Simulazione del campo elettrico specifico per paziente nell'elettrochemioterapia per metastasi spinale

Sommario

Questo protocollo descrive un flusso di lavoro completo e riproducibile per la simulazione e validazione specifica del campo elettrico per paziente (ECT) per la metastasi spinale. Il flusso di lavoro integra imaging multimodale, segmentazione semiautomatica e manuale, modellazione della conducibilità tissutale, simulazione lineare a elementi finiti del campo elettrico e validazione sperimentale tramite analisi di sovrapposizione di necrosi basata su risonanza magnetica post-procedura.

Abstract

L'elettrochemioterapia (ECT) combina la somministrazione di agenti citotossici con impulsi elettrici ad alta tensione che permeabilizzano transitoriamente le membrane cellulari tumorali e aumentano l'assorbimento intracellulare dei farmaci. Questa tecnica minimamente invasiva e non termica è particolarmente adatta per tumori situati vicino a strutture critiche, dove chirurgia, radioterapia o ablazione termica percutanea possono essere limitate. Nella colonna vertebrale, l'ECT può fornire sollievo dal dolore, decompressione neurale e controllo locale del tumore preservando al contempo le strutture neurali. Tuttavia, la sua implementazione rimane difficile a causa dell'anatomia vertebrale complessa, della limitata comprensione della distribuzione del campo elettrico, dell'assenza di strumenti di pianificazione dedicati e del rischio di lesioni neurali. Questo protocollo descrive un flusso di lavoro riproducibile per la simulazione del campo elettrico specifico per paziente nell'ECT spinale. L'imaging multimodale che combina TAC e risonanza magnetica consente la ricostruzione dell'anatomia tumorale, vertebrale, neurale e dei tessuti molli utilizzando segmentazioni semiautomatiche e manuali eseguite all'interno della piattaforma open-source 3D Slicer . Le conducibilità tissutale sono assegnate secondo il database IT'IS, e simulazioni lineari agli elementi finiti (conducibilità costante) vengono eseguite con AI4DEEP, un modulo dedicato a Slicer 3D, per calcolare mappe di campo elettrico 3D su più soglie isodosiche. La risonanza magnetica di follow-up con contrasto aumentata viene utilizzata per la validazione tramite i coefficienti di somiglianza di Dice confrontando volumi simulati di campo isoelettrico con aree tumorali necrotiche post-ECT. Un confronto qualitativo tra mappe di campo elettrico simulate, risonanza magnetica di follow-up ed esiti clinici è stato effettuato da esperti radiologi interventisti per valutare la capacità del software di prevedere regioni sottotrattate e sovratrattate. Nove procedure ECT sono state elaborate per valutare il flusso di lavoro. La massima concordanza tra campo elettrico simulato e necrosi post-ECT è stata osservata nell'intervallo 160–200 V/cm in questo contesto clinico e numerico specifico. Il flusso di lavoro ha inoltre identificato aree di trattamento insufficiente o eccessivo, coerenti con il follow-up clinico e di imaging. Il flusso di lavoro descritto getta le basi per la pianificazione dell'ECT riproducibile, supportando l'ottimizzazione della posizionamento degli elettrodi e la regolazione dei parametri per migliorare la sicurezza e l'efficacia nelle complesse procedure ECT spinali.

Introduzione

L'epidurite metastatica spinale è frequente perché la colonna vertebrale è il sito predominante delle metastasi scheletriche, rappresentando fino al 50% di tutte le localizzazioni^{ossee 1,2}. La presentazione clinica include tipicamente dolore intenso con un marcato deterioramento della qualità della vita, seguito da deficit neurologici progressivi che possono portare a paraplegia o tetraplegia, a seconda del livello di^{coinvolgimento 3,4}. La radioterapia è lo standard di cura per la compressione epidurale metastatica del midollo spinale, mentre la chirurgia decompressiva e stabilizzante beneficia pazienti selezionati con uno stato di performance adeguato e una sopravvivenza^{attesa 5,6}. La radioterapia ablativa stereotassica può migliorare il controllo locale in alcuni casi, ma è limitata dalla tolleranza del midollo spinale e dalla complessità^{della pianificazione 7}. La recidiva o progressione locale dopo la radioterapia è frequente e la riirradiazione è limitata da vincoli cumulativi di dose, spesso portando a vicoli ciechi terapeutici per pazienti con dolore persistente o compromessa neurologica^{progressiva 6,7}. In questo contesto, è necessaria una tecnica locale non termica in grado di ottenere sollievo dal dolore, decompressione e controllo tumorale vicino a strutture neurali critiche.

