マルチモーダルImaging-とてんかんの患者で接続関連の脳の興奮性を評価するの刺激に基づく方法
2016年11月13日
Resting-state functional-connectivity MRIは、皮質発達の奇形によるてんかんを含む、広範囲の神経精神障害を持つ患者の異常を特定しました。経頭蓋磁気刺激法と脳波を組み合わせることで、てんかん患者が異常な接続性を持つ領域で皮質過興奮性を持っていることを実証できます。
この実験の全体的な目標は、安静時機能的接続性、MRI ガイド下経頭蓋磁気刺激と同時 EEG 記録を組み合わせて、てんかん患者の局所皮質過興奮性を評価することです。この方法は、てんかん患者がてんかん原性ネットワークの一部であると考えられる領域で過興奮性の証拠を持っているかどうかなど、てんかんおよび神経生理学の分野における重要な質問に答えるのに役立ちます。この手法の主な利点は、接続性の関数としての脳の興奮性の違いを評価するために使用でき、さまざまな異なる脳領域にわたる皮質反応性を評価するために使用できることです。
この技術は、日常的な脳波が正常な場合でも皮質の過興奮性を特定でき、てんかん原性回路を治療的に標的にできるため、てんかんの診断と治療に影響を及ぼします。その手順を実演するのは、私の研究室の研究助手であるTamara Gedankianです。テストの前に、各被験者の機能的接続マップを各被験者の構造画像に重ね合わせて、2つのTMSターゲット領域を決定します。
実験セッションを開始するには、被験者を試験室に連れて行き、椅子に座らせます。被験者の頭部を測定し、電極インピーダンスを低く抑えるために適切なサイズの脳波計(EEG)キャップを選択します。次に、綿の先端アプリケーターとアルコールを使用して、各電極の下の皮膚を徹底的に洗浄します。
各電極に導電性ゲルを追加し、電極を押し下げて、頭皮、ゲル、電極が良好に接触するようにします。帯電アーチファクトを最小限に抑えるために、ゲルが電極ホルダーの外側に広がらないようにしてください。基準電極と接地電極を額に置き、刺激コイルからできるだけ離して配置し、TMSによる電極アーチファクトが記録全体を汚染する可能性を最小限に抑えます。
これらの電極を互いに数cm以内に配置して、コモンモードノイズを最小限に抑えます。次に、EEGシステムのインピーダンス測定ボタンを押します。EEG出力ケーブルをEEG記録システムのインピーダンスジャックに差し込んで、電極インピーダンスを確認します。
電極インピーダンスが5km以下であることを確認してください。次に、反対側の手に筋電図電極を準備します。難聴や耳鳴りのリスクを最小限に抑えるために、被験者に耳栓を渡します。
次に、赤外線検出器を被験者の頭に置き、実験セッション中の動きのリスクが最小限に抑えられるように検出器が配置されていることを確認します。ニューロナビゲーション機器に含まれているポインターを使用して、被験者上の事前に選択された外部解剖学的基準マーカーの位置を特定することにより、被験者の頭部をMRI画像に同時登録します。他の場所でパルスを適用するか、頭皮に低強度の刺激パルスを適用することにより、被験者に刺激に慣れさせます。
被験者の運動皮質を機能的接続ベースのターゲットの同側半球に配置することにより、安静時運動閾値を決定します。ハンドルが後方を向くようにコイルを回に対して垂直に角度付け、閾値以下になると予想される強度で刺激を開始します。次に、TMSが各試行で50マイクロボルトを超える振幅で運動誘発電位を一貫して誘発するまで、最大刺激装置出力の5%のステップで刺激強度を増加させます。
10 個中5 個の肯定的な応答が記録されるまで、最大刺激装置出力の 1% のステップで刺激強度を下げます。最後に、TMS強度を目的の値に設定します。ニューロナビゲーションソフトウェアを使用して、TMSの単一パルスを各ターゲット領域に適用し、パルス間の間隔を可変にして、皮質の可塑性と被験者の期待への影響を最小限に抑えます。
まず、独立成分分析(ICA)の最初のラウンドを実行し、TMSによって誘発される大きな初期筋肉活性化を表す1つまたは2つのコンポーネントを削除します。これを行うには、次に示すように、対称アプローチの高速 ICA メソッドと 10 コントラスト関数を使用して ICA を実行します。TMS アーティファクトと一致するコンポーネントを特定するには、[ツール]、[ICA を使用してデータを拒否]、および[マップによるコンポーネントの削除] を選択して、すべての ICA コンポーネントのトポグラフィック マップをプロットします。
