閾値予測および確率的リスク評価のための網膜損傷のモデリング

サマリー

レーザーによる人間の目の熱損傷のモデル化アプローチを提示します。特定の照射シナリオにおける被害を計算する手段を提供することで、レーザーによる危険の評価を向上させることを目的としています。

要約

医療、防衛、技術分野でのレーザー応用が増加する中で、人間の目がレーザー源に意図的または偶発的に曝露されることが大きな懸念となっています。網膜損傷閾値のモデルベースの予測により、特に実験データでカバーされていないレーザーパラメータに対するシナリオ特有のレーザー安全性評価が可能になります。理想的には、このようなモデルは、波長、パルス持続時間、スポット形状などの要素を基に、損傷の可能性が50%である有効線量(ED50)の値を算出できるものとされています。これには、主要なパラメータと支配的な損傷メカニズムとの依存性を反映するために、すべての損傷体制を詳細に理解し、モデリングする必要があります。

本研究では、このアプローチの現状について論じています(ここでは熱的領域、または単に「熱損傷領域において」検証されています)。成功を妨げる可能性のある重要な側面が強調され、潜在的な利点も概説されています。これには、眼の安全基準におけるレーザー曝露限度の精度向上から網膜レーザー手術における線量測定の最適化、屋外環境でのレーザー使用における確率的リスク評価まで多岐にわたります。

概要

本研究は、人間の目の生理学的に詳細な熱損傷モデルの開発と検証を記述しています。熱損傷領域内では、モデルはアレニウス損傷の定式化を用いて網膜温度の変化と損傷閾値を予測します(光熱損傷の説明を参照)。代表的な応用例は、眼温や損傷の予測に関心のあるあらゆる状況をカバーします。これには、スキャン網膜照射の損傷閾値の評価、パルストレイン加算率が損傷閾値に与える影響の理解、レーザー安全基準の安全限界と計算された閾値の比較などが含まれます。熱領域外では、現在検討中のモデリング手法を提示し、追加の被害メカニズムに枠組みを拡張するためのロードマップも提供しています。

ここで発表する研究は、レーザー照射による網膜損傷のモデリング、すなわち予測に関するものです。理論上は人間の網膜に似た動物網膜実験で臨界線量を常に決定できますが、実験を行わずに損傷を予測する強い必要性があります。レーザーパラメータの変動空間(波長、パルス持続時間、繰り返し率)は非常に広大であり、新しいパラメータセットごとに非常に多くの動物実験を行うことが求められます。さらに、長時間の照射時間には網膜の血流も考慮しなければならず、生 体内 実験が必要です。したがって、レーザーと目の相互作用をモデル化することが唯一の現実的な道のように思われます。

損傷メカニズムの詳細な理解と損傷閾値(ED50の代替として用いられる)の必要性は、眼科安全規格(IEC 60825またはANSI Z136.1)の状況とも関連しています。この標準は波長、パルス持続時間、繰り返しパターン、スポットサイズの全範囲に対応しなければならないため、不確実性を考慮した簡略化された仮定、補間、保守的な安全係数を必ず取り入れています。ED50値は主に非ヒト霊長類研究から得られる限られた数しかないため、包括的なMPE(最大許容曝露)限界を確立するために補間が必要です。このアプローチは広く実用的な適用性を提供しますが、損傷プロセスの詳細な機械的理解とモデリングに基づくフレームワークは、レーザー安全基準の詳細な知識がなくても、物理的透明性、シナリオ特有の精度、適用性の面で明確な利点を提供します。

例えば、パルスレーザーや走査レーザーはパルス光源として評価されますが、網膜走査は追加の時間的・空間的効果をもたらします。安全性限界の導出におけるスキャンの適切な扱いは、過去10年間にわたりコミュニティ内で継続的に議論されてきました。技術の進歩を反映して定期的に更新しても、標準が新しいパラメータセットで新しいパラメータセットですべての複雑な構成をカバーすることは、単純化や保守的な安全係数なしには実現不可能です。その結果、解釈の余地が残り、安全性評価における矛盾や誤りにつながる可能性があります。

