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倫理声明
人間参加者を含むすべての手続きは、興台病院の機関ガイドラインに従い、ヘルシンキ宣言およびその後の改正の原則に従って実施されました。この研究は興台病院の人間研究倫理委員会によって審査・承認されました。すべての参加者が通常のケアの一環としてRFAおよび超音波検査に対して標準的な臨床書面によるインフォームド同意を提供したため、委員会は追加の書面による研究同意の放棄を認めつつ、必要に応じて口頭での同意も承認しました。参加者の機密保持は、解析前にすべての研究データの匿名化を行った安全なアクセス制限データ管理によって保護されました。
研究設計と全体の回路図
本研究は、甲状腺結節の超音波ガイド下RFA後の治療反応のエラストグラフィーに基づく評価を評価するため、後ろ向きの単一施設臨床コホートとして設計されました。当機関で連続して適格なRFAを受けている患者をスクリーニング・登録し、事前定めた目標187名の参加者が達成されました。分析的独立性を確保し、患者内クラスタリングを避けるため、参加者1人あたり1つの屈指結節のみを含め、指標アブレーションセッションで治療対象に選ばれた結節を事前に定義しました。背景甲状腺硬直測定に大きな影響を与える可能性のあるびまん性甲状腺疾患の患者は除外しました。これには顕著な異質性実質関与を伴う橋本甲状腺炎、制御不能なグレーブス病、びまん性甲状腺炎、またはびまん性甲状腺腫が含まれます。超音波でびまん性構造性甲状腺異常なしの単離甲状腺自己抗体陽性は除外基準とはみなされなかった。
この研究は標準化された縦断的ワークフローに従って行われました。アブレーションの2週間前に基礎的な臨床評価と画像診断が行われ、従来の超音波検査、ドップラー評価、あらかじめ定められたプロトコルを用いたエラストグラフィー取得が含まれていました。RFAは機関の基準に従いリアルタイム超音波指導のもとで実施されました。エネルギー供給後30分以内に即時画像撮影を行い、技術的な成功と急性組織変化を記録しました。アブレーション後1か月、3か月、6か月、12か月の予定されたフォローアップ訪問が行われ、技術的なばらつきを最小限に抑えるため、各時点で同じ取得設定と測定方法を用いて再度超音波検査とエラストグラフィー検査を行いました。
サンプルサイズ計算と統計的仮定
サンプルサイズ推定の主要評価項目は、アブレーション後1か月時の定量的エラストグラフィーの結節内変化であり、標準化された関心領域戦略を用いて平均剛性(例えば弾性弾性率kPa)の差として表されました。一次解析は同じ結節内のペア測定値を比較するため、サンプルサイズはペア平均差フレームワークを用いて推定されました。 Δ を基準線から1か月までの剛性の平均変化とし、σd をペア差の標準偏差とします。有意水準 α の両側検定でべき乗1−βの場合、必要なサンプルサイズは次の通りです。
α = 0.05(両面)とべき乗1−β = 0.80、Z1−α/2 = 1.96、Z1−β = 0.84を用いる。パイロット測定および甲状腺エラストグラフィーにおけるアブレーション後変異性の発表に基づき、本研究は β d = 35 kPa、臨床的に有意な保守的変化 Δ = 8 kPa と仮定しました。これにより、RFA前後のエラストグラフィー由来剛性の一次ペア解析において、最低150名の参加者が必要とされます。
アブレーション前のベースライン臨床評価
登録時に、結節関連の症状および手技の安全性に関わる要因に重点を置いた標準化された臨床歴が取得されました。年齢、性別、人体計測指標、心血管・肺疾患、糖尿病、慢性腎疾患、過去の頸部手術または放射線治療など関連併存症が記録されました。現在の薬剤を記録し、特に抗血小板薬および抗凝固薬に注意を払い、機関方針に基づく計画された周治療調整も記録しました。RFAの適応性が確認され、主な原因が圧迫症状、美容上の問題、連続画像での記録された増殖、またはこれらの要因の組み合わせであるかが特定されました。
