Enolonium 種によるケトン類の極性転換を高機能化 2 段階のプロトコル

ケトンエノラートのウンポリングは、自然活性を逆転させることにより、官能基化された炭素新化合物に対する前例のない反応の開発を可能にします。鍵となるのは、目立たない種としての求電子性エノロニウム種の形成です。求電子性エノロニウム種に基づく方法の主な利点は、古い複数のステップの方法の必要性を排除し、市販の出発物質の使用を可能にし、使いやすいことです。

最近、この方法のアイデアが浮かんだのは、初めて求電子性エノロニウム種の特性評価に成功したときでした。昨年、私たちはここで紹介した2段階のプロトコルに基づいて、一連の新しい反応を開発しました。本日は、最初のステップで作製したエノロニウム種が、アリル-シラン、芳香族化合物、塩化物、アジド、アゾールとのin situカップリングでどのように使用できるかを説明します。

この手法の意味合いは、他の反応にも及ぶことに留意してください。なぜなら、使用できる求核剤の種類は、以前の超原子価ヨウ素ベースの方法よりもはるかに制限が少ないからです。その手順を実演するのは、私たちのグループの大学院生であるShlomy Aravaです。セプタムとマグネティックスターバーを装備した乾燥した丸底フラスコに、1.5相当のコーザー試薬を加え、フラスコを窒素またはアルゴンで洗い流します。

乾燥ジクロロメタンを添加して、1リットルあたり0.234ミリモルの正式な濃度を与えます。得られた懸濁液をドライアイスアセトン浴を使用して摂氏マイナス78度に冷却します。次に、1.5相当量のきちんとした三フッ化ホウ素エーテル酸をゆっくりと加えます。

不均一混合物を室温まで温め、黄色の溶液になるまで(通常は5分以内に発生します)。これに続いて、溶液を摂氏マイナス78度に冷却します。冷却した溶液に、事前に調製したトリメチルシリルエーテル溶液の同等物を2〜10分かけて滴下して、エノロニウム種を調製します。

これは、プロトコルの最も重要なステップです。TMS-エノレートエーテルの添加が速すぎると、二量体化生成物が形成されます。予め調製したアリルトリメチルシラン溶液の2等量を、摂氏マイナス78度で調製したエノロニウム種の溶液に攪拌しながらゆっくりと加えます。

5分後、冷却槽を取り外し、反応混合物を室温に戻します。反応が完了したら、反応混合物に水を加え、セパリーファンネルに移します。その後、ジクロロメタンで3回抽出し、抽出ごとに反応量の2〜3倍を使用します。

次に、結合した有機層を、結合した反応量と同じ量のブラインを使用してブラインで2回洗浄します。結合した有機層をフラスコに移した後、無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させます。これに続いて、ろ過によって硫酸ナトリウムを取り除きます。

次に、40°Cの減圧下でロータリーエバポレーターで溶剤を取り除きます。ヘキサンと酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、対応する純粋なαアリルケトンを得ます。塩化ベンジルジメチルデシルアンモニウム反応では、攪拌しながら、摂氏マイナス78度でエノロニウム種の調製溶液に、以前に調製した塩化物溶液の2等量を滴下します。.

5分後、冷却槽を取り外し、反応混合物を室温に戻します。アゼチオ化のためには、攪拌しながらマイナス78°Cでエノロニウム種の調製溶液に2.5相当のきちんとしたアゼドトリメチルシランを滴下して加えます。15分後、反応混合物をマイナス55°Cに加熱し、TLCで反応が完了するまで2〜3時間撹拌します。

アゾール反応には、事前に調製したアゾール溶液の4〜5等量を、摂氏マイナス78度で調製したエノロニウム種の溶液に滴下し、攪拌しながら加えます。15分後、反応混合物をマイナス55°Cに加熱し、TLCで反応が完了するまで4〜8時間撹拌します。アリール化の場合は、あらかじめ調製した芳香族基質溶液の1.6等量を、摂氏マイナス78度で調製したエノロニウム種の溶液に攪拌しながら滴下します。

芳香族基質の添加が完了した後、混合物の温度をマイナス55°Cまで上げ、TLCで反応が完了するまで20分間撹拌する。α官能基化反応では、アジデーションで観察されたように、非常に広範囲の異なるケトンをうまく使用して、生成物を良好な収率で得ることができます。ケトンのアルファ位にアゾールを導入するための反応の範囲には、一般的な単環式および二環式窒素含有複素環のほとんどが含まれます。

アリル化手順の範囲には、アリル-クロチル-およびプレニル-トリメチルシランが含まれます。C-アリール化手順は、芳香族基質の1.5〜1.6当量のみを使用して、インドールと電子に富むベンゼン誘導体の両方に機能します。チオフェン、フラン、ピロールも良好な基質ですが、生成物はわずかに低い収率で単離され、5等量の芳香族基質が必要です。

一度習得すると、プロトコールの両方のステップは、ほとんどの反応で5時間未満で完了し、アゾールカップリングでは一晩で完了できます。この手順を試みる際には、副反応としてエノラートの二量体化を避けるために、エノロリウム種を作成するときにTMS-エノラートをゆっくりと追加することを覚えておくことが重要です。アジドの取り扱いには危険が伴う可能性があるため、スケールを制限するなどの適切な予防措置を常に講じる必要があることを忘れないでください。

アリル化の手順に続いて、プレニル基を追加して四次中心を作ることができますが、これは他の方法では不可能なことです。アリール化手順を使用すると、遷移金属触媒やハロゲン化芳香族出発物質の使用について心配する必要はありません。芳香族基質を使用するだけです。

このビデオを見た後、エノレート・ウンポラングがあなたにとって馴染み深い概念となり、あなた自身の新しい反応を発展させたくなることを願っています。