研究記事

高血圧と勃起不全の因果関係に関する文献計量学および2標本メンデルランダム化解析

DOI：

10.3791/71316

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2026年6月26日

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1Department of Andrology, Dongzhimen Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, 2Department of Andrology, Shunyi Hospital, Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine, 3Beijing University of Chinese Medicine, 4Urology Surgery, The Third Affiliated Hospital of Beijing University of Chinese Medicine, 5Department of Cardiology, Dongzhimen Hospital, Beijing University of Chinese Medicine

* These authors contributed equally

この記事について

サマリー

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本研究は、文献計量法と2サンプルメンデルランダム化解析を統合し、研究傾向を体系的に検証し、高血圧と勃起不全の因果関係を評価し、高血圧と勃起不全リスクの増加に関連する主要な要因、新たなテーマ、遺伝的証拠を特定します。

要約

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高血圧(HT)関連勃起不全(ED)は、HTに起因する疾患であり、満足のいく性パフォーマンスに十分な勃起を達成または維持できない持続的な状態を特徴とします。本研究は、文献計量学を用いてHT関連のED関連の出版物を体系的に分析・可視化し、主要なトピック、研究のホットスポット、知識のギャップを特定し、メンデルランダム化(MR)を用いてHTとEDの根底にある因果関係を探ることを目的としました。文献はWeb of Scienceコアコレクションから取得され、国別、機関、著者、ジャーナル、コラボレーションネットワーク別に出版傾向が紹介されました。MR解析では、HTと有意に関連する単一塩基多型を選択し、その後、剪定、フィルタリング、交絡因子の調整を行いました。逆分散重み付け法を主要解析として用い、MR–Egger法および加重中央値法、さらに異質性や多面性評価を含む感度解析を用いて堅牢性を確保しました。2001年から2025年の間に、1,099誌の学術誌に1,661本の記事が掲載され、世界的な研究状況の変化と今後の方向性を反映しています。ヨーロッパや北米の学術機関が主導的な役割を果たしてきました。最も多作な国、機関、学術誌、著者は、それぞれアメリカ合衆国、サンパウロ大学のJournal of Sexual Medicine、Faix, A.です。一般的なキーワードには、一酸化窒素、代謝症候群、内皮機能障害などがあります。MRの結果は、HTがEDリスクに有意な正の因果効果を持つことを確認しました。研究のホットスポットは主に勃起不全、経口シルデナフィル、バルデナフィル、安全性、吸入一酸化窒素、国際指数、予測因子、遅発性性腺機能低下症、テストステロン、肥満、酸化ストレス、ホスホジエステラーゼ5阻害剤などです。2標本MRは観察的知見を補完する強力な因果証拠を提供し、HT関連EDを理解するための包括的な枠組みを提供します。

概要

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高血圧(HT)は心血管疾患(CVD)の発症および死亡率を駆動する主要なリスク因子です。心血管疾患は世界中で毎年約1,700万人の死亡を引き起こしており、そのうち約55%がHT2,3の合併症に起因しています。勃起不全(ED)は、満足のいく性行為に十分な陰茎勃起を達成または維持できない持続的な障害を特徴とします。調査によると、HT患者のEDの有病率は36%から45%の範囲であり、非高血圧の集団よりも有意に高い5。高血圧とEDは明確な相関を示します。6.高血圧は血流を減らし、性欲の低下、興奮の困難、オーガズムの障害を引き起こす可能性があります。この性的機能障害は、患者のHT治療の継続にも影響を与えることがあります 7,8,9。

「ビブリオメトリクス」という用語は、1969年にアラン・プリチャードによって初めて提唱されました。書誌計量指標に基づく分析的アプローチとして、特定の分野における研究成果の定量的評価を可能にします。CiteSpaceクラスタリングソフトウェアとVOSviewerの可視化ツールは、クラスタリングやマッピング技術を通じて研究傾向の検証を促進する文献計量分析に広く使われており、発見を視覚的知識構造として提示します。これらのツールを用いることで、HT関連EDに関する文献を近年の体系的に可視化・分析することができます。本研究ではWeb of Science(WOS)データベースをデータソースに選び、クラスタリングソフトウェア、可視化ツール、Microsoft Excelを用いて、この分野の発展傾向や新興研究ホットスポットを特定し特徴づけました。