ベースライン症状負荷は、あらかじめ指定された器具を用いて確立されました。嚥下障害、喉の圧迫感、異物感覚、呼吸困難、声に関する訴えなどの局所圧迫症状が評価され、その重症度は数値評価尺度または機関で採用された症状スコアを用いて記録されました。見た目への影響が適応となる場合、標準化された化粧品尺度を用いて見た目を評価し、患者からの不満が記録されました。結節認識期間、過去の細針吸引結果、良性細胞学的確認戦略(必要に応じて単回または繰り返し採取)、および甲状腺疾患の既往医療療法など、関連する甲状腺病歴を収集しました。
基線検査は、甲状腺刺激ホルモンおよび必要に応じて追加の甲状腺機能パラメータを含む、通常の臨床実践に従って行われました。指標結節の良性を確認する細胞学および病理報告、および可能であれば超音波リスク層別化の記録も検討・記録されました。結節が気管に接している場合や気道障害を示唆する症状を引き起こした場合のバイタルサインや集中気道評価を含む基礎的な安全性評価が確立されました。計画されたフォローアップスケジュールが文書化され、エラストグラフィー取得時の嚥下回避を含む標準化された事前画像診断の指示が強化され、訪問ごとに測定の一貫性が向上しました。
従来の超音波取得および結節容積測定
患者を仰向けにし、首を優しく伸ばした状態でグレースケール超音波検査を実施しました。標準化されたイメージングプリセットを使用し、周波数帯域、深度、ピント、ゲイン、ダイナミックレンジなどの主要設定は訪問ごとに一貫して維持されました。フレームレート、エラストグラフィースケール範囲、持続性、平滑化設定は、ベースラインおよび追跡検査で一定に保たれました。超音波検査は、せん断波およびひずみエラストグラフィー機能を備えた高周波線形アレイトランスデューサー(5–14 MHz)を用いて行われました。すべての超音波およびエラストグラフィー検査は、研究期間中、同じ超音波プラットフォームとソフトウェアバージョンを使用して行われ、剛性測定の系間ばらつきを最小限に抑えました。結節の縁や隣接する解剖学的ランドマークを明確に示す横方向および縦方向の図が取得されました。折し節の最大直交直径(前後径A)、横径(B)、縦径(C)を測定した。電子キャリパーは凍結画像の結節外縁に設置され、周囲の実質や周膜ハローの侵入を避けました。すべての測定値はミリメートル単位で記録され、可能な限り各寸法を繰り返し、平均値を用いました。結節の体積は楕円体式を用いて計算されました:
同じ測定方法を各フォローアップ訪問で繰り返しました。VRRは次のように計算されました:
エラストグラフィーの取得と品質管理
エラストグラフィーは、患者を仰向けにして首を伸ばした状態で従来の超音波検査直後に実施されました。患者には嚥下を避け、動作アーティファクトを最小限に抑えるため、取得中は一時的に呼吸を停止するよう求められました。すべての訪問で同じエラストグラフィーモードと設定が使われていました。
せん断波エラストグラフィーでは、サンプリングボックスをインデックス結節の固体部分と、可能であれば同様の深さの隣接する正常な甲状腺組織を含めて配置しました。関心のある円形領域は、嚢胞性変性、巨石灰化、末梢ハロー領域、アブレーション後の明らかな空洞変化を避けつつ、結節の中心固体成分内に優先的に配置されました。関心領域の配置後、画像取得はエラストグラフィーのカラーマップが少なくとも3〜5秒間視覚的に安定している場合にのみ開始されました。主研究目的が治療結節自体の縦方向剛性変化に焦点を当てていたため、周囲硬性評価はあらかじめ定められた取得プロトコルに体系的に組み込まれていませんでした。技術的に適切な測定が少なくとも3件行われ、中央値剛性値が主要な指標として記録されました。四分位間隔は利用可能な場合に記録されました。
ストレインエラストグラフィーでは、システムの品質指標に基づき、穏やかで一貫した圧縮が施されました。圧縮は、超音波システムが提供するリアルタイムの品質指標を監視しながら、ゆっくりとしたリズミカルな周波数で手動で加えられました。甲状腺包の目に見える変形を引き起こす過剰なプローブ圧や不安定なエラストグラフィーの色マッピングは避けられました。隣接する正常な甲状腺組織の同様の深さで参照領域を定義し、ひずみ比を計算しました。各エラストグラフィー取得シーケンスは、画像の安定化と再現性を確保するために約5〜10秒維持されました。少なくとも3つの適切な測定値が得られ、中央値が記録されました。
