パイロット試験における陣痛誘発における膣用ミソプロストール錠剤とジノプロストン挿入剤の有効性と安全性の比較

サマリー

このパイロット研究では、子宮頸部が不利な多産女性における経膣ミソプロストールとジノプロストン挿入物を比較します。24時間経膣分娩率は同等であり、ミソプロストールは発香溶解薬の使用量が低く、胎便染色された羊水率も同等の安全性で示されました。

要約

子宮頸部が不利な多産女性における分娩誘発分娩における膣用ミソプロストール25μg錠剤とジノプロストン制御放出挿入薬の有効性と安全性を比較すること。この単一センターパイロットコホート研究には、前向きミソプロストールコホート(n=23)と遡及的歴史的ジノプロストーン対照群(n=26)が含まれていました。参加者は、単胎妊娠、頭状の症状、ビショップスコア<6、経膣分娩の禁忌なしの満期多産女性でした。主要評価項目は、24時間経膣分娩率および臨床医が決定した子宮頻脈収縮症に対する乳液溶解用でした。副次的アウトカムには帝王切開率、胎便染色羊水、産後出血、新生児アウトカムが含まれます。24時間経膣分娩率はグループ間で類似(82.6%対80.8%、 p = 0.840)であった。ミソプロストール群はトーコリーティックの使用が有意に低く(8.7% 対 38.5%、 p = 0.037)、胎便染色羊水発生率も低く(4.3% vs 23.1%、 p = 0.037)。帝王切開率は両群とも<5%(4.3% 対 3.8%)で、 p = 1.000でした。産後出血および新生児アウトカムにおいて有意な差は認められませんでした。ミソプロストール25μg膣錠剤は、このパイロットコホートでトコリクティックの使用を減少させたまま、ジノプロストンと24時間の膣分娩速度と同等の経膣分娩率を達成しました。

概要

妊娠後期の陣痛誘発とは、分娩を促すために薬理学的またはその他の介入によって、自然分娩が始まる前に子宮収縮を開始することを指します。世界保健機関(WHO)の統計によると、世界中の妊婦の約20〜25%が出産を完了するために誘発分娩を必要とし^{ています。}誘発分娩の成功を決定づける重要な要素は子宮頸部の熟度です。誘発分娩を受けた妊婦の50%以上が子宮頸部が不利で、ビショップスコアが6未満と定義され、頸部成熟促進のための介入が必要となります^。国際的には、子宮頸部の熟成に最も一般的に用いられているアプローチには、プロスタグランジンの膣用製剤(例:ミソプロストール、ジノプロストン)や、頸部バルーンカテーテルやフォーリーカテーテル^4,5のような機械的手法があります。フォーリーカテーテルバルーンは広く使われている機械的子宮頸部熟成法であり、安全性が良好であり、複数の臨床試験でジノプロストーンと比較されています^。

2人・3人制の政策導入後^{、中国では}多産女性が妊娠の約53.9%を占めています7。この集団は、併存症や過去の出産外傷の有病率が高いなど、産科リスクが高い傾向を示します。2024年の中国の子宮頸部成熟および誘発分娩ガイドラインは25μgミソプロストール膣錠を推奨していますが、多産女性には「投与前に注意が必要」とのみ助言されており、妊娠に合わせた具体的な推奨は提供していません。このギャップは、中国の文脈における多胎産女性に焦点を当てた証拠の必要性を強調しています。

プロスタグランジンは二重のメカニズムを通じて陣痛を促進します。まず、頸部結合組織を刺激してコラーゲンとエラスターゼを放出させることで、コラーゲン繊維の分解と頸部軟化が達成されました。第二に、子宮の収縮は、子宮筋細胞内の細胞内遊離カルシウム濃度の増加によってミオシン軽鎖キナーゼ活性を高めることで誘導^{されました。}ミソプロストールはプロスタグランジンE1(PGE1)の合成類似体であるのに対し、ジノプロストーンは自然に存在するプロスタグランジンE2(PGE2)です。最近のコクランシステマティックレビューでは、8000人以上の参加者を対象とした39件のランダム化比較試験を含め、帝王切開率に関して両薬剤間に有意な差は認められませんでした(オッズ比OR] = 0.94;95%信頼区間[CI]:0.84–1.05)または子宮頻脈収縮症の発生率(OR = 1.21;95% CI:0.91–1.60)⁹。