HTとEDの因果関係の可能性をさらに調査するため、ゲノムワイド関連研究(GWAS)データを用いてメンデルランダム化(MR)解析が行われました。この方法は、遺伝的変異を計測変数(IV)として適用し、自然無作為化比較試験の条件を模倣します。2標本MRフレームワークを用いて、HTがEDに与える因果効果を体系的に評価しました。MR分析は病因メカニズムや早期診断価値の可能性に関する洞察を提供し、文献計量分析はこの急速に発展する分野における主要な貢献者、進化する研究フロンティア、将来の方向性を特定します。文献計量マッピングと遺伝的因果推論を統合することで、本研究は二重の視点の枠組みを提供します。書誌計量分析は知識の風景を明確にし、研究のギャップを特定し、HTとEDの関係に関する仮説を生成し、一方で二標本MRは観察文献から浮上した因果仮説を形式的に検証するための独立した遺伝的証拠を提供します。

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プロトコル

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本研究はWOSデータベース(https://www.webofscience.com/wos/woscc/basic-search)からの公開データを用い、ヒト参加者は含まれていませんでした。したがって、倫理的な承認は必要ありませんでした。

データソースとコレクション
Web of Science(WOS)データベースは、科学および文献計量学の研究において広く認知され、頻繁に利用されているリソースです。約9,000誌の高インパクトジャーナルと12,000件以上の学術会議録を含むデータを含み、科学、技術、医療および関連分野のグローバルな研究を包括的に表現しています。このデータベースが、厳格なジャーナル選定プロセス、高品質な査読付き文献の一貫した索引付け、そしてCiteSpaceやVOSviewerなどのツールでの共引用および書誌的結合分析に不可欠な包括的な引用データ(引用文献を含む)の提供により、本回の文献計量分析に選ばれました。

データベース更新によるレコード一貫性への影響を最小限に抑えるため、すべての検索および検索作業は1日以内に完了しました(2025年12月20日)。Web of Scienceコアコレクションは、標準のClarivateウェブインターフェースを用いて北京中医学大学の機関購読によりアクセスされました。検索期間は2001年1月1日から2025年12月20日までの出版物を対象としました。2001年が出発点として選ばれたのは、1998年のシルデナフィルの画期的な承認と、その後EDの第一選択治療薬としての経口ホスホジエステラーゼタイプ5阻害剤の確立に続くことからです。この期間は、現代の研究時代を包括的にカバーしつつ、以前の標準化の緩い研究を除外することを保証します。

検索はWeb of Scienceコアコレクションのトピック(TS)フィールド(タイトル、要旨、著者キーワード、キーワードプラス)を用いて行われました。コアコレクション内のすべての引用索引(すなわちSCI-Expanded、SSCI、A&HCI、CPCI-S、CPCI-SSH、ESCI、CCR-Expanded、IC)は制限なく含まれていました。すべてのクラリベイトのデフォルト検索設定は変更なしで維持され、自動用語マッピングや拡張設定も含まれます。検索クエリ全体は次のように定義されました:TS = (高血圧 AND (勃起不全または「勃起不全」))。「記事」または「レビュー」に分類された文書のみが含まれていました。取得したレコードはプレーンテキスト形式でエクスポートされ、「Full Record and Cited References」が出力内容として選択されました。Web of Scienceプラットフォームの輸出制限が1バッチあたり500件だったため、1,661件の記録は4回に分けて輸出されました。バッチ1にはレコード1–500、バッチ2にはレコード501–1000、バッチ3にはレコード1001–1500、バッチ4にはレコード1501–1661が含まれていました。分析前に、4つのプレーンテキストファイルはCiteSpace(バージョンR6.1.3)の重複除去および統合機能(Data→インポート/エクスポート→重複削除)を用いて単一のデータセットに統合され、重複記録を除去しつつ、完全なデータセットは後の文献計量分析のために保持されました。

書誌計量分析とソフトウェア
専門的な可視化ツールと統計ツールを組み合わせて、書誌計量分析が行われました。

CiteSpace(バージョンR6.1.3)は、科学文献の傾向やパターンを可視化・分析するために広く使われているJavaベースのアプリケーションです。2004年に陳朝美博士によって開発されました。このソフトウェアは、Java Runtime Environmentバージョン8を搭載したMicrosoft Windows 10(64ビット)システム上で動作していました。科学計量学、データ分析、情報可視化の原則に基づき、文献内のパターン、分布、関係性を検証することで知識構造を明らかにします。本研究では、キーワードクラスタリングとバースト検出にCiteSpaceを適用しました。タイムスライシングは2001年から2025年の期間にわたり、各スライスごとに1年に設定されました。ネットワークの構築および剪定には、g指数を用い、スケーリングファクターはk = 25でした。キーワードクラスタリングは、クラスタラベルを生成するために対数尤度比率アルゴリズムを用いていました。研究ホットスポットを特定するために、状態数を2に設定し、デフォルトの比率は1/a0 = 2.0、最小バースト持続時間は2年と設定して引用バースト検出を行いました。ガンマパラメータはキーワードバースト検出用に1.04、参照バースト検出用に0.97と定義されました。

