יישום של היסודות Lanthanides הפעלת C-F סלקטיבי של Trifluoromethylated Benzofulvenes מתן גישה Difluoroalkenes שונים
28 ביולי 2018
פרוטוקול זה מתאר את הכנת היסודות lanthanides תחת האווירה אינרטי ויישומם בתהליך ההפעלה C-F סלקטיבי מעורבים trifluoromethylated benzofulvenes.
שיטה זו יכולה לספק תובנות חדשות לגבי כימיית ההפחתה של מתכות לנתניד בתחום הכימיה האורגנית, כפי שהודגם במקרה זה בתגובות הפעלה C-F. היתרון העיקרי של טכניקה זו, הניתנת ליישום על כל מתכות הלנתניד, הוא בכך שהיא מספקת מתכות תגובתיות ביותר למגוון רחב של תגובות אורגניות ואורגנו-מתכתיות. לפני ההליך, סנתז את הטריפלואורומתיל בנזופולבן וניטרואלקן הרצויים.
יום לפני התגובה, יש לזקק ברשימה שני מיליליטר של טטרהידרופוראן נטול מים, ולאחסן אותו מעל מסננות מולקולריות פעילות. כמו כן, העבירו לתא כפפות מלא בחנקן או ארגון קובץ מתכת, צבת, נייר אלומיניום, מיכל פוליפרופילן רדוד, מבחנה מיובשת בתנור של חמישה מיליליטר ושתי מחיצות גומי. כדי להתחיל, מדוד 65 מילימול של ה-trifluoromethylated benzofulvene, והניח אותו בצינור שלנק מיובש בתנור של 50 מיליליטר, המצויד במוט ערבוב מגנטי מיובש בתנור.
סגור את צינור שלנק עם מכסה בורג פלסטיק מרופד PTFE. מהדקים את הצינור מעל מערבל מגנטי, ומחברים את זרוע הצד לקו שלנק. התחל לערבב בכ-700 עד 800 סל"ד, ופתח את הצינור לשואב אבק.
יבש את הבנזופולבן בוואקום למשך עשר דקות, ולאחר מכן אוורר את הצינור עם חנקן או גז ארגון. חזור על תהליך הייבוש פעמיים נוספות, בסך הכל שלוש פעמים. לאחר מכן, מלאו את הצינור בגז אינרטי וסגרו את תא העצירה שלו.
העבירו את הצינור לתא הכפפות האינרטי המלא בגז. שים חתיכה אחת של נייר אלומיניום על האיזון בתא הכפפות, במקום נייר שקילה. מרפדים את לוחית הפוליפרופילן בחתיכה נוספת של נייר אלומיניום כדי לתפוס תיקי מתכת.
לאחר מכן, החזק בחוזקה את חתיכת המתכת הגדולה של דיספרוזיום עם הצבת. הסר את השכבה החיצונית והלא פעילה של המתכת, מעל הצלחת המרופדת בנייר כסף, והקפיד להימנע ממגע בין הקובץ לצבת, כדי למזער את זיהום המתכת. לאחר מכן, מדוד 82 מיליגרם של מתכת דיספרוזיום טרייה.
הניחו את המתכת בצינור שלנק, ועצרו את הצינור בעזרת מחיצת גומי. לאחר מכן, מדוד 200 מיליגרם של אלומיניום כלוריד נטול מים למבחנה, ועצור את הצינור עם מחיצת הגומי השנייה. הסר את שפופרת שלנק ואת המבחנה מתא הכפפות כשאתה מוכן להתחיל בהפעלת C-F.
מהדקים את צינור שלנק מעל מערבל מגנטי, ומחברים אותו לקו שלנק. בצע שלושה מחזורים של ייבוש התערובת בוואקום למשך עשר דקות, ומילוי הצינור בגז אינרטי. לאחר מכן, הכניסו את צינור שלנק לזרימת לחץ חיובית של גז אינרטי, והתחילו לערבב את התערובת היבשה.