L'elettrochemioterapia (ECT) combina la somministrazione di agenti citotossici, più comunemente la bleomicina, con brevi impulsi elettrici ad alta tensione che aumentano temporaneamente la permeabilità della membrana plasmatica e favoriscono l'assorbimento intracellulare dei farmaci ^8,9. L'ECT è minimamente invasiva, non termica e relativamente selettiva per tumori, e ha mostrato risultati incoraggianti per tumori cutanei, sottocutanei e profondi situati vicino a strutture^{critiche 10,11}. Una recente serie clinica ha riportato un tasso di risposta oggettiva per risonanza magnetica del 77% a 1 mese e del 66,5% a 3 mesi dopo l'ECT spinale percutanea per compressione epidurale del midollo spinale resistente alla radioterapia. Anche il dolore è diminuito notevolmente, con il punteggio mediano della Numeric Rating Scale che è sceso da 7 al punto di partenza a 1 al mese di 1 mese. Deficit neurologici irreversibili si sono comunque verificati in un sottoinsieme dei^{pazienti 12}. Questi eventi evidenziano il ruolo centrale della distribuzione del campo elettrico: piccoli cambiamenti nella geometria degli elettrodi o nelle proprietà tissutali possono alterare notevolmente il volume trattato, esponendo i pazienti sia a sottotrattamento che a sovratrattamento^13,14. Studi numerici suggeriscono che la modellazione specifica per paziente può ottimizzare il posizionamento degli elettrodi e migliorare la copertura dei tumori vertebrali, limitando l'esposizione delle strutture^{neurali 15,16}.

Sono stati proposti diversi quadri di pianificazione della ricerca per le terapie di elettroporazione, ma l'implementazione clinica di routine rimane limitata dai requisiti di mesh/parametri e dai tempi di calcolo 17,18,19,20,21. Lavori recenti di Sutter e Poignard supportano un flusso di lavoro di simulazione peri-procedurale guidato dall'imaging, compatibile con i vincoli clinici, e dimostrano che una copertura isodose incompleta del campo elettrico correla accuratamente con un guasto locale dopo^{IRE 22,23}. Questo protocollo si basa sullo stesso framework di simulazione.

L'obiettivo di questo articolo è quindi fornire un flusso di lavoro riproducibile e specifico per il paziente per la modellazione e la validazione del campo elettrico nell'ECT spinale, basato su dataset di imaging clinico reali e configurazioni di elettrodi forniti. Nella sua forma attuale, questo flusso di lavoro è più adatto per la pianificazione pre-procedurale per ottimizzare la posizione degli elettrodi, poiché i tempi di segmentazione e preparazione del modello rimangono un limite per l'aggiustamento intra-procedurale di routine. È inteso come un quadro metodologico piuttosto che uno studio di efficacia guidato da ipotesi ed è pensato per team di oncologia interventistica e colonna vertebrale che già eseguono o pianificano ECT guidata da TC percutanea in metastasi epidurali e altri contesti anatomicamente complessi.

Protocollo

Questo studio retrospettivo è stato condotto in conformità con il comitato etico istituzionale (IRB 2025-566) e ha rispettato le normative nazionali applicabili. Tutti i dati di imaging sono stati anonimizzati prima dell'analisi e il requisito del consenso informato è stato revocato a causa della progettazione retrospettiva e dell'uso dei dati de-identificativi. Le attrezzature e il software utilizzati sono elencati nella Tabella dei Materiali.

1. Importazione dati e preparazione della scena

1. Importare tutte le serie DICOM anonimizzate in 3D Slicer (disponibile a https://download.slicer.org/) e assegnare nomi espliciti a ogni volume: "MRIp" (risonanza pre-procedurale), "CTi" (CT iniziale di pianificazione intraprocedurale), "CTa" (TC intra-procedurale con aghi inseriti) e "MRI" (risonanza magnetica post-procedurale).
2. Imposta "CTi" come volume di riferimento per tutte le successive segmentazioni e registrazioni.
3. Crea un nuovo nodo di segmentazione in 3D Slicer e collegalo a "CTi" come "volume sorgente".
4. Salva la scena Slicer come file di progetto di base per permettere il recupero e le modifiche future.
   NOTA: La standardizzazione delle dimensioni dei voxel non è richiesta e può essere omessa se la risoluzione nativa dell'immagine è adeguata.