物理ベースのモデリングアプローチは、補間や保守マージンへの依存を大幅に減らし、標準の適用範囲を複雑なシナリオに拡大する可能性があります。このようなモデルの開発と検証は、基礎となる損傷メカニズムのより深い理解に直接結びついているため、得られる知見は既存のED50データからMPE値をより透明かつ物理的に導出することも支援する可能性があります。

長期的には、統合されたプラグアンドプレイのモデリングフレームワークを通じて眼の安全評価を効率化できるでしょう。このようなツールは、関連するシステムパラメータを含んで提供するか、通常は製品開発時に利用可能な光学設計ファイル(例:Zemaxモデル)を直接提供することで、一貫性のあるシナリオ特有の^{安全性評価を可能にします}。

もう一つの応用分野は、高エネルギーレーザー(HEL)の成長分野であり、例えばドローンに対抗するためのものです。ここでの難しさは主に、特に金属製の目標からのレーザー反射にあり、これらは急速にランダムに変化し、軍人や民間人に危険をもたらすことがある。このランダムで非決定的な状況には、適切な評価メカニズムが必要であり、通常は確率的アプローチが用いられます。このアプローチは、特定の照射状況(強度、露光時間、波長)の発生についての記述を作り出し、それを損傷の可能性に変換する必要があります。ここで、本研究で議論される損傷モデリングは、確率的なシナリオを損傷の可能性に変換することでギャップを埋めることができます。

損傷メカニズムの原理を詳細に理解し、それをソフトウェアモデルで模倣することは、実験を行う代わりに損傷閾値を直接的に決定する方法です。パルスの持続時間に応じて、網膜損傷は異なるレーザーと組織の相互作用機構によって起こります(図1)4,5,6,7:

図1:損傷メカニズムの概要。損傷のメカニズムの種類は、露光時間と照射度によって異なります。その損傷は、短時間パルス持続時間での非常に高い放射度から、長期間にわたる低放射度による光化学的損傷までさまざまです。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

光機械的破壊(^10-12–^10-6 秒、10¹⁰–10¹⁶ W/cm^²):
光破壊:超短からナノ秒のパルス持続時間と非常に高い放射線で、非線形吸収が光学破壊を開始します。自由電子とイオンの密集したプラズマが形成され、爆発的に膨張して強い衝撃波を発生させます。このプロセスは光破壊と呼ばれ、最小限の加熱で組織を機械的に引き裂き、弱い吸収領域4,8,9,10でも鋭い病変を作り出します。

プラズマ誘発アブレーション:非常に高い照射度下のns–μs範囲では、再びプラズマが優勢です。ここでの組織除去は衝撃波だけでなく、プラズマ膨張や爆発的焼灼によっても駆動されます。このメカニズムはプラズマ誘発アブレーションと呼ばれ、著しい物質排出を生じます ^4,11。

フォトアブレーション(≈ 10^⁻9–10⁻⁶ 秒;≈ 10⁷–^{10 10} W/cm²):
ナノ秒以上かつマイクロ秒未満のパルス持続時間では、フォトアブレーションが行われます。この過程では、分子結合が照射によって直接切断されます。この方法は、例えば角膜の形状を変えることで屈折不正を矯正するために用いられます(いわゆるLASIK法)。通常、光消融法はプラズマ形成がまだ起きていない出力範囲で適用^{されます。}

熱機械的損傷(≈ ^10-9 – ^10-6 秒;≈ 10⁶ – 10⁸ W/cm²):
色素のある眼組織では、ns–μs範囲のメラノソームによる強い吸収が急速な過熱を引き起こすことがあります。メラノーム表面が≈150°Cに達すると、マイクロバブルは^12,13の核生成をします。それらの拡大と崩壊は機械的応力波を生み出し、網膜色素上皮(RPE)を損傷させます。この熱機械的メカニズムは光アブレーションと熱損傷の間の橋渡しをします。プラズマ駆動ではなく、局所的な加熱と結合した機械的な過渡現象を含みます。閾値はメラノームのサイズ、形状、向き、局所照射に依存します^4,11。