しかし、過去の研究では結果を同等で階層化できておらず、中国ではミソプロストールを経口200μgの錠剤を細分化して低用量を得ることで経膣内投与が日常的に行われています。この適応外使用は、用量精度の課題や薬剤の安定性の低下と関連^{しています。}最近、中国で国内生産の25μgミソプロストール膣錠剤が導入され、標準化された産科特化処方が利用可能になりました。オンラベル製剤の承認は、適切な用量のオフラベル使用と比べて必ずしも優れた有効性や安全性をもたらすわけではなく、臨床的利点を確認するためには比較データが必要です。米国産婦人科学会(ACOG)、国際婦人科連盟、WHO必須医薬品モデルリストなどの国際的なガイドラインは、期産誘発分娩の推奨レジメンとしてミソプロストール25μgの膣内投与を推奨しています^11,12.中国医学会が発行した『妊娠後期子宮頸部成熟および分娩誘導ガイドライン(2024年)』では、25μgミソプロストール膣錠の使用も推奨されています。しかし、多産女性の場合、ガイドラインは「投与前に注意すべきである」とのみ述べており、具体的な臨床的推奨は示されていません。複数のランダム化試験やメタアナリシスで、一般的な産科集団における陣痛誘発のためのミソプロストールとジノプロストーンを比較していますが、子宮頸部が不利な多産女性に特化した研究は少なく、パリティ層別化アウトカムの報告も稀です。さらに、中国の多産女性に新たに導入された産科特異的25μgミソプロストール膣錠剤に関する実世界データも乏しい。

したがって、本研究はこの研究が十分に行われていないがますます一般的になっているサブグループにおける有効性と安全性に関する予備比較データを提供することで、このギャップを埋めることを目指しています。これらのデータはパイロットおよび仮説作成に用いられ、今後の大規模かつ無作為化された評価に役立てることを目的としています。本研究は、単産妊娠で子宮頸部が不利な出産の多産女性における子宮頸部成熟における25μgミソプロストール膣錠剤とジノプロストン膣座薬の有効性と安全性を比較し、臨床実践の参考資料を提供することを目指しています。

プロトコル

本研究はヘルシンキ宣言に従い実施され、新世紀女性小児病院の倫理委員会(承認番号:2024LLSC2106)によって承認されました。すべての参加者から書面によるインフォームドコンセントが取得されました。研究フローチャートは図1に示されています。本研究で使用されるすべての材料、機器、ソフトウェアは材料表に詳細記載されています。

研究結果の新規性陳述
このパイロット試験は、中国で子宮頸部が不利な多産女性向けに特化した国内生産の25μgミソプロストール膣錠剤に焦点を当てた初の実世界臨床研究です。これはガイドラインの証拠のギャップを埋めており、多級障害者に対しては限定的な推奨なしに漠然とした注意を促すだけです。さらに、標準化された25μgミソプロストール膣錠がジノプロストーンと同等の24時間経膣分娩率を達成し、トーコーシスの必要性や胎便染色羊水の発生を大幅に減少させることを確認し、多産集団における個別化された陣痛誘発戦略の新たな臨床的証拠を提供しました。さらに、オフラベル錠剤分割に伴う用量不正確のリスクを回避し、国内産科臨床実践やその後の大規模ランダム化試験における実用的な参考資料を提供します。