2. Segmentazione anatomica sulla TAC iniziale (CTi)

1. Apri il modulo Editor di Segmenti e crea un segmento chiamato "Osso corticale". Usa lo strumento "Soglia" su "CTi" per isolare l'osso corticale ad alta densità, poi affina manualmente il segmento usando forbici o strumenti da pittura se necessario.
2. Crea un segmento chiamato "Fat". Usa lo strumento Threshold per selezionare grassi a bassa densità, ad esempio nello spazio perirenale o sottocutaneo.
3. Crea un segmento chiamato "Disco intervertebrale". Usa lo strumento 3D Paint sulle viste assiale, sagittale e coronale, e controlla Paint al di fuori dei segmenti esistenti, assicurandoti che la pittura sia limitata ai voxel vuoti per evitare di sovrascrivere i segmenti esistenti.
4. Crea un segmento chiamato "Osso cancelloso" per osso cancelloso vertebrale. Usa lo strumento 3D Paint per riempire i compartimenti trabecolari interni e controlla Paint all'esterno dei segmenti esistenti come descritto sopra.
5. Crea un segmento chiamato "Midollo Spinale". Usa lo strumento 3D per contorneggiare manualmente il cavo sulle taglie assiali dall'alto fino al sotto dei livelli trattati.
6. Crea un segmento chiamato "Liquido cerebro-spinale". Usa lo strumento 3D per riempire lo spazio del liquido cerebrospinale che circonda il midollo spinale all'interno del sacco tecale, controllando anche la vernice all'esterno dei segmenti esistenti.
7. Crea segmenti aggiuntivi per cemento, bobine o polmoni se presenti. Usa lo strumento Threshold per identificare cemento o spire iperdense e parenchima polmonare ipodenso, seguito da correzioni manuali secondo necessità.
8. Salva la scena aggiornata dello Slicer.
   NOTA: I voxel di fondo non esplicitamente assegnati a un segmento vengono successivamente trattati come tessuto "muscoloso" in AI4DEEP (conducibilità predefinita).

3. Fusione della risonanza magnetica e segmentazione tumorale

1. Importa il volume pre-procedurale della risonanza magnetica "MRIp" nella scena dello Slicer.
2. Utilizzare il modulo Transforms per eseguire una registrazione rigida di "MRIp" su "CTi", utilizzando punti di riferimento ossei vertebrali al livello trattato. La registrazione è guidata da quattro punti di riferimento predefiniti: la punta del processo spinoso e la punta di un processo trasversale sul piano assiale, e la punta del processo spinoso e il margine corticale anteriore del corpo vertebrale sul piano sagittale. Poiché la corteccia vertebrale posteriore è spesso alterata da malattie litiche, non dovrebbe essere utilizzata come punto di riferimento principale.
3. Applicare la trasformata alla "MRIp" e valutare visivamente la co-registrazione nei piani assiale e sagittale. L'errore di registrazione del bersaglio (TRE) è definito come la distanza media in piano, in millimetri, tra i corrispondenti punti di riferimento CT e MRI ai punti di riferimento assiali e sagittali predefiniti. Accettare la registrazione solo se sia l'allineamento visivo che il TRE sono inferiori a 2,5 mm; Altrimenti, ripeti la registrazione.
4. Crea un nuovo segmento chiamato "Tumore" e usa lo strumento Paint su "MRIp" (o su "CTi" quando l'epidurite è ben visibile) per delimitare manualmente il coinvolgimento epidurale e tumorale vertebrale al punto di partenza.
5. Applicare un levigamento opzionale al segmento "Tumore" per ottenere un volume 3D coerente senza interruzioni.
6. Salva la scena aggiornata dello Slicer.
   NOTA: Si può mettere in pausa il protocollo qui e riprendere successivamente da questo passaggio.

4. TAC con fusione a ago e definizione degli elettrodi in AI4DEEP

1. Importare la TAC intra-procedurale con aghi, "CTa", in 3D Slicer.
2. Usa il modulo Transforms per eseguire una registrazione rigida di "CTa" su "CTi" utilizzando gli stessi punti di riferimento ossei vertebrali sopra.
   NOTA: In questo workflow, "CTi" e "CTa" vengono acquisite sotto anestesia generale senza la mobilizzazione del paziente tra la scansione iniziale e la posizione degli elettrodi, in modo che l'allineamento CT-to-CT sia di solito già vicino all'ottimale e non richiede aggiustamenti manuali. Il TRE quindi non è applicabile. Con le impostazioni a finestra ossea, gli artefatti metallici generati dagli elettrodi non ostacolano la visualizzazione dei punti vertebrali utilizzati per la registrazione.
3. Avvia il modulo AI4DEEP e crea un ago virtuale per ogni elettrodo, partendo dalla punta attiva dell'elettrodo.
4. Verifica nelle viste assiale, coronale e sagittale che ogni "Electrode_n" corrisponda accuratamente a una singola punta fisica attiva.
   NOTA: La qualità della struttura anatomica complessiva e della segmentazione degli elettrodi, così come la corrispondenza con gli elettrodi fisici, sono validate esternamente da un radiologo interventista esperto che non ha partecipato al processo di segmentazione. Se ritenuta insoddisfacente, la segmentazione viene rivista di conseguenza.
5. Salva la scena aggiornata che contiene strutture anatomiche, segmentazione tumorale e geometria degli elettrodi.
   NOTA: La lunghezza esatta della punta attiva viene specificata più avanti nel AI4DEEP durante la configurazione del parametro ECT e non è necessario codificare in questa fase.