光熱損傷(≈ 1 μs– 60秒;≈ 10–10⁶ W/cm²):
マイクロ秒から数秒単位で組織の加熱が支配的です。エネルギー沈着は温度を上昇させ、まずタンパク質の変性を引き起こし、曝露が増えるにつれて凝固壊死や炭化が起こります。文献の範囲は異なり、Niemz⁴は1μs–60秒、Zuclich¹⁴は10μs–60秒を引用しています。放射曝露(~1–1000 J/cm^²)に対するおおよそな相互性が成り立ち、非常に短いパルス(熱拡散の制限)と非常に長いパルス(灌流による冷却強化)では偏差が生じます^4,6,15。

本研究における熱損傷のモデリングは、アレニウス積分に基づいており、次のように定義されます。

(1)

τは曝露時間、E_aは活性化エネルギー、Rは普遍気体定数、Tは曝露中の温度、Aは指数関数的スケーリング係数を表します。本研究で適用されるパラメータは、A = 1.3 ×^{10 99} s⁻¹、E = 628 kJ/mol¹⁵です。Ω = 1の条件は組織損傷の開始を示します。基礎モデルの包括的な議論については、以前の出版物^{を参照してください。}

光化学的損傷(≈ 10秒 – 10⁴ 秒;≈ 10^⁻3 – 10² W/cm²):
低照照度での長時間露光では、光色素漂白や活性酸素(ROS)媒介経路などの累積光化学反応が支配的です。曝露時間は10秒⁶ を超え(または1秒⁴を超えた)で発生します。したがって、熱的損傷と光化学的損傷の両方が同時に起こりうる中間範囲が存在する¹⁶。慢性的な低レベルのブルーライトハザードは典型的な例です。

プロトコル

第1節では、モデル構築に必要な一般的な手順を説明しており、さまざまなソフトウェアオプションで実行可能です。セクション2では、Altair Hypermesh(有限要素モデリング解析[FEA]ソフトウェア)およびAnsys Fluent(流体シミュレーションソフトウェア)が使用される具体的かつ模範的なケースについての指示が示されています。さらに、補足ファイル(補足ファイル1 17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33 ^、34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45)が提供されており、これはモデリング手法を説明し、非段階的に理論的背景を提供します(図1 - Figure 5、表1 - 表3)。

