파일럿 연구에서 질 미소프로스톨 정제와 디노프로스톤 삽입물 간의 효능 및 안전성 비교

요약

이 파일럿 연구는 자궁경부가 불리한 다산암 여성의 질 유도분만을 위한 질 미소프로스톨과 디노프로스톤 삽입물을 비교합니다. 24시간 질 분만 속도는 유사했으며, 미소프로스톨은 토코크리티제 사용이 낮고 태변 염색 양수 비율도 비슷한 안전성으로 나타났습니다.

초록

자궁경부가 불리한 다산부 여성의 유도분만을 위한 질 미소프로스톨 25 μg 정제와 디노프로스톤 조절 방출 삽입물의 효능과 안전성을 비교하는 것. 이 단일 기관 파일럿 코호트 연구는 전향적 미소프로스톨 코호트(n = 23)와 과거 디노프로스톤 대조군(n = 26)을 포함했습니다. 참가자는 만삭 다산을 가진 단일임신, 두부 증상, Bishop 점수 6, 질식 분만에 금기사항이 없는 만삭 다산< 여성이었습니다. 주요 결과는 24시간 질 분만율과 임상가가 결정한 자궁빈맥합에 대한 자궁 빈맥 용이였습니다. 부차적 결과로는 제왕절개 율, 태변 염색 양수, 산후 출혈, 신생아 결과 등이 포함되었습니다. 24시간 질 분만율은 그룹 간 유사했습니다(82.6% 대 80.8%, p = 0.840). 미소프로스톨군은 토코리티드 사용이 유의미하게 낮았으며(8.7% 대 38.5%, p = 0.037), 태변 염색 양수 발생률도 낮았다(4.3% vs 23.1%, p = 0.037). 제왕절개 비율은 두 그룹 모두 <5%였으며(4.3% 대 3.8%, p = 1.000), 산후 출혈이나 신생아 결과에서는 유의한 차이가 관찰되지 않았습니다. 미소프로스톨 25 μg 질 정제는 이 파일럿 코호트에서 디노프로스톤과 24시간 질 분만율과 비슷한 성능을 보였으며, 토코리틱 사용은 감소했습니다.

서론

3분기 유도분만은 분만을 이루기 위해 약물학적 또는 기타 개입을 통해 자궁 수축을 시작하는 것을 의미합니다. 세계보건기구(WHO) 통계에 따르면, 전 세계 임산부의 약 20–25%가 출산을 완료하기 위해 유도분만이 필요합니다. 유도분만의 성공을 결정짓는 중요한 요인은 자궁경부의 숙성도입니다. 유도분만을 받는 임산부의 50% 이상이 자궁경부가 불리한 상태(Bishop 점수 6 미만)를 나타나며, 이로 인해 자궁경부 성숙 촉진을 위한 중재가 필요^하다. 국제적으로 자궁경부 성숙에 가장 널리 사용되는 방법은 프로스타글란딘의 질 내제 제제(예: 미소프로스톨, 디노프로스톤)와 자궁경부 풍선 카테터 및 폴리 카테터 ^4,5와 같은 기계적 방법이 있습니다. 폴리 카테터 풍선은 널리 사용되는 기계적 자궁경부 숙성 방법으로, 안전성이 우수하며 여러^{임상 연구에서} 디노프로스톤과 비교되었습니다.

두 자녀와 세 자녀 정책 시행 이후^{, 다산}은 현재 중국 임신의 약 53.9%를 차지합니다. 이 집단은 동반질환과 이전 출산 외상 유병률이 높다는 등 산과 위험을 더 높게 보입니다. 2024년 중국 자궁경부 성숙 및 유도분만 지침은 25 μg 미소프로스톨 질 정제를 권장하지만, 다산아 여성의 경우 '투여 전 주의해야 한다'고만 권고하며 출산 맞춤형 구체적인 권고사항은 제공하지 않습니다. 이 격차는 중국 내 다산 여성에 초점을 맞춘 증거의 필요성을 강조합니다.