5. Assegnazione della conducibilità in AI4DEEP

1. Nell'interfaccia AI4DEEP, assegnare ogni segmento anatomico a una corrispondente classe tissutale con conducibilità elettrica predefinita (ad esempio: tumore, osso corticale, osso cancelloso, liquido cerebrospinale, grasso epidurale, disco intervertebrale, midollo spinale, cemento, polmone) come mostrato nella Tabella 1.
2. Imposta il tessuto di fondo predefinito su conduttiva "muscolare" in modo che tutti i voxel non segmentati vengano trattati come muscoli.
3. Conferma nel pannello riassuntivo AI4DEEP che ogni segmento sia mappato al tipo di tessuto atteso e alla conduttività, quindi salva la configurazione.
   NOTA: I valori di conducibilità sono derivati dal database IT'IS e utilizzati come conducibilità fissa (lineare) per tutte le simulazioni²⁴.

6. Caratteristiche di impulsi e ago

1. In AI4DEEP, specificare la lunghezza attiva della punta per ogni elettrodo (ad esempio, 20 mm, 30 mm o 40 mm) secondo la procedura clinica. Il diametro dell'elettrodo era di 1,8 mm.
2. Entra in scena l'ampiezza del campo elettrico applicata clinicamente in V/cm (ad esempio, 500 V/cm, 600 V/cm o 1000 V/cm).
3. Definisci le coppie di elettrodi attivate durante il trattamento.
4. Sia AI4DEEP calcolare la tensione applicata per ogni coppia di elettrodi in base alla distanza tra elettrodi, assicurando che il rapporto tensione/distanza richiesto in V/cm sia rispettato.
5. Imposta il numero di impulsi (8) e la durata dell'impulso (100 μs) secondo il protocollo clinico.
6. Salva la configurazione AI4DEEP.
   NOTA: La tensione viene inserita come rapporto tensione-distanza in V/cm; AI4DEEP converte automaticamente questo valore in una tensione assoluta per ogni coppia di elettrodi.

7. Simulazione del campo elettrico

1. In AI4DEEP, avvia il calcolo del campo elettrostatico utilizzando l'anatomia, le conduttive e i parametri dell'elettrodo configurati.
2. Consentire al software di generare automaticamente la configurazione geometrica e risolvere il potenziale elettrostatico lineare utilizzando metodi di differenze finite non adattate di alto ordine sull'immagine^{medica 25}.
   NOTA: Su una postazione di lavoro tipica (ad esempio, Windows 11, 16 GB di RAM), l'elaborazione richiede circa 5 minuti per ogni caso.
3. Salva l'output della simulazione e la scena aggiornata dello Slicer.
   NOTA: Si può mettere in pausa il protocollo qui dopo la simulazione e riprendere successivamente per l'analisi e la validazione delle isodosi.

8. Visualizzazione dell'isodose e copertura tumorale

1. In AI4DEEP, seleziona l'opzione per generare isosuperfici del campo elettrico (volumi isodosi) dal campo simulato.
2. Seleziona un intervallo di soglie di isodose (ad esempio, 50 V/cm, 100 V/cm, 120 V/cm, 140 V/cm, 160 V/cm, 180 V/cm, 200 V/cm, 220 V/cm, 240 V/cm, 260 V/cm, 300 V/cm, 400 V/cm, 500 e 600 V/cm) e genera le corrispondenti mappe isodose 3D.
3. Visualizza le singole mappe isodose in vista 3D per osservare la distribuzione spaziale del campo, tipicamente che va dal giallo pallido a basse ampiezze di campo fino al rosso ad ampiezze di campo elevate come mostrato nella Figura 1.
4. Per ogni isodose, registrare la percentuale di valori di copertura tumorale calcolata automaticamente da AI4DEEP in base alla sovrapposizione tra il volume isodosico e la segmentazione "Tumorale".
5. Salva tutti i segmenti o modelli isodose e i valori di copertura tumorale per analisi successive.