1. モデリングアプローチの実装 – 一般的な手続き的ステップ

1. 上記のジオメトリに基づいて3Dモデルを作成します。
   1. この作業では、 補足ファイル1に記載されたパラメータに従って、3D機械式コンピュータ支援設計ソフトウェア(バージョン16)でジオメトリを作成します。
2. 補助ファイル1に従って、目の全部分の特性と拡張に基づいてボリュームメッシュを作成します。
   1. FEA解析ソフトウェア(バージョン11)およびコンピュータ支援工学(CAE)解析ソフトウェア(バージョン11)を用いてメッシュ作成と後処理を行います。モデルは761,766個の四面体要素で構成されています。メッシュセルの寸法は37μmから491μmの範囲です。
      注意:粗いメッシュは計算ミスや偏差を引き起こします。セル数を増やすことは常に可能ですが、計算時間が増加します。このメッシュはサイズに依存しないことが判明し、要素サイズのさらなる細化により計算に差はほとんど見られませんでした。
   2. 合理的な計算時間を保つために、このメッシュを使用し、特定の領域でより細かい解像度が必要な場合にのみ採用してください。したがって、プロトコルの後半で説明されるように、RPE層内での吸収を可能にするために、網膜を最小5μmのフィーチャーサイズで再メッシュします。
      注: 図2 は網膜を見えるように隠した硝子体を含んだ網膜の模範画像を示しています。
3. 境界条件を統合する。
   1. 強膜では、伝導のみの境界係数 h_scl = 20 W/m²K と角膜値 _h'corn 1 = 14.21 W/m²K を用い、上記の詳細に導出します。これらの値を用いて、強膜と角膜を表す表面の境界条件を定義します。
4. 血流を実践しましょう。
   注:この場はすべてのメッシュセルで流れの方向と大きさを提供し、エネルギー方程式に対流を加えます。
   1. 以下の建設手順に従ってください:
      1. 生理的な入口/出口を指定し、虹彩の大動脈円からの前方流入と短毛様体動脈からの後方流入、渦静脈を通じた静脈導流を指定します。
      2. その結果得られる流れ場を計算します。
      3. すべてのローカル速度を一様に5mm(Peyman⁴⁵参照)に再スケールしつつ、方向は保持し、流体シミュレーションソフトウェアのユーザー定義関数(UDF)で実装されます。その結果、脈絡膜全体で一定の大きさを持つ方向的に正しい速度場が形成されます。
5. 温度分布を計算します。
   1. 温度計算は、レーザービームの時間依存位置と形状の定義から始めます。網膜(またはより一般的には眼内)でこれらの時間変化する位置を得るためには、熱力学モデルと並行して眼のレイトレーシングソフトウェアモデルを使用します。
      注:評価対象のレーザーシステムのレイトレーシングソフトウェアモデリングに基づき、この手法はレーザースポットの位置と形状の時間的変化を提供します。この点については理解しやすくするために本書で詳細には説明されていませんが^、1章18節ですでに記述されています。
   2. 計算されたスポットの位置と形状を時間とともに対応するメッシュセルのセクションにマッピングし、それぞれにレーザー出力を割り当てます。
   3. これらのデータをUDFを介して流体シミュレーションソフトウェアにインポートし、循環的に処理されます。UDFは関連するメッシュセルを特定し、対応する照射時間の指定レーザー出力に応じてエネルギー源の項を導入します。連続波(cw)照射とパルス照射、さらに静的または時間依存的なビーム移動の両方を考慮します。
   4. 各位置ごとに、与えられたレーザー波長での吸収係数を使って吸収エネルギーを計算し、並列加熱される影響を受けたメッシュセルに割り当てます。
      注:例として、532 nm波長での照射の場合、図3に示すように厚さ5μm7のRPEでは51%の吸収が起こります。ブルッフ膜内での吸収は起こりません ^7,46。残りのレーザーエネルギーは脈絡膜内で減少し、脈絡膜は厚さ100μm、吸収係数は⁷/α_Ch = 270 ^cm-1と仮定されます(ランバート・ビアの法則によれば)。UDFは各メッシュセルの厚さにわたる吸収エネルギーを計算し、その値をセルに割り当てます。角膜から網膜への伝達には20%の^値を7に適用します。レーザー波長の変化は、吸収係数と角膜から網膜への透過を単純に調整することで容易に対応できます。
   5. さらに、スポット形状データ(レイトレーシングモデルから、またはレイトレーシングモデルなしでUDFで直接定義されている場合)は、時間スケールを持たず照射シーケンスのみを記述するため、単一の時間ステップの持続時間を定義してください。
   6. 計算を加速するために、照射なしのすべての区間をまとめ、それに対応した大きな時間ステップを割り当てます。ここでは細かい時間分解能は不要です。
      注:これらの設定を適用すると、ソルバーは目の時間的な熱応答を計算できます。本モデルでは熱伝導と血流のみを考慮するため、ソルバーは対応する微分方程式の解法に限定されます。模範的なユーザー定義関数については 補足ファイル2 を参照してください。
6. 損害額を計算しましょう。
   1. 熱応答に基づく損傷閾値を導き出すには、C++ベースのツール(詳細およびコード一覧は^1,18参照)を使ってFluentの結果ファイルから計算された温度値を抽出します。
   2. アレニウス積分法に従い、これらの温度から個々のメッシュセルのアレニウス値を計算し、後処理ソフトウェアと互換性のある形式で保存します。これにより、分析中に温度値と損傷確率を便利に切り替えることができます。
   3. 最後に、各メッシュセルごとにバイナリダメージ結果(はい/いいえ)を取得します。アレニウス積分⁴の閾値1でイエス/ノーの分類を決定します。この損傷閾値を、固定された照射時間で異なる入力パワーを試すことで反復的に特定します。
7. ソルバーのタイムステップサイズを設定します。
   1. 流体シミュレーションソフトウェア(バージョン14.5)をソルバーとして使用し、有限体積法を用いてください。ステップサイズは、安定したシミュレーション条件を作成するためにメッシュセルのサイズに対する比率を記述するクーラント・フリードリヒス・ルヴィ条件を満たす必要があります。
   2. また、ステップサイズを段階的に減らし、結果がステップサイズに不変になるまで続けます。例えば、1 msおよび100 msまでの最大10秒の時間ステップを持つ計算では、温度変化は<1%であることがわかりました。