מהדקים את המבחנה של אלומיניום כלוריד במכסה המנוע, ומחברים את המבחנה לזרימה חיובית של גז אינרטי באמצעות מחט דרך המחיצה. לאחר מכן, הוסף 10-12 מיליגרם יוד לצינור שלנק, תחת זרימה חיובית של גז אינרטי. לאחר מכן, יש לטהר מזרק יבש, פלסטיק, שני מיליליטר, המצויד במחט היפודרמית בגודל 21, 120 מילימטר, על ידי מילוי המזרק בגז אינרטי, והוצאתו שלוש פעמים.
שואבים 1.5 מיליליטר מה-THF הטרי והיבש לתוך המזרק המטוהר. הוסף 5 מיליליטר THF לצינור שלנק, לקבלת תמיסה חומה עמוקה. הוסף את המיליליטר הנותר של THF טיפה לאלומיניום כלוריד.
במידת הצורך, סובב בעדינות את הצינור כדי להמיס את האלומיניום כלוריד. לאחר מכן, משוך את תמיסת האלומיניום כלוריד החמה עדיין בגוון צהוב לתוך המזרק, והוסף אותה לתערובת התגובה בצינור שלנק. המשיכו לערבב את תערובת התגובה עד שהבנזופולבן נצרך במלואו, מה שאורך בדרך כלל כשעה.
התערובת תהפוך תחילה לחום-צהוב, ולאחר מכן תהפוך לירוקה עכורה, כהה. בינתיים, מדוד למבחנה יבשה בתנור 5 מילימול מהניטרואלקן הרצוי. אטום את הצינור עם פקק גומי, והתחל לייבש את הניטרואלקן בוואקום באמצעות מחט דרך המחיצה.
לאחר שהתגובה נמשכה במשך שעה, קח דגימה מהתערובת עם נימי עשרה סנטימטרים לכרומטוגרפיה בשכבה דקה. יש להוציא את הדגימה עם אתר נפט, ולבדוק אם יש נקודה צהובה בהירה מבנזופולבן. לאחר צריכת הבנזופולבן, מלאו את צינור הניטרואלקן בגז אינרטי.
לאחר מכן, הוסף את הניטרואלקן היבש לצינור שלנק, תחת זרימה חיובית של גז אינרטי. תערובת התגובה תהפוך לצהובה-ירוקה. המשיכו לערבב את התערובת עד לצריכת הניטרואלקן, מה שבדרך כלל לוקח כשעה.
הערך את צריכת הניטרואלקן באמצעות TLC, עם אתר נפט בנפח 95 עד 5 ותערובת אתיל אצטט כחומר הנוזל. עם השלמת התגובה, יש לדלל את תערובת המוצר עם 20 מיליליטר אתר דיאתיל. כשצינור שלנק פתוח במכסה האדים, הרוו את התערובת בחמישה מיליליטר של תמיסה מימית של שומה אחת לליטר של חומצה הידרוכלורית.
לבסוף, חלץ את המוצר לאתר דיאתיל, יבש את התמצית על מגנזיום גופרתי וטהר את המוצר בעזרת כרומטוגרפיה של עמודת סיליקה ג'ל. מנגנון התגובה המוצע כולל הפעלת CF בתיווך לנתניד, טרנסמטלציה ותוספת ניטרואלקן. תמ"ג פלואור של המוצר הגולמי הראה שתי קבוצות של שני כפולים המיוחסים לקבוצות הדיפלורו-אלקן של המוצרים הדיאסטריאומריים.
נצפתה כמות קטנה של המוצר שעבר הידרוליזה, בגלל עודף הבנזופולבן ההתחלתי. נצפתה כמות משמעותית של מוצר שעבר הידרוליזה אם לחות נכנסה לתערובת התגובה, או אם התגובה רוותה לפני השלמת תוספת הניטרואלקן. ניתן להבחין בחומר התחלתי אם הפעלת C-F לא הגיעה להשלמה, מה שעשוי להצביע על לנתניד לא מספיק מגיב מספיק.