VOSviewer(バージョン1.6.18)は、知識マッピングと可視化のために設計された文献計量分析ツールです。文献分析、共現分析、書誌結合など、さまざまな分析アプローチをサポートしています。本研究では、VOSviewerを用いて国・地域、著者、機関、引用されたジャーナル、キーワードの視覚的表現を作成し、密度マップの作成にも用いられました。これらの可視化では、グラフィック表現の明瞭さを保つために最小出現閾値を適用しました。具体的には、国・地域および著者の分析において少なくとも1本の論文の閾値が設定され、機関単位で少なくとも4本の論文が設定され、ジャーナル単位で少なくとも2本の論文が閾値、キーワード共現分析では少なくとも6回の出現が閾値とされました。共被引用分析(被引用ジャーナル、共被引用著者、共引用文献)には、最低10引用の閾値が適用されました。すべてのネットワーク構成にはデフォルトのアソシエーション強度正規化が使用されました。本研究のすべてのVOSviewer分析、共著者ネットワーク(国・地域、機関、著者)、ジャーナル共引用分析、キーワード共現分析を含むすべてに、完全なカウント方式が適用されました。

本研究は、国・地域、機関、学術誌、高被引用論文、共引用ネットワーク、頻繁に現れるキーワードなど、文献の主要な特徴を記述することを目的としました。タイトルや要約から抽出された名詞句に加え、出版物で提供されたキーワードも分析し、キーワード出現や引用パターンの傾向を特定しました。共生およびクラスタリング分析には、最小出現閾値が6のキーワードが含まれました。主観的なバイアスを避けるためにキーワードの手動除去は行われませんでした。発生閾値を満たすすべての用語は客観的分析のために保持されました。すべての分析手順は、ネットワークレイアウトおよび引用指標の正確性と再現性を確保するため、2人の研究者によって独立して検証されました。

MR分析
HTとEDの因果関係の可能性を評価するために、2標本MR法を用いました。このアプローチは主に三つの前提に基づいています。(1) 遺伝的機器が曝露(関連性)と有意に関連していること;(2) これらのツールは曝露と結果の関連(独立性)に影響を与える交絡変数とは関係がない。(3) これらの機器は曝露のみを通じて結果に影響を与える(排除制限)。

GWASの要約統計はIEU OpenWASプラットフォーム(https://gwas.mrcieu.ac.uk/ 年、2025年12月20日アクセス)から取得されました。追加のローカルデータベーススナップショットは生成されませんでした。再現性は、安定したGWAS識別子、FinnGenリリースのバージョン管理、アーカイブされた解析コードの使用によって支えられています。HTの遺伝的機器はFinnGenデータセット(FinnGenバイオバンク、リリース5;finn-b-I9_HYPTENS_EXNONE)から取得され、二次的なHTを除く高血圧疾患として定義され、55,917例とヨーロッパ(フィンランド系)系の対照群162,837例を含みます。EDのアウトカムデータは、ヨーロッパ系の1,154例と94,024人の対照群を含むFinnGenデータセット(リリース5;finn-b-ERECTILE_DYSFUNCTION)から取得されました。ゲノム全域の閾値(P < 5 × 10⁻8)でHTに有意に関連する単一塩基多型(SNP)が、最初に候補的な計測変数として選ばれました。その後、相関変異を排除するために連鎖不平衡(LD)凝集を適用し、 r2 < 0.001の閾値と10,000 kbの凝集ウィンドウを用いました。弱計測バイアスの可能性を減らすため、 保持された各SNPに対してF統計量はWald比率の式を用いて計算されました: F = (β曝露 / SE曝露)2。ここで β曝露 と SE曝露 はそれぞれSNP–HTの関連推定値とその標準誤差を表します。最終的なMR解析にはF >10の変異のみが含まれました。

交絡効果を最小限に抑えるため、保持されたツール変数はLDtrait(LDlink)を用いて喫煙およびアルコール消費との報告された関連性を評価しました。この理由で除外を必要とする証券は一切ありません(補足表1)。曝露およびアウトカムデータの調和は、TwoSampleMRパッケージ(バージョン0.6.2)のharmonise_data()関数を用いて行われ、効果対立遺伝子をデータセット間でアラインメントし、アリル頻度(マイナーアレル頻度<0.3)に基づいて回文SNPの鎖の向きを推定し、アラインメントが曖昧な回文SNPを除外しました。