9. Selezione, importazione e segmentazione della necrosi post-procedurale della risonanza magnetica

1. Le risonanze magnetiche di follow-up venivano eseguite 6 settimane dopo l'ECT e ogni 2 mesi successivi. La risonanza magnetica che mostrava il volume necrotico più grande o la migliore risposta radiologica era selezionata per la segmentazione. Questa scelta è stata fatta per tenere conto del tempo eterogeneo e ritardato per la risposta dopo l'ECT, che può variare in base all'istologia tumorale e al tasso di proliferazione.
2. Importare la sequenza assiale T1 soppressa dal grasso potenziato con contrasto post-trattamento e centrata sui livelli trattati "MRI" in 3D Slicer.
3. Eseguire la registrazione rigida delle "risonanze magnetiche" su "CTi" utilizzando gli stessi punti vertebrali predefiniti utilizzati per la registrazione pre-procedurale della risonanza magnetica e applicare la trasformazione. L'accuratezza della registrazione viene documentata calcolando il TRE da questi stessi punti di riferimento con la stessa soglia di ≤2,5 mm.
4. Crea un nuovo segmento chiamato "Necrosi tumorale" e delinea manualmente la parte necrotica non potenziante del tumore nella risonanza magnetica post-ECT, fetta per fetta.
5. Quando sono disponibili più risonanze magnetiche di follow-up, selezionare l'esame che dimostra il volume necrotico più grande o la migliore risposta radiologica e utilizzare questo dataset per la segmentazione.
6. Applicare un levigamento opzionale alla "necrosi tumorale" per ottenere un volume coerente e contiguo.
7. Nei casi di risposta radiologica completa dopo l'ECT, il segmento "Tumore" pre-trattamento può essere duplicato e rinominato "Necrosi tumorale" per ridurre i tempi di segmentazione manuale. In 3D Slicer, utilizzare il modulo Segmentazioni , selezionare "Copia/spostare segmenti", duplicare il segmento "Tumore" all'interno dello stesso nodo di segmentazione, rinominarlo "Necrosi tumorale" e confermarne visivamente l'adeguatezza nella risonanza magnetica post-ECT.
8. Effettuare la convalidazione esterna della segmentazione della necrosi da parte di un radiologo interventista non coinvolto nella segmentazione.
9. Salva la scena dello Slicer con il segmento della necrosi.
   NOTA: Si può mettere in pausa il protocollo qui e riprendere successivamente per un confronto quantitativo.

10. Confronto quantitativo tra campo simulato e necrosi (analisi dei dadi)

1. Apri il modulo Confronto dei Segmenti in 3D Slicer.
2. Seleziona la necrosi tumorale come segmento di riferimento e un volume isodose (ad esempio, l'isodose da 200 V/cm) come segmento di confronto.
3. Calcola il coefficiente di somiglianza di Dice tra "necrosi tumorale" e il volume isodose selezionato e registra il valore. Tutti i coefficienti di somiglianza dei dadi sono stati calcolati su volumi completi di segmenti 3D piuttosto che su base fetta per fetta (2D).
4. Ripetere l'analisi su tutti i livelli di isodose rilevanti di interesse per ottenere i coefficienti di Dice su tutta la gamma di soglie.
5. Identificare l'isodose che produce il coefficiente di dado più alto ("Miglior Iso") e il corrispondente valore massimo di dado ("Miglior Dado").
6. Esporta i coefficienti di Dado, il Miglior ISO, i Migliori Dadi e i valori di copertura tumorale in un foglio di calcolo o in un software statistico per ulteriori analisi.
7. Salva la scena finale dello Slicer e tutti i risultati quantitativi esportati.

Risultati

Il flusso di lavoro è stato applicato con successo a nove procedure di elettrochemioterapia (ECT) eseguite per epidurite metastatica spinale. È stato generato un modello predittivo specifico del campo elettrico per ogni paziente, confermando che il protocollo completo è fattibile e riproducibile tra diverse configurazioni anatomiche. In tutti i casi è stata ottenuta una registrazione rigida tra CTi e MRIp, e tra CTi e MRI, con TR medie rispettivamente di 1,8 mm ± 0,6 mm e 1,9 mm ± 0,7 mm. Le simulazioni lineari agli elementi finiti producevano una distribuzione continua del campo elettrico 3D per ogni procedura. Volumi isodose da 50–600 V/cm sono stati generati con successo in tutti i casi.

Un confronto quantitativo tra volumi isodose simulati e aree necrotiche post-procedurali è stato effettuato in otto casi analizzabili; Il caso 3 è stato escluso perché il riposizionamento multiplo di elettrodi impediva un confronto spaziale affidabile e un'analisi Dice. I coefficienti di somiglianza di Dice media hanno mostrato una relazione a campana tra la coorte (Figura 2). I valori sono aumentati progressivamente da soglie di campo elettrico basse, hanno raggiunto picchi tra 160–200 V/cm (0,37–0,39), per poi diminuire a soglie più alte. L'isodose di 200 V/cm ha prodotto il coefficiente medio di Dice più alto (0,387), indicando che questa soglia si avvicina più al volume effettivo trattato in questo contesto clinico. L'analisi della copertura tumorale ha inoltre mostrato un calo graduale con soglie crescenti: 81,5% a 140 V/cm, 74,8% a 160 V/cm, 67,0% a 180 V/cm e 61,0% a 200 V/cm. Queste metriche quantitative combinate suggeriscono che il protocollo fornisce previsioni interpretabili e significative del volume di risposta post-ECT. Le curve di dadi complete per caso attraverso le soglie di isodose testate sono mostrate nella Figura 3. È stata osservata una marcata eterogeneità tra i casi, con valori Best Dice che variano da 0,0156 a 0,7684 e corrispondenti valori Best Iso da 100 a 500 V/cm tra i casi analizzabili. Per riassumere l'analisi a livello di caso, il coefficiente di Dice più alto per la necrosi, l'isodose corrispondente, la copertura tumorale a quella soglia, la migliore risposta radiologica ed eventi avversi sono riportati nella Tabella 2.