図2:メッシュを切断した断面(硝子体がマスクアウト)。図は強膜(白)、脈絡膜(赤)、網膜(黄)、水晶体(白)、虹彩(緑)、房水(青)を示しています¹⁸。 この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

図3:眼底での吸収特性。RPE内では532 nmレーザー放射の51%が吸収されます。ブルッフ膜では吸収が起こらず、脈絡膜はランバート・ビア挙動に従ってモデル化^{されています。}この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

2. 例示 – 具体的なステップ

1. 上記のジオメトリに基づいて3Dモデルを作成します。
   注:3Dモデルは 補足表1に記載されたすべての要素に対してオブジェクトを作成することで構築されます。例えば、これらのステップは強膜につながります。
   1. 新しい部品ファイル(.ipt)を作成します。
   2. XY平面上で2Dスケッチを始めます。
   3. 水平の作線(これが回転軸になります)を描きます。
   4. 外側の表面には半径12mmの弧を描きます。
   5. 中心(後極)には、外側の弧から0.99mm内側に点を作ります。
   6. ここから内側の曲面曲線をスケッチします。
   7. リムバスでは内側と外側の表面間の距離を0.75mmに設定します。
   8. 内側と外側の曲線を端でつなげて閉じたプロファイルを形成します。
   9. 3D モデル > 回転を選択します。
   10. Surfaceを選択して確認してください。
2. ボリュームメッシュを作成します。
   注意:メッシュは3Dオブジェクトに基づいて作成されます。これはメッシュの例です:
   1. 3D機械式コンピュータ支援設計ソフトウェアで作成された3Dモデルをインポートします。
   2. メッシュするオブジェクトの表面、例えば強膜をクリックします。
   3. まずサーフェスをメッシュしてください – このインターフェースで「メッシュ」をクリックすると、サーフェスをクリックすると表示されます。インターフェースで サーフ を選択し、 自動適応メッシュを選択してください。
   4. 3Dメッシュ(オブジェクトの定義)はサーフェスメッシュに基づいています。作成するには、サーフェスを選択し、左上のメニューから「メッシュ」>「ソリッドマップメッシュを作成」>クリックします。
   5. そして、インターフェースが表示されます。 メッシュをクリックします。
3. 境界条件を統合する。
   注:強膜と角膜の境界条件は定義する必要があります。これらの表面は周囲の世界と接しているためです。この例は強膜に関するものです:
   1. BCsのトップメニューからAnalysi>>>制約(または荷重)を作成してください。
   2. エンティティタイプのサーフェスを選択し、メニューから強膜を選択します。
   3. 同じパネル内で、値の入力フィールドを特定し、その値を直接 マグニチュード フィールドに入力します。
   4. 境界条件を割り当てるために 「作成 」をクリックします。
4. 血流を実践しましょう。
   1. 前方流入(虹彩の大動脈円)、後方流入(短い睫状体動脈)、および流出(渦静脈)の表面を定義します。
   2. これらの面に境界条件を割り当てます。
   3. 「BCs>解析」をクリックして>>荷重を作成してください。
   4. 入口面を選択し、速度方向ベクトル(近似的な生理的方向)を割り当て>。
   5. 出口面を選択し>、圧力出口(またはソルバー設定によっては制約ゼロ)を割り当てます。
   6. モデルを流体シミュレーションソフトウェアにエクスポートします。ここで流れベクトルの長さを適応させます。
   7. 流体シミュレーションソフトウェア内の付属書にある ScaleVelocity UDFを使ってベクトルの長さを調整してください(UDFは流体シミュレーションソフトウェアにロードされる標準フォーマットです)。
5. 温度分布を計算します(Set Solver)。
   注意:流体シミュレーションソフトウェアを使って以下のように温度を計算し、CAE解析ソフトで読み取れるファイル形式で保存してください。
   1. ファイル>をクリックしてメッシュ>読み取り>メッシュを選択し、メッシュ >>チェックしてください。
   2. 「 General > ソルバー:圧力ベース > 時間:過渡」をクリックします。
   3. エネルギー>モデルをクリックして>有効に> OK。
   4. 材料をクリックして> ρ、p、kρ > セルゾーン条件を定義>すべての地域に材料を割り当てます。
   5. 境界 条件 をクリックして> 熱BC( 角膜、強膜、環境)を定義します。
   6. 「ソリューションの初期化」>「初期化」をクリックします。
   7. 計算 を実行し >時間ステップ サイズ+タイムステップ数+1ステップあたりの反復数を設定します。
   8. 計算を実行し>計算をクリックします。
   9. ファイル> ソリューションデータのエクスポート>クリック...>ファイルタイプ:Ensight Gold >温度を選択し>ゾーンを選択し>書き込み。
6. 損害を計算してください。
   1. 温度を含むFEA解析ソフトウェアのファイルと同じフォルダから、AddingArrhenius.exe(補足ファイル3 および 補足ファイル4)を実行します。このプログラムには、FEA解析ソフトウェアファイルに保存された温度に基づくアレニウス積分の簡単な計算が含まれています。