測定は、エラストグラフィーマップが安定し、関心領域の配置があらかじめ定められたルールに従い、粗い動きや圧縮のアーティファクトがない場合のみ受け入れられました。不完全な色の塗りつぶし、関心領域内に明らかな信号の空白、またはフレーム間の揺らぎが顕著な測定は却下され、再取得されました。超音波およびエラストグラフィー検査は、組織硬さ測定への環境的影響を最小限に抑えるため、温度管理された検査室で実施されました。対応するBモード画像を含む代表的なエラストグラフィー画像が各時点で保存され、トレーサビリティと品質審査が行われました。
RFA手順
RFAは、甲状腺アブレーション技術の機関訓練を修了し、甲状腺超音波ガイド付き介入で5年以上の経験を持ち、研究開始前に200件以上の甲状腺RFA手術を行ったオペレーターによって連続超音波指導のもと実施されました。患者は仰向けで首を伸ばした姿勢でした。頸部は標準的な滅菌技術で準備・被覆されました。局所麻酔は通常の処方に従って行われました。臨床的適応が認められた場合には意識鎮静が用いられ、バイタルサインの継続的なモニタリングが行われました。
高周波電極はリアルタイム超音波誘導のもとで折射率節節に導入され、電極の安定性を向上させ、意図しない変位を最小限に抑えるために斜緯法を優先的に用いました。屈指結節が気管、頸動脈鞘、食道、または回回神経領域に隣接している場合、超音波ガイドのもとで無菌液体をゆっくり注射し、エネルギー供給全体を通じてアブレーションゾーンと隣接する重要構造物との目に見える分離を維持することで水圧解術が行われました。
高周波エネルギーはムービングショット技術を用いて供給され、結節の最も深い部分から始まり、系統的に表面領域へと進んで重なり合うアブレーションゾーンを実現しました。各アブレーションユニットは、一時的な超エコー変化が対象領域を占めるまで処理され、その後電極の先端を隣接する未処理部分に再配置しました。出力はリアルタイムのエコー変化と患者耐性に応じて調整され、標的結節が予想される一時的な超エコー変化を示し、ドップラー評価で節内血管が著しく減少するまでアブレーションを継続しました。適切なアブレーションは、標的治療ユニットを覆う連続的な高エコーゾーンの可視化によっても支持され、明確な節内血管信号の残留が認められませんでした。
アブレーション時間、出力範囲、推定投与エネルギー、水圧解剖の使用、および手技中のイベントなどの主要な手技パラメータが記録されました。アブレーション終了後、患者は施設プロトコルに従って観察され、標準化された術後の指示が提供されました。患者が著しい痛み、声の変化、制御不能な咳、進行性の腫れ、または熱損傷や手技上の合併症の懸念を呼ぶその他の所見が現れた場合、アブレーションは一時的に中断または終了されました。
アブレーション直後の画像診断および記録
RFA終了後30分以内に、ベースラインと同じ画像設定を用いて直後の手技超音波検査が実施されました。グレースケール画像は、治療部位の範囲を記録し、一時的な超エコー性や内部構造の変化など典型的なアブレーション後の特徴を特定するために取得されました。眼球および周膜血管の有無をカラードップラーまたはパワードップラーで評価し、アブレーション領域内の血流の減少または不在を確認しました。
エラストグラフィー取得は、一時的な手技関連の動きが解消され、患者が安定した呼吸停止を維持できた後、ベースラインで使用されたものと同じ取得プロトコルに従って再行されました。剛性値を記録し、代表的なエラストグラフィーマップと対応するBモード画像が保存されました。取得時に遭遇した患者の不快感や動作アーティファクトなどの技術的制限も記録されました。これらのアブレーション直後の画像は手技上の参照として用いられ、主要エンドポイントとしては使用されませんでしたが、その後の縦方向の変化の文脈を提供しました。
フォローアップスケジュールと標準化されたエンドポイント