Una sovrapposizione rappresentativa tra la necrosi tumorale post-trattamento e il volume isodose di 200 V/cm è mostrata nella Figura 4, illustrando il confronto spaziale utilizzato per l'analisi Dice e il tipo di validazione basata su immagini fornita dal flusso di lavoro.

I casi clinici rappresentativi illustrano sia risultati di successo che subottimali. In un paziente con epidurite L3, la prima seduta di ECT ha portato a necrosi del <5% e nessun miglioramento clinico. La simulazione ha dimostrato retrospettivamente una copertura tumorale inadeguata alla soglia di 200 V/cm, con un ≈ Best Dice di 0,10. Una seconda procedura con posizionamento rivisto degli elettrodi ha raggiunto una copertura tumorale simulata del >90% a 200 V/cm e un coefficiente di Dice nettamente più alto, corrispondente a una risposta radiologica e clinica completa. Questo esempio è mostrato nella Figura 5 e illustra come il metodo possa identificare le regioni sottotrattate e guidare la configurazione ottimale degli elettrodi.

Al contrario, un paziente con epidurite L5–S1 ha mostrato un'estensione simulata dell'isodose di 300 V/cm nel forame S1 destro, coerente con radicolopatia postoperatoria e evidenze MRI di danno al S1 destro. La radice controlaterale rimase al di fuori della regione di campo alto. Questo caso dimostra la capacità del protocollo di rilevare potenziali overtreatment e di correlare l'esposizione ad alto campo con complicanze neurologiche osservate (Figura 6).

Nel complesso, questi risultati confermano che il flusso di lavoro fornisce previsioni stabili del campo elettrico, può identificare sia un'esposizione al campo insufficiente che eccessiva, e si allinea bene con gli esiti clinici e di imaging. Ciò ne supporta la potenziale rilevanza per la pianificazione del trattamento, l'ottimizzazione del posizionamento degli elettrodi e il processo decisionale intraoperatorio nell'ECT spinale.

Figura 1: Simulazione del campo elettrico usando il modulo AI4DEEP in 3D Slicer. La modellazione numerica del campo è stata effettuata a partire da input procedurali (geometria degli elettrodi, lunghezza attiva, tensione applicata) e conduttività tissutali provenienti dal database IT'IS. Mappe isodose codificate a colori che variano da 50–600 V/cm sono sovrapposte alle immagini TC intraprocedurali nei piani coronale (A) e assiale (B), permettendo la valutazione visiva della copertura tumorale prevista e dell'esposizione delle strutture neurali adiacenti. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 2: Metriche medie attraverso soglie simulate di campo elettrico. La copertura tumorale (curva blu) diminuisce con l'aumentare della soglia del campo. I coefficienti dei dadi seguono una distribuzione a campana, raggiungendo un picco di circa 160–200 V/cm per la necrosi (≈0,38). Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 3: Distribuzione per caso dei coefficienti di somiglianza di Dice tra volumi isodose simulati e necrosi tumorale post-trattamento. I coefficienti di somiglianza di DICE sono stati calcolati su volumi 3D completi tra necrosi tumorale segmentata post-trattamento e ciascun volume isodosico simulato del campo elettrico da 50–600 V/cm. Le sottili linee colorate rappresentano i singoli casi, mentre la grossa linea rossa rappresenta la media delle coorti. Nonostante una notevole variabilità inter-caso, la curva media mostrava una distribuzione a campana, con una concordanza massima intorno a 160–200 V/cm. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 4: Esempio rappresentativo di segmentazione della necrosi post-trattamento sovrapposto al volume isodosico simulato selezionato. (A) TAC intra-procedurale assiale con elettrodi in posizione (CTa), utilizzata per segmentare la posizione degli elettrodi e definire la geometria del trattamento. (B) Risonanza magnetica assiale di follow-up a miglior risposta (MRI) dopo una registrazione rigida con TC intra-procedurale iniziale (CTi). (C) Segmentazione manuale dell'area necrotica post-trattamento sulle risonanze magnetiche (verde). (D) sovrapposizione diretta 3D della segmentazione della necrosi e del volume isodose simulato selezionato di 200 V/cm (giallo). Per questo paziente, la somiglianza di Dice a 200 V/cm era di 0,28. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 5: Simulazione del campo elettrico coerente con la risposta antitumorale. Un paziente di 59 anni con epidurite L3 da colangiocarcinoma ha subito una procedura iniziale che ha fallito (A,B) ed è stato trattato un mese dopo utilizzando una configurazione alternativa di ago (C,D), portando a una risposta completa. (A) Vista coronale obliqua 3D del posizionamento dell'ago durante la prima procedura. (B) Mappa del campo elettrico (isodose 200 V/cm) che mostra una copertura tumorale insufficiente. (C) Vista sagittale obliqua 3D del posizionamento dell'ago durante il ritrattamento. (D) Mappa del campo elettrico (isodose 200 V/cm) che mostra la copertura tumorale superiore al 90%. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 6: Simulazione del campo elettrico coerente con il danno neurale osservato. Un uomo di 67 anni con carcinoma a cellule renali a cellule chiare e malattia epidurale L5–S1. (A) Simulazione del campo elettrico che mostra le isodose di 200 V/cm e 300 V/cm rispettivamente in giallo e marrone. La radice nervosa destra S1 (freccia) è inclusa nel campo simulato, probabilmente a causa della rottura corticale e della vicinanza degli elettrodi, mentre la radice nervosa sinistra è risparmiata. (B) Risonanza magnetica post-trattamento che conferma il coinvolgimento della radice nervosa S1 destra (freccia), in accordo con il dolore radolare destro post-procedurale e il deficit sensoriale. Il lato sinistro è rimasto normale all'imaging e clinicamente asintomatico. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Tabella 1: Valori di conducibilità elettrica utilizzati per la simulazione sul campo. A ciascuna struttura anatomica è stato assegnato il corrispondente valore di conducibilità IT'IS (S/m) e il codice colore visivo per la segmentazione e la modellazione. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa tabella 1.