프로스타글란딘은 이중 메커니즘을 통해 진통을 촉진합니다. 첫째, 콜라겐 섬유 분해와 경추 부드러움이 경추 결합 조직을 자극하여 콜라겐제와 엘라스타제를 방출하게 하여 달성했습니다. 둘째, 자궁 근세포 내 자유 칼슘 농도를 증가시켜 마이오신 경쇄 키나제 활성을 증진시켜 자궁 수축을 유도했다⁸. 미소프로스톨은 프로스타글란딘 E1(PGE1)의 합성 유사체인 반면, 디노프로스톤은 자연적으로 존재하는 프로스타글란딘 E2(PGE2)입니다. 최근 코크란 체계 문헌고찰(8,000명 이상의 참가자를 포함한 39개의 무작위 대조 시험)에서는 제왕절개율 측면에서 두 약물 간 유의미한 차이가 없음을 발견했습니다(오즈비 OR] = 0.94; 95% 신뢰구간 [CI]: 0.84–1.05) 또는 자궁빈맥수축 발생률(OR = 1.21; 95% 신뢰구간: 0.91–1.60)⁹.

그러나 이전 연구들은 종종 결과를 균형에 따라 계층화하지 못했으며, 중국에서는 200 μg 경구 정제를 분할하여 질내 투여를 통해 낮은 용량을 얻는 방식으로 일상적으로 투여되었습니다. 이러한 비상표 사용은 용량 정확도 문제와 약물 안정성 저하와 관련이 있습니다¹⁰. 최근 중국에서 국내에서 생산된 25 μg 미소프로스톨 질 정제가 도입되면서, 표준화된 산부인과 전용 제형이 제공되고 있습니다. 표상 제형의 승인이 적절한 용량의 비상표 사용에 비해 본질적으로 우수한 효능이나 안전성을 부여하는 것은 아니며, 임상적 이점을 확인하기 위해서는 비교 데이터가 필요합니다. 미국 산부인과학회(ACOG), 국제 산부인과 연맹, WHO 필수의약품 모델 목록을 포함한 주요 국제 가이드라인은 모두 만기 분만 유도 요법으로 25 μg 미소프로스톨 질내 투여를 권장합니다^11,12. 중국의학회가 발행한 2024년 3분기 임신 중 자궁경부 성숙 및 유도분만 지침도 25 μg 미소프로스톨 질 정제 사용을 권장합니다. 그러나 다산암 여성의 경우, 지침은 '투여 전에 주의해야 한다'고만 명시하며, 구체적인 임상 권고사항은 제공하지 않습니다.^5. 여러 무작위 임상시험과 메타분석에서 일반 산부인과 인구에서 미소프로스톨과 디노프로스톤을 유도분만에 대해 비교했지만, 불리한 자궁경부를 가진 다산여성에 초점을 맞춘 연구는 드물며, 가동 계층화 결과는 거의 보고되지 않습니다. 또한, 중국의 다산여성에서 새로 도입된 산과용 25 μg 미소프로스톨 질 정제에 대한 실제 데이터는 매우 부족합니다.

따라서 연구는 이 연구가 적지만 점점 더 흔해지는 하위 그룹의 효능과 안전성에 대한 예비 비교 데이터를 제공하여 이 격차를 해소하는 것을 목표로 합니다. 이 데이터는 파일럿 및 가설 생성용으로, 향후 대규모 무작위 평가에 정보를 제공하는 것을 목표로 합니다. 이 연구는 만삭 다산과 불리한 자궁경부에서 자궁경부 성숙을 위한 25 μg 미소프로스톨 질 정제와 디노프로스톤 질 좌약의 효능과 안전성을 비교하여 임상 실무에 참고 자료를 제공하는 것을 목표로 합니다.