研究対象
これは、前向きデータと後ろ向きデータの両方を取り入れた単一センターのパイロットコホート研究でした。候補者コホートには、単胎妊娠、陣痛誘発の適応、子宮頸部が不利な23人の期産多胎女性が含まれており、2024年5月から2025年5月の間に北京新世紀婦人小児病院産科に入院しました。これらの患者は子宮頸部の熟成のために25μgのミソプロストール膣錠剤を投与され、実験群を構成しました。対照群は後ろ向きに選定され、2023年の同時期に同じ病院で徐放性ジノプロストン膣坐薬を用いた陣痛誘発を受けた26名の多産女性を含みました。各期間内で、納入基準および除外基準を満たす患者を連続して含めました。2023年から2024–2025年の間、病院プロトコルに大きな変更はなく、機関の記録によって確認されています。同時進行のジノプロストーン対照群を使用しない決定は、25μgミソプロストール膣錠の導入と国のガイドラインでの承認により、同様の患者で定期的なジノプロストン使用が稀になったことによる機関的慣行の変化に起因しています。この研究は病院の倫理委員会によって承認されました。将来のミソプロストールコホートの全参加者は、陣痛誘発に関わる医療手続きに関する詳細な情報を受け取った上で書面によるインフォームドコンセントを提供しました。回顧的ジノプロストーンコホートについては、既存医療記録の匿名解析を行い、参加者にリスクが最小限であったため、倫理委員会はインフォームドコンセントの放棄を認めました。すべての解析は、観察コホート設計と欠落キーデータの欠如により、完全症例分析を用いて実施されました。

参加基準
参加者は以下の基準を満たした場合、含める対象となりました:頭状呈呈を伴う単胎妊娠;1〜2回の出産歴がある多産女性;妊娠週数≥37週;自然分娩が起こらない誘発分娩の適応とビショップスコア<6;陣痛誘発分娩や経膣分娩の禁忌なし;そして完全な臨床データの利用可能性。妊娠後期の子宮頸部成熟および陣痛誘発ガイドライン(2024^年)5に基づき、陣痛誘発の適応症には、妊娠後妊娠(≥41週)、異常な羊水量(少水または多尿症)、胎児の異常な運動、妊娠糖尿病、妊娠中の高血圧障害、胎児成長制限、妊娠中の肝内胆汁滞などが含まれていました。

除外基準
除外基準には、子宮内胎児死亡、致死性胎児異常による陣痛誘発、経膣分娩を妨げる母体併存症や合併症、子宮瘢痕または子宮頸部裂傷の既往歴、膣炎などの生殖器感染症、ビショップスコア≥6、喘息、緑内障、子宮頸部成熟のための子宮頸バルーンカテーテル単独または併用、3回以上の既往分娩歴が含まれます。

サンプルサイズの計算
過去の文献によると、ジノプロテストンによる24時間経膣分娩率は約75〜85%です¹³。ミソプロストール群で同等の比率を仮定し、片側のα 0.05、β 0.20、非劣等マージン−15%の非劣等性設計を用いると、PASS 15.0を用いてグループあたりの最低サンプル数を20と計算しました。10%の離脱率を考慮し、各グループには少なくとも22名の参加者を含める予定でした。非劣等性マージン−15%は、過去の報告75–85%に基づき、また他の利点(例:コストや入手可能性)がある場合にミソプロストールの使用を支持する臨床的に許容される最大の差を臨床的に臨床的に許容できる最大の違いを臨床医が判断したものとして実用的に選定されました¹³。この差は正式な合意から導き出されたものではなく、慎重に解釈されるべきであることは認められています。サンプルサイズの計算は、主要有効性評価評価項目(24時間経膣分娩率)に基づいていました。この研究は、将来の大規模研究のための仮説を立てるために、サンプルサイズを小さくしたパイロット試験として設計されました。