結果

このセクションでは、まず提示されたモデルの検証と検証を示します。その後、3つの模範的な応用例が示されます。

検証と検証
この節では、提示されたモデルを、予測温度分布の一貫性を確保するために確立された熱生理学的眼モデル^{19,27,28,30,32}と比較して検証します(定常状態状況)。第二段階では、シミュレーションされた温度場とアレニウス損傷予測をレーザー照射下(過渡温度分布)下で得られた実験データを比較することでモデルが検証されます。

長期照射下での定量的な in vivo ヒト網膜...

ディスカッション

プロトコル内では、モデル作成に関する重要なステップはありません。重要なのは、メッシュのサイズとタイプの選択、そしてタイムステップサイズの組み合わせです。モデリング技術の修正は、網膜上で他のスキャンパターンを用いる点で重要です。モデル自体は変更されてはならない。この技術は、それぞれのセクションで説明されているダメージ範囲に限定されています。その重要性は、動物実験なしで被害予測が可能であるという点にあります。将来の最も重要な応用の一つは、HELを含むシナリオにおける網膜損傷の確率解析です。

モデルが特定の損傷領域(現在の熱損傷に関しては)で検証されると、実験でED50値が得られるように損傷閾値を予測するために利用できます。この値は、眼安全基準を用いる代わりに眼の安全計算を行うために使用できます。そのために、ED50の値はIEC 60825規格で既に想定されている一定の安全係数と組み合わせる必要があります。違いは、ED50値がすべてのパラメータセットに対して特定されているため、安全係数はすべてのケースで一定であり、ED5...

材料

この記事で使用された材料の一覧

名前	会社	カタログ番号	コメント
Altair Hypermesh 11.0	Altair Engineering Inc.	バージョン11	メッシュ作成と表示; 有限要素モデリングと解析[FEA]ソフトウェア
Ansys Fluent 14.5	Ansys Inc.	バージョン14.5	熱力学的ソルバー; 流体シミュレーションソフトウェア
Autodesk Inventor	Autodesk	バージョン16	3D機械コンピュータ支援設計ソフトウェア
Hyperview	Altair Engineering Inc.	バージョン11	コンピュータ支援エンジニアリング(CAE)解析ソフトウェア
Optic Studio 13 (Zemax)	Zemax Development Corporation, 現在は Ansys Inc.	バージョン13	レイトレースソフトウェア
Optocon FOTEMP2	Optocon	https://comem.com/jp/optocon/	分光計; 眼組織の温度測定
Optocon TS2	Optocon	https://comem.com/jp/optocon/	測定プローブ; 眼組織の温度測定