Caso	Miglior dadi per la necrosi	Migliore isodose (V/cm)	Copertura tumorale al massimo isodose (%)	Miglior risposta (0 = malattia o progressione stabile, 1 = risposta parziale, 2 = risposta completa)	Evento avverso	Tipo di evento avverso
1	0.62	120	60	2	0
2	0.77	160	86	1	1	Dolore radicolare sinistro L4-L5
3	N/A	N/A	N/A	2	0
4	0.17	500	27	1	0
5	0.32	300	48	1	1	Dolore radicolare C8 destro
6	0.02	100	91	1	0
7	0.15	160	85	2	0
8	0.64	260	83	1	0
9	0.66	220	64	2	1	L5-S1 destra Dolore radicolare, ipotesia e propriocezione compromessa

Tabella 2: Risultati quantitativi per caso. Il miglior dato per la necrosi corrisponde al più alto coefficiente di somiglianza dei dadi ottenuto su tutti i volumi isodosici testati rispetto alla necrosi tumorale post-trattamento. La migliore isodose corrisponde all'isodose associata al valore di Dice più alto. Sono inoltre riportati la copertura tumorale alla migliore isodose, la migliore risposta clinico-radiologica ed eventi avversi correlati alla procedura.

Discussione

Questo protocollo fornisce un flusso di lavoro riproducibile per la simulazione specifica del campo elettrico per paziente nell'ECT spinale. Diversi passaggi metodologici sono fondamentali per ottenere previsioni accurate e clinicamente interpretabili. Una segmentazione precisa del tumore è essenziale, poiché la malattia epidurale è spesso poco visualizzata nella TAC intra-procedurale senza contrasto. La fusione tra risonanza magnetica pre-procedurale e post-procedurale è quindi fondamentale per una delineazione accurata del coinvolgimento epidurale e vertebrale. In pratica, la fusione delle immagini può basarsi su una registrazione rigida manuale con controllo visivo e misurazione dell'errore di registrazione del bersaglio (TRE), oppure su approcci dedicati di registrazione multimodale deformabile quando è necessario un allineamento più avanzato, come il matching del campo visivo basato su^{patch 26}. La registrazione accurata delle coppie di attivazione degli elettrodi e dell'ampiezza applicata del campo elettrico in V/cm è altrettanto critica, poiché qualsiasi disallineamento tra parametri procedurali e modello influisce direttamente sulla distribuzione simulata del campo. È inoltre necessaria un'accurata registrazione della TAC intraprocedurale con aghi alla TAC pianificata, combinata con la regolazione manuale dei segmenti di elettrodo attivo nella ricostruzione multiplanare, per garantire che la geometria modellata rifletta fedelmente la configurazione clinica.

Durante l'implementazione del modello emersero diverse considerazioni pratiche. Il flusso di lavoro richiede risorse di calcolo sufficienti, con almeno 16 GB e preferibilmente 32 GB di RAM per garantire simulazioni stabili e rapide. Gli artefatti metallici su CT possono portare artificialmente a una sovrastima di bobine segmentate, cemento o embolia liquida quando si utilizzano strumenti basati su soglia, rendendo necessaria una correzione manuale per evitare la distorsione delle strutture conduttive. L'elaborazione di segmentazioni molto grandi, come maschere di grasso corporeo completo, polmoni o muscoli, può sovraccaricare la memoria, specialmente quando sono assegnate più di dieci conduttività tissutali. In questi casi, limitare la segmentazione alla regione anatomica di interesse migliora la stabilità e riduce il tempo di calcolo. Questi elementi di risoluzione dei problemi sono importanti per mantenere la riproducibilità tra postazioni e centri.