ניתן להפריד את הדיאסטריאומרים באמצעות פליטה איטית, על עמוד סיליקה ג'ל ארוך. באמצעות דיספרוזיום, התגובה התנהלה היטב, עם טווח של שני ניטרואלקנים. בעוד שבנזופולבן שהוחלף ב-2-תיניל הגיב בהצלחה עם פרה-כלורופניל ניטרואלקן.
לא התרחשה תגובה בתנאים דומים אם בנזופולבן הוחלף בקבוצת הפארא-דימתילאמינו פניל העשירה באלקטרונים. לאחר צפייה בסרטון זה, אתה אמור להבין היטב כיצד לטפל במתכות לנתנידים תגובתיות באווירה אינרטית, וכיצד להשתמש בפוטנציאל ההפחתה החזק להליכים מעניינים וסינתטיים.
צפו בתמליל המלא וקבלו גישה לאלפי סרטונים מדעיים
סקירה כללית
פרוטוקול זה מתאר את הכנתם של לנתנידים אלמנטריים תחת אטמוספירה אינרטית ואת יישומם בתהליך אקטיבציה סלקטיבי של C-F המערב benzofulvenes טריפלואורימתיליים. שיטה זו מספקת תובנות לגבי כימיית החיזור של מתכות לנתניד בכימיה אורגנית.
מרכיבי מפתח של המחקר
תחום מדעי
- כימיה אורגנית
- כימיה אנאורגנית
- מכניקה של תגובות
רקע
- לנתנידים אלמנטריים הם מתכות בעלות רעיוביות גבוהה.
- ניתן להשתמש בהם במגוון של תגובות אורגניות ואורגנו-מתכתיות.
- תגובות אקטיבציה של C-F הן בעלות חשיבות רבה בכימיה אורגנית סינתטית.
- ההכנה דורשת אווירה אינרטית כדי לשמר את רעיוביות המתכת.
מטרת המחקר
- להדגים את הכנתם של לנתנידים אלמנטריים.
- לחקור את יישומם בתהליכי הפעלת C-F.
- לספק פרוטוקול שניתן להחיל על כל מתכות הלנתניד.
שיטות שנעשה בהן שימוש
- סינתזה של benzofulvene טריפלואורומתילated ושל nitroalkene.
- זיקוק של tetrahydrofuran אנहाइडרמי ואחסונו על נשקי מולקולריים מופעלים.
- הכנת הציוד בתוך תא כפפות (glove box) מלא בחנקן או בארגון.
- מדידה וערבוב של הריאגנטים בתוך נבובת Schlenk שעברה ייבוש בתנור.
תוצאות עיקריות
- הטכניקה מניבה מתכות לנתנידיות בעלות רדיקליות גבוהה.
- היא מאפשרת מגוון רחב של תגובות אורגניות.
- מדגימה הפעלה יעילה של קשר C-F באמצעות המתכות שהוכנו.
- מספקת שיטה הניתנת לשחזור עבור מחקרים עתידיים.
מסקנות
- פרוטוקול זה משפר את ההבנה של כימיית החיזור של הלנטנידים.
- הוא פותח נתיבים לחקירה נוספת בסינתזה אורגנית.
- השיטה ניתנת להתאמה עבור מתכות לנטנידיות שונות.
שאלות נפוצות
רלוונטיות תעשייתית למנהלים
הפעלה סלקטיבית של קשר C-F באמצעות לנתנידים אלמנטריים מאפשרת גישה לשלדים של דיפלואורואלקן שקשה לסנתז באמצעים אחרים, ובכך תומכת בהרחבת המרחב הכימי הפלואורי בחיפוש תרופות. השחזוריות של הפרוטוקול והסתגלותו לאורך סדרת הלנתנידים מספקות פלטפורמה חסונה לכימיה רפואית בשלבים מוקדמים ולבדיקת קשרים בין מבנה לפעילות. יכולת זו מחזקת את הביטחון החזוי ביצירת מוטיבים פלואוריים חדשים לצורך זיהוי ואופטימיזציה של תרכובות מובילות.
