Sintesi efficiente dei Benzeni polifunzionalizzati nell'acqua attraverso la Benzannulation di composti insaturi e alchine
16 dicembre 2019
Viene segnalata una benzangolazione senza metalli promossa dal persulfatto di composti e alchini insaturi nell'acqua verso la sintesi di benzene polifunzionalisti senza precedenti.
Questa è una configurazione sperimentale molto semplice in linea con i requisiti di chimica organica per ottenere una gamma di benzene polifunzionalizzati praticabili. Il principale vantaggio di questa tecnica è l'uso dell'acqua come solvente che consente il facile isolamento della miscela grezza e contribuisce alla pratica sostenibile della chimica organica. A dimostrare la procedura sarà la dott.ssa Gabriela Souza, ricercatrice associata del mio laboratorio.
Per iniziare, aggiungere due millilitri di acqua distillata a una provetta da 15 millilitri contenente una barra di agitazione. In sequenza, aggiungere 220 microlitri di acetilene fenolo, 96,8 microlitri di 2-cicloeso-1-one e 1,5 millilitri di persolfuro di ammonio molare preparato al momento 1,3. Limitare il tubo utilizzando un setto di gomma e inserire un ago in esso per evitare un eventuale accumulo di pressione durante il riscaldamento.
Posizionare il tubo in un blocco riscaldante in alluminio su una piastra calda e riscaldarlo a 85 gradi Celsius sotto agitazione vigorosa a 1.150 giri/min per otto ore. Per consentire l'avanzamento della reazione, prendere un'aliquota di 50 microlitri del mezzo di reazione e trasferirla in una fiala conica da 1,5 millilitri. Aggiungere 50 microlitri di acetato di etile al flaconcino e scuoterlo.
Quindi raccogliere lo strato superiore organico con un tubo capillare e applicarlo su una piastra di vetro rivestita in silice TLC. Immergere la piastra in una soluzione di 92:8 esani acetato di etile da analizzare. Raffreddare la miscela di reazione a temperatura ambiente e aggiungere un millilitro di acetato di etile alla provetta.
Mescolare la sospensione per circa un minuto e quindi centrifugare la sospensione a 2.336 volte g a temperatura ambiente per un minuto. Rimuovere lo strato superiore organico utilizzando una pipetta Pasteur e trasferirlo in un pallone inferiore rotondo. Ripetere l'aggiunta di acetato di etile alla centrifugazione e la rimozione dello strato superiore due volte in più.
Concentrare lo strato superiore a pressione ridotta utilizzando un evaporatore rotante per ottenere un olio grezzo. Aggiungere 55 millilitri di una miscela di esaani e acetato di etile al rapporto di 92:8 in un bicchiere contenente 7,5 grammi di biossido di silicio. Mescolare il pallone per ottenere un liquame omogeneo.
Trasferire il liquame in una colonna con diametro interno di 40 millimetri per imballare la colonna. Sciogliere il petrolio greggio in una quantità minima di acetato di etile e quindi trasferire questa soluzione nella colonna. Raccogliere l'effluente della colonna in provette.
Eseguire TLC e ottenere il prodotto puro desiderato in base al risultato TLC che mostra un solo composto migratore. Concentrare la soluzione desiderata a pressione ridotta su un evaporatore rotante e rimuovere i volatili finali sotto vuoto elevato per almeno un'ora. Analizzare il campione del prodotto purificato per protone e carbonio-13 NMR utilizzando cloroformio deuterato.
In questo protocollo, il benzene polistituted è stato isolato come olio incolore. La struttura e la purezza sono state valutate negli spettri nmr protone e carbonio-13. Picchi per i protoni aromatici sull'anello centrale del benzene a 8,37 e 7,72 PPM sono stati utilizzati come segnali diagnostici per la formazione del prodotto.
È molto importante controllare attentamente la temperatura del mezzo di reazione e garantire una corretta agitazione della sospensione durante la reazione. Questa procedura può essere utilizzata in qualsiasi altra trasformazione eseguita in acqua. Mantenere la fase di soluzione è un modo efficiente per ottenere una miscela grezza dal mezzo di reazione.
Questa procedura offre un modo semplice ed efficiente per studiare l'acqua come mezzo di reazione e incoraggiare la progettazione di trasformazioni più sostenibili. Per la sicurezza operativa, dopo aver tappato il tubo con un setto di gomma, assicurarsi di inserire un ago prima di andare al riscaldamento. Evita qualsiasi accumulo di pressione durante la reazione.
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Panoramica
In questo articolo viene descritto un metodo di benzannulazione privo di metalli, che utilizza persolfato per sintetizzare benzene polifunzionalizzati a partire da composti α,β-insaturi e alchini in acqua. La tecnica pone l'accento sulla sostenibilità, impiegando l'acqua come solvente e facilitando l'isolamento del prodotto.
Componenti Chiave dello Studio
Area della Scienza
- Chimica Organica
- Pratiche Sostenibili
- Metodologie Sintetiche
Sfondo
- I benzene polifunzionalizzati sono importanti in varie applicazioni chimiche.
- I metodi tradizionali spesso implicano l'uso di solventi e reagenti pericolosi.
- L'utilizzo dell'acqua come solvente migliora la sostenibilità dei processi chimici.
- Il persolfato è un ossidante utile nella sintesi organica.
Scopo dello studio
- Sviluppare un metodo senza metalli per la sintesi di benzeni polifunzionalizzati.