ミソプロストール群
実験群の参加者には子宮頸部の熟成のために25μgのミソプロストール膣錠剤が投与されました。投与プロトコルはACOGガイドライン¹¹ および「妊娠後期妊娠中の子宮頸部成熟および分娩誘発ガイドライン(2024年)」の推奨に従い^{ました5。}投与前に反応性胎児心拍モニタリングが確認され、膀胱を空にし、会陰消毒が行われました。その後、25μgのミソプロストール錠剤を後膣窩に挿入しました。子宮活動量に基づき、6時間ごとに25μgの再投与が許可され、最大3回(合計75μg<)まで許容されていました。3回の投与後に自然陣痛が起こらなかった場合、投与中の早期膜破裂の場合、またはビショップスコアが≥6に達した場合、静脈内オキシトシンで陣痛を誘発しました。最終ミソプロストール投与からオキシトシン開始までは最低4時間以上の間隔を維持しました。

ジノプロストーン群
対照群の参加者には持続放出型ジノプロストーン膣坐薬(詳細は 材料表参照)が投与されました。投与は「妊娠後期妊娠中の子宮頸部成熟および分娩誘導ガイドライン(2024年)」に従って実施^{されました。}会陰消毒後、座薬は後膣窩溝の深くに挿入され、90度回転して横向きの位置にしました。座薬は最大24時間保持されました。摘出後に自然陣痛が始まらなかった場合や、治療中に早期の子宮膜破裂が起きて規則的な収縮が起こらない場合は、静脈内オキシトシンを用いて陣痛誘発を開始しました。挿入物の除去とオキシトシン投与の間には最低30分の間隔が確保されました。

オキシトシン投与プロトコル
オキシトシンはACOGガイドライン¹¹に従い投与されました。初期点滴速度は2 mU/minで、その後30分ごとに2 mU/分ずつ増量し、最大20 mU/分まで増加しました。オキシトシン注入から12時間以内に陣痛が始まらなければ、誘発分娩は中止されました。

子宮頻脈収縮症の管理
子宮頻脈収縮は、10分間の収縮期間内に5回以上収縮し、20分以上続くと定義されました。管理手順には即時の胎児心拍モニタリングと膣検査が含まれていました。前向きミソプロストールコホートでは、プロトコルに従い子宮活動の追跡をレビューし、頻閉症の特定を図りました。回顧的ジノプロストーン群では、標準化されたトレースは一様にアーカイブされていませんでした。したがって、チャートに記録されたコル溶解剤投与は、頻収縮率の客観的な測定ではなく、実用的な臨床アウトカムとして報告されています。両コホートの全参加者において、客観的に定義された子宮頻脈収縮(>5回の収縮/10分>20分)の体系的な電子または紙の記録は存在しませんでした。したがって、子宮過刺激はトコ溶解剤投与の臨床的必要性を代理指標とタキシストール定義の満たしを組み合わせて評価されました。ジノプロストン群では、膣座薬が除去されました。ミソプロストール群では、残留薬物断片は手作業で除去されました。頻閉症が続く場合は、硫酸マグネシウム2.5gを10分以上ゆっくりと静脈内で投与しました。必要に応じて、子宮活動をさらに抑制するために経口ニフェジピン(10mg)を追加しました。後ろ向きコホートではトコリクシス投与のタイミングが体系的に記録されていなかったため、頻尿症発症時期のグループ間比較は不可能でした。

アウトカム指標
主要転帰項目:投与後24時間以内の経膣分娩率、および重大な子宮頻発性収縮症の臨床的代理として子宮トコリクシス薬(硫酸マグネシウムおよび/またはニフェジピン)の使用。子宮頻脈収縮は、10分間の収縮期間内に5回以上収縮し、20分以上続くと定義されました。しかし、この厳密な定義の後ろ向きな文書が不完全であったため、トコリクシス使用は両コホートで最も一貫して利用可能な指標として選ばれ、頻閉症の直接的な指標ではなく臨床的アウトカムとして報告されています。

副次的評価項目:帝王切開分娩率、薬物投与から活動分娩開始までの時間(子宮頸部拡張≥3cm、定期的な子宮収縮を伴う)、投与から出産までの時間、活動陣痛開始から分娩までの時間、子宮軟溶解剤(硫酸マグネシウムおよび/またはニフェジピン)の使用、オキシトシンの使用、推定産後出血量、胎便染色羊水の発生率、 新生児アウトカム(出生体重、臍動脈血ガスパラメータ、アプガースコア、新生児集中治療室(NICU)入院率など)。