次に、各コンポーネントの番号をクリックして、コンポーネントの詳細をプロットします。次に、[ツール]、[コンポーネントの削除] の順に選択し、[データから削除するコンポーネント] のフィールドに関連するコンポーネント番号を入力して、アーティファクト コンポーネントを削除します。ポップアップ表示される確認ボックスで、[Plot ERPs]を押して、選択したコンポーネントの削除に起因するイベント関連の可能性(ERP)を確認します。
1回の試行効果を確認するには、1回の試行をプロットを押します。ERP を確認した後、1 回の試行と同様に、Accept ボタンを押して選択したコンポーネントを削除します。ICAの2回目のラウンドを実行し、減衰、まばたき、筋肉、および電極ノイズのアーチファクトに対応するコンポーネントを削除します。
これを行うには、ICA の最初のラウンドで行ったのと同様に、対称アプローチと黄褐色コントラスト関数を備えた高速 ICA メソッドを使用して ICA を実行します。同様に、ICAの最初のラウンドで地形図で行ったのと同じように、コンポーネントのプロパティを評価します。次に、残留TMS減衰アーチファクト、まばたきアーチファクト、および筋肉アーチファクトと一致するコンポーネントをマークします。
さらに、空間的および時間的な分布に基づいて、チャネル ノイズと一致するコンポーネントをマークします。最後に、ICAの最初のラウンドで行ったのと同様に、[ツール]、[コンポーネントの削除]の順に選択し、データから削除するコンポーネントのフィールドに関連するコンポーネント番号を入力して、マークされたコンポーネントを削除します。安静状態の機能的接続性 MRI は、ヘテロトピアの領域への接続性を持つ皮質表面上の領域を特定するために使用されます。
これらの領域へのTMSは、異常な接続性を持たない領域と比較して、および健康なコントロールの同じサイトと比較して、異常に増加した遅延活動を生成します。ここでは、てんかん患者におけるTMS誘発電位の異常な後期ピークの源在化により、異常な活動が生じる脳領域を特定できます。それは、患者の発作焦点と空間的に共局在するかもしれません。
このビデオを見れば、てんかんやその他の神経精神障害を持つ患者のさまざまな領域における脳の興奮性を評価するために、安静時機能的コネクティビティ、MRIガイド下、TMS EEGをどのように使用するかを十分に理解できるはずです。この手順に続いて、反復TMSなどの他の方法を実行して、病原性ネットワークの一部である脳領域の皮質興奮性を低下させることが疾患の活動性を変更できるかどうかを判断することができます。
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概要
本研究では、安静時機能的結合およびMRIガイド下経頭蓋磁気刺激（TMS）とEEGの併用により、てんかん患者における局所的な皮質過剰興奮性を評価します。このアプローチは、てんかん原性ネットワークに関連する脳領域の過剰興奮性を特定することを目的としています。
研究の主要構成要素
科学分野
- 神経科学
- 神経生理学
- てんかん研究
背景
- 安静時機能的結合MRIにより、神経精神疾患における異常が明らかになります。
- てんかん患者は、しばしば皮質過剰興奮を示します。
- 経頭蓋磁気刺激法を用いて、皮質反応性を評価できます。
- 過剰興奮を特定することで、診断および治療戦略を改善できます。
研究目的
- てんかん患者における皮質の過興奮性を評価すること。
- 過興奮性が異常なコネクティビティと相関しているかを明らかにすること。
- てんかん原性回路の治療標的に対する示唆を探索すること。
使用した手法
- 安静時機能的コネクティビティ解析。
- MRIガイド下経頭蓋磁気刺激法。
- 同時EEG記録。
- 機能的コネクティビティマップの構造画像への重ね合わせ。
主な結果
- 特定の脳領域における皮質過剰興奮の証拠。
- コネクティビティに基づく大脳興奮性の相違の特定。
- てんかん原性回路を治療標的とする可能性。
- これらの知見により、てんかんのメカニズムへの理解が深まる可能性がある。
結論
- 皮質の過剰興奮性は、通常のルーチンEEGでも検出可能です。
- この手法により、てんかん原性ネットワークに関する知見が得られます。
- これらの結果は、てんかんの診断および治療におけるTMSとEEGの有用性を支持するものです。
よくある質問
産業上の重要性