프로토콜

이 연구는 헬싱키 선언에 따라 수행되었으며, 뉴 센추리 여성 및 아동 병원 윤리 위원회(승인 번호: 2024LLSC2106)의 승인을 받았습니다. 모든 참가자로부터 서면 동의를 받았습니다. 연구 흐름도는 그림 1에 제시되어 있습니다. 이 연구에 사용된 모든 재료, 장비 및 소프트웨어는 재료표에 자세히 나와 있습니다.

연구 결과에 대한 신규성 진술
이 파일럿 연구는 중국에서 자궁경부가 불리한 다산을 위한 국내 생산 25 μg 미소프로스톨 질 정제에 초점을 맞춘 최초의 실제 임상 연구입니다. 이 지침은 다중파라에 대한 모호한 주의만 제공하며 목표 권고 없이 가이드라인 증거 공백을 메운다. 또한 표준화된 25 μg 미소프로스톨 질 정제가 디노프로스톤과 유사한 24시간 질 분만 속도를 달성하며, 토코소용해의 필요성과 태변 염색 양수 발생률을 크게 줄여 다산인 인구에서 개별화된 분만 유도 전략에 대한 새로운 고수준 임상 증거를 제공하였다. 또한, 비라벨 정제 분할과 관련된 용량 부정확성 위험을 피하고, 국내 산부인과 임상 실무와 대규모 무작위 임상시험에 실질적인 참고 자료를 제공합니다.

연구 대상
이 연구는 전향적 및 후향적 데이터를 모두 포함하는 단일 기관 파일럿 코호트 연구였습니다. 예비 코호트에는 2024년 5월부터 2025년 5월 사이에 베이징 신세기 여성아동병원 산부에 입원한 단임 임신, 유도분만 적응증, 불리한 자궁경부를 가진 만삭 다산제 여성 23명이 포함되었습니다. 이 환자들은 자궁경부 성숙을 위해 25 μg 미소프로스톨 질 정제를 투여받아 실험군에 참여했습니다. 대조군은 사후적으로 선정되었으며, 2023년 같은 기간 동안 같은 병원에서 지속형 디노프로스톤 질 좌약을 사용한 유도분만을 받은 26명의 다산여성을 포함하였습니다. 각 기간 내에서는 포함 및 제외 기준을 충족하는 환자들을 연속적으로 포함시켰습니다. 기관 기록에 의해 확인된 바와 같이, 2023년부터 2024-2025년 사이에 병원 프로토콜에 큰 변화는 없었다. 동시 디노프로스톤 대조군 사용을 거부한 결정은 25 μg 미소프로스톨 질 정제 도입과 국가 지침 승인 이후 기관 관행 변화에 의해 촉진되었으며, 이로 인해 유사한 환자들 사이에서 일상적인 디노프로스톤 사용이 드물어졌습니다. 이 연구는 병원 윤리 위원회의 승인을 받았습니다. 미소프로스톨 코호트의 모든 참가자는 유도분만에 관련된 의료 절차에 대한 상세한 정보를 받은 후 서면 동의서를 제공하였습니다. 회고적 디노프로스톤 코호트에 대해, 윤리위원회는 기존 의료 기록을 익명으로 분석하고 참가자들에게 최소한의 위험을 초래했기 때문에 사전 동의 포기를 허가했습니다. 모든 분석은 관찰 코호트 설계와 누락된 핵심 데이터 부재로 인해 완전 사례 분석을 사용하였습니다.

포함 기준
참가자들은 다음 기준을 충족하면 포함 자격이 있었습니다: 두부 증상을 가진 단일임신; 1–2번의 출산 이력이 있는 다산 여성; 임신 주≥37주; 자연 진통 없이 유도분만 시 징후와 비숍 점수 <6; 유도분만이나 질 분만에 대한 금기사항 없음; 그리고 완전한 임상 데이터의 가용성. 3분기 임신 중 자궁경부 성숙 및 유도분만 지침(2024⁾⁵에 따르면, 유도분만의 적응증으로는 산후 임신(≥41주), 비정상적인 양수량(과수증 또는 다수수증), 태아 운동 이상, 임신성 당뇨병, 임신 중 고혈압 장애, 태아 성장 제한, 임신 중 간 담즙정체증이 포함되었습니다.