- Dimostrare l'uso dell'acqua come solvente in reazioni organiche.
- Fornire un allestimento sperimentale semplice per i ricercatori.
Metodi Utilizzati
- Preparazione di una miscela di reazione in un tubo da saggio.
- Uso di acqua distillata come solvente.
- Aggiunta di fenilacetilene e 2-cicloesene-1-one.
- Introduzione di persolfato di ammonio per favorire la reazione.
Risultati principali
- Sintesi riuscita di benzeni polifunzionalizzati.
- Dimostrazione dell'efficienza della reazione in acqua.
- L'isolamento delle miscele grezze è stato semplice.
- La tecnica è in linea con le pratiche della chimica organica sostenibile.
Conclusioni
- Il metodo fornisce un'alternativa valida per la sintesi di composti organici complessi.
- L'utilizzo dell'acqua come solvente contribuisce a una chimica più sostenibile.
- Questo approccio può essere adattato per varie applicazioni di sintesi organica.
Domande frequenti
Rilevanza Industriale del Progetto
Questo metodo sostenibile di benzannulazione consente la sintesi di benzeni polifunzionalizzati in acqua mediante un sistema di persolfato privo di metalli, offrendo un'alternativa più ecologica per la costruzione di scaffolds aromatici complessi. Eliminando solventi pericolosi e catalizzatori metallici, l'approccio supporta le attività di chimica medicinale nelle fasi iniziali, focalizzate sulla riduzione dell'impatto ambientale e sul miglioramento della sicurezza dei processi. La semplicità operativa del protocollo e la purificazione diretta tramite silice plug ne aumentano l'utilità per l'esplorazione rapida di farmacofori a base di benzene in contesti di scoperta.
Applicazioni Strategiche nella Ricerca e Sviluppo in Biopharma
Scoperta Precoce e Validazione del Target
- Valore scientifico: Consente la rapida generazione di diverse strutture aromatiche per lo studio delle relazioni struttura-attività nelle campagne di identificazione di composti attivi.
- Valore operativo: Utilizza acqua come solvente innocuo, semplificando l'integrazione nei flussi di lavoro e riducendo i rischi legati alla sicurezza e allo smaltimento dei solventi.
Sviluppo di screening e saggi
- Valore scientifico: Produce composti benzenici ben definiti e polisostituiti suscettibili di ulteriore funzionalizzazione per la sintesi di librerie.
- Valore operativo: Facilita l'isolamento e la purificazione semplice dei prodotti, consentendo la preparazione su scala ingrandita di composti pronti per lo screening.
Ricerca Translazionale e Preclinica
- Valore scientifico: Consente l'accesso a derivati complessi del benzene che possono fungere da intermedi nella sintesi di composti candidati preclinici.
- Valore operativo: Evita passaggi intensivi di cromatografia, consentendo un'efficiente progressione dalle fasi di identificazione del "hit" a quelle di ottimizzazione del "lead".
Integrazione di Pipeline e Flusso di Lavoro
Il metodo si inserisce nei flussi di lavoro delle prime fasi di scoperta, in cui viene data priorità alla sintesi sostenibile di strutture aromatiche, in particolare negli sforzi di generazione di composti iniziali e di diversificazione degli scaffold.
- Biologia della scoperta: Supporta la sintesi basata su ipotesi di molecole a base di benzene per esplorare l'interazione con il bersaglio e la modulazione funzionale.
- Screening: Permette la produzione di librerie di composti con profili di purezza e solubilità costanti per saggi biochimici o cellulari.
- Analisi: Fornisce prodotti isolabili adatti alla caratterizzazione mediante NMR e LC-MS, garantendo dati affidabili per il processo decisionale.
- Ricerca traslazionale: Offre un percorso continuo dalla sintesi del composto iniziale all'ottimizzazione del candidato preclinico, attraverso passaggi scalabili e riproducibili.
- Riutilizzo aziendale: Stabilisce una piattaforma riutilizzabile, priva di metalli e in ambiente acquoso, per la benzannulazione, applicabile in progetti multipli volti a bersagliare chemiotipi ricchi di strutture aromatiche.
Impatto Operativo ed Aziendale
- Valore scientifico: Aumenta la diversità strutturale accessibile attraverso la sintesi sostenibile, migliorando la fiducia predittiva nell'esplorazione precoce della relazione struttura-attività (SAR).
- Valore operativo: Riduce la dipendenza da solventi organici e reagenti pericolosi, abbassando la complessità operativa e il carico di trattamento dei rifiuti.
- Valore strategico: Si allinea alle iniziative di chimica verde, migliorando gli indicatori di sostenibilità istituzionali e la preparazione alle normative.
- Impatto sul portafoglio: Consente un'iterazione più rapida e sicura su scaffold contenenti benzene, sostenendo investimenti ponderati sul rischio nei programmi di chimica medicinale.
Considerazioni sull'implementazione
- Richiede competenze nella sintesi organica e nella manipolazione di ossidanti come il persolfato di ammonio.
- Necessita di attrezzature di laboratorio standard, inclusi blocchi riscaldanti, centrifughe ed evaporatori rotanti.
- Richiede un'agitazione costante e un controllo accurato della temperatura per garantire la riproducibilità tra diversi lotti.
- L'adattamento ad altri substrati alchini o alcheni potrebbe richiedere un'ottimizzazione a causa delle attuali limitazioni di ambito.
- La stabilità e la solubilità del prodotto devono essere valutate precocemente quando si procede all'integrazione nei test biologici successivi.