このマルチモーダルイメージングおよび刺激法により、バイオ医薬品の研究開発において、てんかんモデルにおける皮質の過剰興奮性を評価することが可能となり、機能的コネクティビティの異常と電気生理学的表現型を関連付けることで、ターゲットのバリデーションを支援します。本手法は、前臨床およびトランスレーショナル研究において、回路レベルの興奮性変化を評価するためのメカニズム的なリスク低減ツールとなり、特にネットワークの過剰興奮性が疾患の推定要因である神経精神疾患の適応において有用です。このアプローチは、コネクティビティの変化が病理生理学的状態に因果関係を持つことを実証することで、ターゲット選定における予測の信頼性を高めます。
バイオ医薬品研究開発における戦略的応用
初期探索およびターゲットバリデーション
- 科学的価値：TMS-EEG摂動を用いて、安静時コネクティビティに異常がある領域が因果的な過剰興奮を示すかどうかを検証することで、治療仮説を追究する。
- 実用的価値：コネクティビティの変化が疾患に関連するシステムにおける測定可能な電気生理学的機能不全と相関しているかを確認することで、標的の生物学的リスク低減を可能にする。
スクリーニングおよびアッセイ開発
- 科学的価値： 皮質興奮性を調節する化合物をスクリーニングするための標準化されたアッセイとして、TMS誘発EEG応答を定量化した検証済み生物学的システムを構築します。
- 実用的価値： MRIガイド下でのターゲット設定とICAベースのアーチファクト除去によりアッセイの再現性を向上させ、信頼性の高い縦断的比較や条件間比較を可能にします。
トランスレーショナル・前臨床研究
- 科学的価値： 異常なTMS誘発活動が発作開始領域と共局在することを示すことで疾患との関連性を実証し、コネクティビティ・バイオマーカーから病態生理学的回路への連続性を裏付けている。
- 運用的価値： 創薬から前臨床段階にわたってモニタリング可能な、回路過剰興奮性の翻訳可能なリードアウトを提供することで、リスクを調整した開発進展の意思決定を促進する。
パイプラインおよびワークフローの統合
本手法は、まずrs-fcMRIを用いて異常ネットワークを特定し、次にTMS-EEGを用いてその因果的な興奮性を的に調べ、最後に誘発電位における異常な後期成分の正常化を通じてターゲットへの介入を検証するという、一連の探索プロセスに統合されています。
- 探索生物学： 機能的に連結した領域が病理的な過剰興奮を示すかを判定することで仮説検証をサポートし、てんかんモデルにおけるネットワークレベルのメカニズムを解明します。
- スクリーニング： 標準化されたTMSパルスの印加とERPの定量化により、アッセイの準備を可能にし、皮質反応性に対する化合物の効果を評価できます。
- 分析： 定量的な従属変数（例：後期TMS誘発電位成分の潜時および振幅）を算出し、疾患状態と対照状態との統計的比較を可能にします。
- トランスレーショナルリサーチ： 異常なTMS誘発活動とてんかん原性領域の空間的共局在を実証することで、前臨床段階への連続性を確保し、バイオマーカーに基づいたターゲットバリデーションを支援します。
- エンタープライズ再利用： 単発の実験的検証に留まらず、神経精神疾患全般にわたる回路興奮性を調べるための再利用可能なプラットフォームとなります。
運用および企業への影響
- 科学的価値：コネクティビティの異常を因果的な電気生理学的表現型に結びつけることで、ターゲットバリデーションにおける予測的信頼性を提供し、精神神経疾患のターゲット選定における機序の曖昧さを軽減する。
- 運用の価値：ニューロナビゲーションガイド下TMS、固定パルス間隔、および多段階ICAアーティファクト補正により、標準化と再現性を確保する。
- 戦略的価値：通常のEEGが正常である場合でも回路の過剰興奮を早期に検出することを可能にし、go/no-go決定を改善することで、CNSプログラムにおける後期の生物学的リスクを低減する。
- ポートフォリオへの影響：変調によって病理学的な興奮性を正常化させるターゲットを特定することで、リスク調整後の優先順位付けをサポートし、機序的にリスクが低減された候補への資本配分を促す。
実施上の考慮事項
- 神経生理学、TMS安全性プロトコル、EEG収集、およびマルチモーダル画像共登録に関する専門知識が必要です。
- ニューロナビゲーションシステム、EEG同時計測に対応したTMSコイル、およびアーチファクトを最小限に抑えるための高密度EEGキャップに依存します。
- 一貫したターゲット選択とデータ解釈を確実にするため、画像診断、刺激、および電気生理学の各チーム間での標準化が必要です。
- 頭部の大きさ、コイルの配置、およびICAパラメータが種や系統によって最適化が必要な場合があるため、異なるモデルシステムに適用する際は適応に関する検討が必要です。
- 体動アーチファクトへの影響、頭蓋骨伝導率の個人差、およびTMSの禁忌事項を除外するための慎重な被験者スクリーニングの必要性などの実用的な制限が含まれます。