제외 기준
제외 기준에는 자궁내 태아 사망, 치명적 태아 기형에 의한 유도분만, 자연분만을 불가능하게 하는 모체 동반질환 또는 합병증, 자궁 흉터 또는 자궁경부 열상의 병력, 질염과 같은 생식기 감염, Bishop 점수 ≥ 6, 천식, 녹내장, 자궁경부 성숙을 위한 자궁경부 풍선 카테터(단독 또는 병용 사용), 그리고 3회 이상의 출산 이력이 포함되었습니다.

표본 크기 계산
이전 문헌에 따르면, 디노프로스톤 사용 시 24시간 질 분만율은 약 75–85%입니다¹³. 미소프로스톨군에서 유사한 비율을 가정하고 일측 α 0.05, β 0.20, 비열등 마진이 −15%인 비열등 설계를 적용하면, PASS 15.0을 사용하여 그룹당 최소 표본 크기는 20개로 계산되었습니다. 10%의 탈락률을 감안할 때, 각 그룹에 최소 22명의 참가자를 포함시킬 계획이었습니다. 비열등 한계인 −15%는 이전 75–85% 보고와 기타 이점(예: 비용 및 가용성)이 있을 경우 미소프로스톨 사용을 지지할 수 있는 임상적으로 허용 가능한 가장 큰 차이에 대한 기관 내 임상의들의 판단을 바탕으로 실용적으로 선택되었습니다¹³. 이 격차는 공식적인 합의에서 도출된 것이 아니며, 신중하게 해석되어야 한다는 점은 인정합니다. 표본 크기 계산은 주요 효능 평가 지표(24시간 질 분만율)를 기준으로 하였습니다. 이 연구는 향후 대규모 연구를 위한 가설을 도출하기 위해 소표본 규모의 파일럿 연구로 설계되었습니다.

미소프로스톨 그룹
실험군 참가자들은 자궁경부 숙성을 위해 25 μg 미소프로스톨 질 정제를 투여받았습니다. 투여 프로토콜은 ACOG 지침¹¹ 과 "3분기 임신 중 자궁경부 성숙 및 유도분만 지침(2024)"의 권고사항을 따^{랐습니다.} 투여 전에 반응성 태아 심박수 모니터링이 확인되었고, 방광을 비우고 회음부 소독이 시행되었습니다. 그 후 25 μg 미소프로스톨 정제를 후부 질 포르닉스에 삽입하였다. 자궁 활성에 따라 6시간마다 25 μg의 반복 투여가 허용되었으며, 최대 3회 투여(총 용량 75 μg)< 허용되었습니다. 3회 접종 후 자연분통이 발생하지 않았거나, 투여 중 조기 양막 파열, 또는 Bishop 점수가 ≥ 6에 도달했을 때는 정맥 주사 옥시토신으로 진통을 유도하였습니다. 최종 미소프로스톨 투여와 옥시토신 투여 사이에 최소 4시간 이상의 간격이 유지되었습니다.

디노프로스톤군
대조군 참가자들은 서방형 디노프로스톤 질 좌약(재료표에 상세 설명)을 투여받았습니다. 투여는 "임신 3분기 임신 중 자궁경부 성숙 및 유도분만 지침(2024)^"에 따라 진행되었습니다. 회음부 소독 후, 좌약은 후방 질 포르닉스 깊숙이 삽입하고 90° 회전하여 횡방향으로 전환했습니다. 좌약은 최대 24시간 동안 유지되었습니다. 제거 후 자연 진통이 시작되지 않았거나, 치료 중 조기 방막 파열이 발생했지만 규칙적인 수축이 시작되지 않은 경우, 정맥 주사 옥시토신을 사용하여 유도분만을 시작했습니다. 삽입물 제거와 옥시토신 투여 사이에는 최소 30분의 간격이 보장되었습니다.