ビショップスコア評価:ビショップスコアはベースライン、投与後6時間、投与後12時間の3つの時点で評価されました。

統計解析
すべての統計解析はSPSS 23.0ソフトウェア( 材料表に詳細記載)を使用して実施されました。正規分布の連続変数では、データは平均±標準偏差(x̄ ± s)として提示され、グループ間比較は独立標本t検定を用いて実施されました。正規分布でない連続データの場合、結果は中央値(四分位数範囲、IQR)で表されます。比較はマン・ホイットニーU検定を用いて行われました。カテゴリ変数は頻度とパーセンテージ(n [%])で示され、グループ間の比較はカイ二乗検定(χ²)またはフィッシャーの正確検定を用いて行われます。グループ間の違いは、カテゴリー別アウトカムに対して95%の信頼区間を持つリスク差として報告されます。子宮トコ溶解剤の使用に関連する要因を特定するために、二値ロジスティック回帰モデルを用いて探索的解析を行い、95%信頼区間の手術室を算出しました。 p値<0.05は統計的に有意とされました。

結果

基準的特徴
ミソプロストール群(実験群)には合計23名の前向き登録者が、26名はジノプロストーン(対照群)に遡及的に含まれました。母体年齢、重力、出生率、妊娠前体格指数(BMI)、出産前BMI、前回の出産間隔、出産時の妊娠周数、前新生児の出生体重、誘発前のBishopスコアに統計的に有意な差は認められず(いずれも p > 0.05)、両群間の良好なベースライン比較性を示しました(表1)。

主要アウトカム
24時間経膣分娩率は高く、両群で比較可能で、ミソプロストール群は82.61%、ジノプロストン群は80.77%(リスク差1.8%、95%信頼区間-16.4%から20.1%、 p = 0.840)。しかし、子宮トコリストルの使用はジノプロストーン群に比べてミソプロストール群で有意に低かった(8.70% 対 38.46%、リスク差-29.8%、95%信頼区間 -54.7%か...

ディスカッション

このパイロット研究は、中国の多産女性における国内生産の25μgミソプロストール膣錠の使用に関する実世界データを初めて報告したものです。結果は、ミソプロストール群の24時間経膣分娩率が82.6%に達し、ジノプロストン群の80.8%と同等であることを示しています。両者とも臨床的に期待される80%を上回り、良好な有効性を示しました。さらに重要なのは、ミソプロストール群におけるトコリティック使用率がわずか8.7%であり、ジノプロストン群の38.5%を大きく下回ったことです。さらに、ミソプロストール群の参加者は併用トーコライティック療法を必要としておらず、この集団における潜在的な安全性の優位性が示されました。これらの予備的発見はサンプル数が少なく事象発生率が低いため仮説形成に寄与し、このシグナルを裏付けるためには大規模な研究が必要です。

以前の研究では、初期胎および多胎児における経口ミソプロストールによる陣痛誘発のアウトカムを比較しました¹³。研究者たちは、多胎児の85.7%が...

材料

この記事で使用された材料の一覧

名前	会社	カタログ番号	コメント
ジノプロストン	経膣投与用徐放性インサート	0.1 mg/インサート	Ferring Pharmaceuticals
胎児心拍数モニター	医療機器	CTGシリーズ	Philips Healthcare
ミソプロストール	経膣錠	25 μg	広州隆蓀医薬有限公司
ニフェジピン（子宮収縮抑制剤）	錠剤	10 mg	Bayer Schering Pharma AG
オキシトシン	注射	10 IU/アンプル	上海第一生化薬業有限公司
PASS	ソフトウェア	バージョン 15.0	NCSS, LLC, Kaysville, UT, USA
SPSS Statistics	ソフトウェア	バージョン 23.0	IBM Corp., Armonk, NY, USA
無菌経膣検査キット	医療機器	使い捨て	江蘇愉悦医薬器材用品有限公司