アブレーション後1か月、3ヶ月、6ヶ月、12か月後にフォローアップ受診が予定されました。各受診時に標準化された評価が行われ、症状評価、該当する場合の美容評価、従来の超音波検査、およびベースラインと同じ取得パラメータと測定戦略を用いたエラストグラフィー検査が含まれていました。主なエラストグラフィーの評価項目は、あらかじめ定められた追跡時点における屈指結節の剛性の変化であり、特に1か月後の早期変化に重点が置かれました。従来の主要な画像診断評価項目は12か月時のVRRでした。副次的評価項目には、以前の追跡訪問時のVRR、縦方向の剛性軌跡、治療部位内の残存または再発血管組織の有無が含まれていました。有害事象および追跡時の追加介入は体系的に記録されました。
データ管理とブラインド
匿名化を確保するために、各参加者には固有の研究識別子が割り当てられました。臨床データおよび画像ファイルは、認可された研究職員のみがアクセスできる安全な機関データベースに保存されていました。エラストグラフィーおよび体積測定は、臨床症状スコアや過去のエラストグラフィー結果を盲検にした訓練を受けたリーダーによって行われます。一貫性を確保するために、関心領域配置ルール、画像品質基準、計算手順を明記した測定マニュアルを文書で管理してください。事前定めの閾値を超える大きな読者間不一致がある場合、測定値を共同で見直し、合意により解決します。データセットのすべての変更は記録され、監査記録が保存されます。すべての超音波およびエラストグラフィーの取得は、甲状腺超音波およびRFA画像診断の経験があり、試験開始前にプロトコル特有のトレーニングを受けたオペレーターによって実施されました。保存画像は、取得時に適用された同じ事前定義された関心領域配置ルールおよび品質管理基準を用いてオフラインでレビューされました。
統計解析
連続変数はヒストグラムの視覚的検査とシャピロ・ウィルク検定を用いて分布特性を評価しました。正規分布の変数は平均±標準偏差として示され、正規分布でない変数は四分位差の中央値として要約されます。カテゴリ変数はカウントとパーセンテージとして報告されます。主な解析目的は、RFA後のエラストグラフィー由来の結節内硬性変化を評価することでした。基線とアブレーション後の時間点の一次ペア比較では、ペア間の差分布が正規値に近い場合、硬性値の差をペアt検定で解析しました。それ以外の場合は、ウィルコクソン署名順位テストが適用されました。効果量は平均または中央値の変化として報告され、適切な場合は対応する95%信頼区間が適用されます。すべてのフォローアップ訪問(ベースライン、アブレーション直後、1か月、3か月、6か月、12ヶ月)にわたるエラストグラフィー測定の縦方向的変化を特徴づけるため、被験者間の相関を考慮して参加者レベルでランダム切片を用いた線形混合効果モデルを構築しました。時間は連続変数ではなくカテゴリー的固定効果としてモデル化されました。なぜなら、アブレーション後の生体力学的変化がフォローアップ訪問を経て直線的な軌道をたどるとは期待されなかったからです。特に、研究デザインはアブレーション直後の硬直性が急激に増加し、その後進行的なリモデリングと後期低下を予期し、線形性仮定を課さずに非線形的な時間的応答パターンを捉えるためにカテゴリカルモデリングにより適しているとしました。モデル仮定は残差プロットの検査によって評価されました。適宜であれば、剛性値を対数変換してモデル適合度を向上させました。二次解析では、エラストグラフィー由来の硬さ変化と従来の治療反応指標との関連を探りました。初期剛性変化とその後の追跡時のVRRとの相関は、データ分布に応じてPearson相関係数またはSpearman相関係数を用いて評価されました。多変数回帰モデルを用いて、初期のエラストグラフィー変化が、基準結節体積、結節組成(固体か主に固体か)、投与エネルギー、年齢の調整後の後期体積応答を独立して予測するかどうかを調べました。サブグループ変数間の相互作用項と時間は混合効果モデリングフレームワーク内で検証されました。縦断的解析において、混合効果モデルはランダムに欠損するという仮定のもとで、欠落した観測値を本質的に受け入れます。すべての統計検定は両側で行われ、 P 値<0.05は統計的有意性を示すと考えられました。