옥시토신 투여 프로토콜
옥시토신은 ACOG 지침¹¹에 따라 투여되었으며, 초기 주입 속도는 분당 2 mU였으며, 이후 30분마다 2 mU/분씩 점진적으로 증가하여 최대 20 mU/분까지 증가했습니다. 옥시토신 주입 후 12시간 이내에 진통이 시작되지 않으면 유도분만은 중단되었습니다.

자궁빈맥수축증 관리
자궁빈맥수축은 10분 이내에 5회 이상의 수축이 20분 이상 지속되는 것으로 정의되었습니다. 관리 절차로는 즉각적인 태아 심박수 모니터링과 질 검사가 포함되었습니다. 전향적 미소프로스톨 코호트에서는 프로토콜에 따라 자궁 활동 추적을 검토하여 빈맥수축을 확인하였습니다. 회고적 디노프로스톤 그룹에서는 표준화된 추적 기록이 일관되게 보관되지 않았으며; 따라서 차트에 기록된 토코리틱 투여는 빈혈 빈도의 객관적 측정이 아니라 실용적인 임상 결과로 보고됩니다. 모든 참가자 모두에게 객관적으로 정의된 자궁빈맥수축(>5회 수축/10분 >20분)에 대한 체계적인 전자 또는 종이 기록은 없었습니다. 따라서 자궁 과자극은 위코용해제 투여에 대한 임상적 요구와 빈맥수축 정의 충족을 결합하여 평가하였다. 디노프로스톤 그룹에서는 질 좌약이 제거되었고; 미소프로스톨 그룹에서는 잔류 약물 조각을 수동으로 제거했습니다. 빈맥수축이 지속될 경우, 10분 이상 천천히 정맥 주사로 2.5g의 마그네슘 설페이트를 투여했습니다. 필요 시 경구용 니페디핀(10mg)을 추가하여 자궁 활동을 더욱 억제하였습니다. 후과적 코호트에서는 토코리틱 투여 시점이 체계적으로 문서화되지 않아 빈맥수축기 발병 시기의 그룹 간 비교는 불가능했습니다.

결과 측정
주요 결과: 약물 투여 후 24시간 이내의 질 분만율, 그리고 심각한 자궁빈맥수축의 실용적 임상적 대리지표로서 자궁 토코리티제(황산마그네슘 및/또는 니페디핀) 사용. 자궁빈맥수축은 10분 이내에 5회 이상의 수축이 20분 이상 지속되는 것으로 정의되었습니다. 그러나 이 엄격한 정의에 대한 불완전한 사후 문서화로 인해 토코리틱 사용은 두 코호트 모두에서 가장 일관되게 이용 가능한 지표로 선정되었으며, 빈맥수축의 직접적인 측정이 아닌 임상 결과로 보고되었습니다.

부차적 결과: 제왕절개 분만율, 약물 투여부터 활동성 진통 시작까지(자궁경부 확장≥3cm 및 규칙적인 자궁 수축), 약물 투여부터 출산까지, 활동 진통 시작부터 분만까지 기간, 자궁 토코리티제(황산마그네슘 및/또는 니페디핀) 사용, 옥시토신 사용, 추정 산후 출혈, 태변 염색 양수 발생률, 신생아 결과(출생 체중, 제대동맥 혈가스 지표, Apgar 점수, 신생아 중환자실[NICU] 입원률 포함).

비숍 점수 평가: 비숍 점수는 기준선, 투여 후 6시간, 투여 후 12시간 3개 시점에서 평가되었습니다.