Questo metodo presenta diverse limitazioni. La segmentazione è prevalentemente manuale ed è stata eseguita da un singolo operatore in questo studio. Di conseguenza, il processo rimane dispendioso in termini di tempo, esclude l'uso intra-procedurale nella sua forma attuale e non consente la valutazione della riproducibilità tra operatori. Il modello si basa su valori lineari e statici di conducibilità e non tiene conto dei cambiamenti dinamici di conducibilità che si verificano durante l'elettroporazione, che possono influenzare la distribuzione spaziale del campo. L'assenza di modellazione farmacocinetica della bleomicina rappresenta un'altra fonte di discrepanza: l'elettroporazione efficace non garantisce la disponibilità del farmaco e la necrosi può essere minore del volume elettroporato simulato nei tumori ipperfusi o precedentemente irradiati. Imprecisioni nella registrazione tra TC e risonanza magnetica possono anche influenzare i confronti tumore-isodosi. I coefficienti di dadi sono stati calcolati su volumi 3D completi e sono rimasti modesti in termini assoluti, cosa prevedibile nell'ECT spinale perché gli elettrodi possono essere posizionati deliberatamente a una certa distanza dal tumore epidurale per limitare il rischio di lesioni neurali. In questo contesto, l'informazione principale risiede meno nei valori assoluti di Dice che nella loro distribuzione tra le soglie isodosiche, che sono state utilizzate per identificare l'intervallo che corrisponde meglio al volume necrotico osservato dopo l'ECT.

Rispetto agli studi numerici esistenti sull'elettrochemioterapia spinale, che hanno principalmente valutato configurazioni teoriche o approcci transpedicolari in geometrie semplificate, questo protocollo offre un flusso di lavoro completamente specifico per il paziente basato su dataset di imaging reali e configurazioni di elettrodi erogate^{clinicamente 15,16}. L'identificazione dell'intervallo 160–200 V/cm come il più concordante con la necrosi post-trattamento è coerente con la scalatura relativa osservata nell'elettroporazione irreversibile usando lo stesso metodo numerico, dove un'isodose di 400 V/cm correla accuratamente con il controllo locale del^{tumore 22,23}. Sebbene le soglie differiscano tra le tecniche, la relazione relativa tra intensità del campo e risposta tessutale efficace appare preservata, supportando la rilevanza della pianificazione basata sulla simulazione. Tuttavia, questo intervallo dovrebbe essere considerato specifico per il flusso di lavoro attuale e interpretato come una soglia empirica piuttosto che come una soglia meccanicistica ECT applicabile ad altri modelli, strategie di segmentazione o protocolli clinici.

Questo metodo ha diverse potenziali applicazioni. Può supportare la pianificazione pre-procedurale testando geometrie elettrodiche alternative e valutando la copertura tumorale prima del trattamento. Con la futura automazione della segmentazione CT/MRI, il flusso di lavoro potrebbe essere integrato nella guida intra-procedurale per affinare il posizionamento degli elettrodi. Incorporare stime basate sulla perfusione della distribuzione della bleomicina, ad esempio tramite risonanza magnetica pre-procedurale per perfusione correlata all'assorbimento locale del farmaco, potrebbe migliorare la previsione del volume elettroporato effettivo. La risonanza magnetica post-ECT precoce potrebbe anche aiutare a identificare la zona elettroporata immediata prima del rimodellamento secondario del tessuto, come riportato nell'elettroporazione^{irreversibile 27}. Sarà necessaria ulteriore validazione prospettica e multicentrica per affinare le soglie di campo, valutare la riproducibilità tra operatori e definire margini di sicurezza ottimali. Si prevede una breve curva di apprendimento, anche se la precisione della segmentazione migliora dopo i primi casi, e le segmentazioni corrette possono essere riutilizzate come modelli.

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo

Nome	Azienda	Numero di catalogo	Commenti
3D Slicer	3D Slicer (open-source)	N/A	Versione 5.6.2.
Modulo AI4DEEP (estensione di 3D Slicer)	AI4DEEP	N/A	Modulo di simulazione del campo elettrico utilizzato all'interno di 3D Slicer.
Cliniporator VITAE	IGEA	IG0012A	Generatore di impulsi utilizzato per l'elettrochemioterapie
Suite angio-CT ibrida (Alphenix 4D CT + Aquilion ONE)	Canon Medical Systems	TSX-305A	Sistema di angiografia integrato (Alphenix) e scanner CT (Aquilion ONE) in una singola stanza; utilizzato per l'imaging CT intraprocedurale e la guida procedurale.
Elettrodi a spillo dritti "VGD"	IGEA	IG0E726	Lunghezza attiva: 20 mm / 30 mm / 40 mm (selezionare in base alla dimensione dell'obiettivo e all'anatomia).
Workstation	Dell	N/A	Workstation Dell, intelVPro ISM, Windows 11 - 16 GB RAM; utilizzato per l'elaborazione delle immagini e le simulazioni.