יישומים אסטרטגיים במחקר ופיתוח בביו-פארמה
גילוי מוקדם ותיקוף מטרה
- מאפשר בחינה של תגובתיות מוטיבים מופלוריים לצורך הפחתת סיכונים מכניסטיים בכימיה רפואית.
- תומך בתיקוף פונקציונלי של הפעלת C-F כידית סינתטית ליצירת תרכובות חדשניות.
- מסייע במיון מהיר של נתיבים סינתטיים לגישה לנגזרות ייחודיות של דיפלואורואלקן.
סריקה ופיתוח בדיקה
- מספק גישה הניתנת לשחזור לדיפלואורואלקנים בעלי מבנה מגוון לצורך הרחבת ספריות תרכובים.
- מתקנן את ההכנה של אבני בנייה מפלוארות עבור סריקות ביולוגיות בהמשך התהליך.
- מאפשר סינתזה ניתנת להרחבה של אנלוגים עבור תהליכי SAR ו-hit-to-lead.
מחקר תרגומי ופרה-קליני
- מרחיב את מאגר השלדים המפלווריים להערכת מועמדים פרה-קליניים כאשר הרלוונטיות למחלה הוכחה.
- תומך ברצף מהגילוי הסינתטי ועד לתיקוף פרה-קליני של מובילים (leads) מפלווריים.
- מפחית את הסיכון הסינתטי בקידום מוטיבים מפלווריים בעלי פוטנציאל טרנסלציונלי.
אינטגרציה של תהליכי עבודה וצינור עיבוד
פרוטוקול הפעלת C-F המתווך על ידי לנתניד יסודי זה משתלב בממשק שבין שלב הגילוי המוקדם לזיהוי מובילים (lead identification), ומאפשר לכימאיים רפואיים לגשת למסגרות פלואוריות חדשות ולהעריכן לצורך הערכה ביולוגית בהמשך התהליך.
- ביולוגיית גילוי: תומך בבדיקת השערות סביב שילוב של מוטיבים פלואוריים ותגובתיות.
- סינון (Screening): מספק דיפלואורואלקנים בעלי טהרה גבוהה ושחזוריות להערכה אמינה של תרכובות.
- אנליטיקה: מספק תוצרי NMR וכרומטוגרפיה כמותיים לצורך השוואת תנאים ואימות מוצרים.
- מחקר תרגומי: מאפשר רציפות בגישה סינתטית למועמדים פלואוריים עבור מחקרים פרה-קליניים כאשר הדבר רלוונטי.
- שימוש חוזר ארגוני: קובע פרוטוקול בר-שימוש למשחוב C-F לאורך סדרת הלנתנידים ומחלקות סובסטרטים.
השפעה תפעולית וארגונית
- ערך מדעי: מגביר את הביטחון החזוי בגישה למניעים פלואוריים מאתגרים לצורך תיקוף המטרה.
- ערך תפעולי: מספק זרימות עבודה סינתטיות סטנדרטיות, הניתנות לשחזור ולהרחבה, ליצירת תרכובות פלואוריים.
- ערך אסטרטגי: מאפשר קבלת החלטות מושכלת יותר לגבי המשך קידום (go/no-go) של מובילים פלואוריים וגיוון הפורטפוליו.
- השפעה על הפורטפוליו: תומך בתעדוף מותאם-סיכון של שלדים פלואוריים לפיתוח המשכי.
שיקולי יישום
- נדרשת מומחיות בטכניקות סינתטיות הרגישות לאוויר וללחות ובטיפול באטמוספירה אינרטית.
- נדרשת גישה לתא כפפות (glovebox), לקו שלנק (Schlenk line) ולתשתית אנליטית ל-NMR וכרומטוגרפיה.
- נדרשת סטנדרטיזציה של פרוטוקולים סינתטיים ואנליטיים בין הצוותים לצורך הדירות (reproducibility).
- התאמה לסוגים שונים של מתכות לנתניד ולסוגי סובסטרט עשויה לדרוש אופטימיזציה.
- הדרה קפדנית של לחות וחמצן היא קריטית לשמירה על תגובתיות המתכת ועל יבול המוצר.