逆分散重み付け法(IVW)が主要な解析手法として用いられ、補助解析としてMR–Egger法、加重中央値法、最速法が用いられました。主なIVW推定値は、TwoSampleMRパッケージのmr_ivw()関数に実装された乗算的ランダム効果モデルを用いて、デフォルトパラメータを用いて算出されました。効果量は、ベータ係数の指数化後の95%信頼区間(CI)を用いたオッズ比(OR)で表されました。MR-PRESSO解析は、グローバルテストによる水平多面性の評価と潜在的な異常値の特定のために実施されました。歪みテストは、外れ値が検出された際に適用されました。有意の閾値はP<0.05を用いています。MR-PRESSOで外れ値が検出されなかったため、最終解析前にSNPは除外されませんでした。結果は森林プロット、ファンネルプロット、散布プロット、リーブワンアウト解析を用いて可視化されました。解析コードはGitHubで公開されており、リリースv1.0: https://github.com/tengfeitcm/Two-Sample-Mendelian-Randomization-/releases/tag/v1.0 で、本研究で使用された正確な解析バージョンの再現性を確保しています。

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結果

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書誌計量分析結果
出版物および引用における時間の傾向:
年間の出版物の成果は研究の進展を示す重要な指標であり、ある程度は分野内の知識の進展を反映しています。2025年12月20日時点で、Web of ScienceデータベースにはHT関連EDに関連する論文が合計1,661件確認されています(図1)。発表論文の年間分布は 図2に示されています。

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図1。文献検索および研究選択プロセスのフローチャート。 Web of Scienceデータベースの初期検索では1,777件の記録が特定されました。記録は出版タイプに基づいて除外され、書評(N=56)、編集資料(N=27)、会議論文(N=11)、オンライン公開品...

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ディスカッション

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本研究は、HT関連EDの研究テーマ、動向、世界的な状況を包括的かつ体系的に概観することで、この分野の迅速かつ予備的な理解を提供します。ビッグデータ時代の文脈において、研究者がそれぞれの研究分野の発展の軌跡を認識することがますます重要になっています。システマティックレビューやメタアナリシスと比較して、書誌計量分析は専門的な可視化ツールを用いて既存の文献を包括的に評価し、研究動向の直感的な特定や将来のホットスポットの予測を可能にします21。この分析的アプローチにより、研究成果の定量的評価が可能となり、知識構造や新たな方向性の特定が容易になります。したがって、書誌計量分析は科学分野の進化を評価するための貴重な方法論的枠組みを提供します。私たちの知る限り、本研究は過去20年間にわたるHT関連ED研究を文献計量学的手法を用いて体系的に要約した初の試みであり、急速に発展する分野の包括的な概要を提供しています。

国・地域・機関の視点から見ると、アメリカは他国と比べて著しく多くの論文...

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開示事項

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著者たちは潜在的な利益相反を一切認めていない。

謝辞

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著者らは、中国ポスドク革新的人材支援プログラム(BX20220047)、中国博士後科学基金(番号2022M720528)、北京科学技術協会若手人材支援プロジェクト(BYESS2022182)、中国医学会若手人材支援プロジェクト(CACM-2021-QNRC2-B04)からの財政支援を感謝しています。追加資金は、北京中医薬大学新任教員スタートアップ基金プロジェクト(2023-JYB-XJSJJ052)、中央政府の中央政府高水準伝統中医学病院臨床研究基金—東直門病院臨床研究・成果変革能力強化パイロットプロジェクト(DZMG-MLZY-23006)、および東直門病院の高水準中医病院SMプロジェクト—東直門病院人材育成プログラムからも提供されました。 北京中医薬大学(DZMG-QNGG0001)。さらに、北京市病院管理庁インキュベーティングプログラム(PZ2024014)および順義区衛生開発研究特別プロジェクト(Wsjkfzkyzx-2023-q-07)からも支援を受けました。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
CiteSpaceドレクセル大学, 米国R6.1.3RRID:SCR_025121
CMplotYin L, et al. rMVP: メモリ効率が良く、視覚化機能が強化され、並列加速されたゲノムワイド関連研究用ツール。Genom Proteom Bioinform. 2021;19(4):619-28.4.5.1NA
FinnGen データセットFinnGen コンソーシアムリリース 5RRID:SCR_022254
gwasglueMRCIEU, ブリストル大学0.0.0.9000NA
IEU OpenGWAS プラットフォームMRCIEU, ブリストル大学NANA
LDlink (LDtrait)国立がん研究所, NIH, 米国NARRID:SCR_011403
Microsoft Excelマイクロソフト コーポレーション, 米国2021RRID:SCR_016137
MR-PRESSOVerbanck et al.1NA
R ソフトウェア統計計算財団, オーストリア4.4.0RRID:SCR_001905
TwoSampleMRMRCIEU, ブリストル大学0.6.3RRID:SCR_019010
VariantAnnotationBioconductor1.50.0RRID:SCR_000074
VOSviewerライデン大学, オランダ1.6.18RRID:SCR_023516
Web of Science コアコレクションクラリベート・アナリティクス, 米国2025年12月20日アクセスRRID:SCR_005051

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