통계 분석
모든 통계 분석은 SPSS 23.0 소프트웨어( 재료표에 상세 설명)를 사용하여 수행되었습니다. 정규분포를 가진 연속 변수의 경우, 데이터는 평균 ± 표준편차(x̄ ± s)로 제시되며, 그룹 간 비교는 독립 표본 t-검정을 사용했습니다. 비정규 분포 연속 데이터의 경우, 결과는 중앙값(4분위 범위, IQR)으로 표현됩니다. Mann–Whitney U 검정을 사용하여 비교가 이루어졌습니다. 범주별 변수는 빈도와 백분율(n [%])으로 제시되며, 그룹 간 비교는 카이제곱 검정(χ²) 또는 피셔 정확 검정을 사용한다. 그룹 간 차이는 범주별 결과에 대해 95% 신뢰구간을 가진 위험 차이로 보고됩니다. 탐색적 분석으로 이진 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 자궁 토코틀릭스 사용과 관련된 요인을 식별하고, 95% 신뢰구간을 가진 수술실을 산출하였습니다. p-값 <0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었습니다.

결과

기본 특성
총 23명의 참가자가 미소프로스톨(실험) 그룹에 전향적으로 등록되었고, 26명은 디노프로스톤(대조군)에 사후 등록되었습니다. 모체 연령, 비중력, 출산, 임신 전 체질량지수(BMI), 출산 전 BMI, 마지막 분만 이후 간격, 출산 당시 임신 주수, 이전 신생아의 출생 체중, 유도 전 Bishop 점수(모두 p > 0.05)에서 통계적으로 유의한 차이가 없어 두 그룹 간 좋은 기초 비교 가능성을 나타냈다(표 1).

주요 결과
24시간 질 분만율은 높았으며 두 그룹 간 유사했습니다: 미소프로스톨군은 82.61%, 디노프로스톤군은 80.77%였습니다(위험 차이 1.8%, 95% 신뢰구간은 -16.4%에서 20.1%로, p = 0.840). 그러나 미소프로스톨 그룹에서 자궁 토코리틱...

토론

이 파일럿 연구는 중국 다산여성에서 국내 생산 25 μg 미소프로스톨 질정제 사용에 관한 실제 데이터를 처음으로 보고한 것입니다. 연구 결과, 미소프로스톨군의 24시간 질 분만율은 82.6%에 달했으며, 이는 디노프로스톤 그룹의 80.8%와 유사합니다. 두 가지 모두 임상적으로 기대되는 기준인 80%를 초과하여 긍정적인 효능을 나타냈습니다. 더 중요한 점은, 미소프로스톨 그룹에서 토코분해제 사용 발생률이 8.7%에 불과해 디노프로스톤 그룹의 38.5%보다 유의미하게 낮았다는 것입니다. 더불어, 미소프로스톨 그룹에서는 병용 토코리틱 치료가 필요 없는 참가자가 없어, 이 집단에서 잠재적 안전성 이점을 강조했습니다. 이러한 예비 결과는 표본 크기가 작고 사건 발생률이 낮아 가설 생성에 불과하며, 이를 확인하기 위해서는 더 큰 연구가 필요합니다.

이전 연구에서는 원반과 다파라에서 경구용 미소프로스톨을 사용한 분만 유도 결과를 ...

재료

이 논문에 사용된 재료 목록

이름	회사	카탈로그 번호	댓글
디노프로스톤	조절 방출 질 삽입제	0.1 mg/삽입제	페링 제약
태아 심박수 모니터	의료 기기	CTG 시리즈	필립스 헬스케어
미소프로스톨	질 정제	25 μg	광저우 롱썬 제약 유한공사
니페디핀 (경산제)	정제	10 mg	바이어 셰링 파르마 AG
옥시토신	주사제	10 IU/앰풀	상해 제1생물화학 및 제약 유한공사
PASS	소프트웨어	버전 15.0	NCSS, LLC, Kaysville, UT, 미국
SPSS 통계	소프트웨어	버전 23.0	IBM Corp., Armonk, NY, 미국
무균 질 검사 키트	의료 기기	일회용	장쑤 위위 의료 장비 및 공급 유한공사