלקטרופיזיולוגיים שיכולים להנחות את בחירת המינון ואת מעורבות המטרה (target engagement) במודלים של יעילות בשלבים מאוחרים יותר.

שילוב תהליכי עבודה וצנרת עיבוד

השיטה משתלבת ברצף הגילוי המוקדם, תומכת בבדיקת השערות בתהליך תיקוף המטרה ומאפשרת פיתוח של מערכי בדיקה (assays) עבור רצפי סריקה המתמקדים בתעלות יונים.

• ביולוגיה של גילוי: מסייעת להבהרת מסלולים על ידי קישור הפרעה פרמקולוגית לפנוטיפים רשתיים המופיעים במעגלי נוציספציה בעמוד השדרה.
• סריקה: מספקת תוצאות אלקטרופיזיולוגיות כמותיות וניתנות לשחזור, המתאימות לאישור פגיעות (hits) ולאפיון מובילים (lead profiling) של נוירומודולטורים.
• אנליטיקה: מספקת מדדי תדירות פולסים (spike frequency) וסנכרון בין-אלקטרודי המאפשרים השוואה אובייקטיבית של השפעות תרכובות על דינמיקת הרשת.
• מחקר תרגומי: עולה בקנה אחד עם אסטרטגיות של סמנים ביולוגיים לכאב על ידי לכידת פעילות רשתית באזור בעל רלוונטיות קלינית לרגישות יתר ואלודיניה.
• שימוש חוזר ארגוני: מבססת פלטפורמה אלקטרופיזיולוגית סטנדרטית הניתנת ליישום על פני מספר מחלקות מטרה במערכת העצבים המרכזית (CNS) מעבר לתעלות יונים.

השפעה תפעולית וארגונית

• ערך מדעי: מגביר את הוודאות לגבי המטרה על ידי הפחתת העמימות המכניסטית באמצעות תצפית ישירה על השפעות פרמקולוגיות ברמת הרשת.
• ערך תפעולי: משפר את השחזוריות באמצעות הכנת פרוסות סטנדרטית, אימות מגע של אלקטרודות ופרוטוקולי פרפוזיה מבוקרים.
• ערך אסטרטגי: משפר את קבלת החלטות ה-go/no-go על ידי אספקת אותות יעילות אלקטרופיזיולוגיים מוקדמים המנבאים תוצאות תפקודיות ברקמות מורכבות.
• השפעה על פורטפוליו: מאפשר תיעדוף של תרכובות מותאם סיכון, בהתבסס על עוצמת המודולציה של הרשת ופרופילי סלקטיביות.

שיקולי יישום

• דורש מומחיות באלקטרופיזיולוגיה, חיתוך רקמות ופירוש אותות MEA.
• תלוי במערכות פרפוזיה יציבות, מיקרוסקופ הפוך ליישור האלקטרודות ומגברי הקלטה בעלי רעש נמוך.
• מחייב סטנדרטיזציה בין צוותים לגבי אוריינטציית הפרוסות, קריטריונים לבחירת אלקטרודות וספי רעש של פעילות הבסיס.
• התאמה למודלים של מחלות או לקווי טרנסגנים עשויה לדרוש תיקוף של יציבות הרשת והתגובה לתרופות.
• מגבלות מעשיות כוללות את משך החיוניות של הפרוסה ובלימת אות בשכבות רקמה עמוקות יותר, כפי שצוין בשלבי ההקמה וההשבה לשיווי משקל.

שאלות נפוצות בביופארמה