Patiëntspecifieke elektrische veldsimulatie bij spinale metastase elektrochemotherapie

Samenvatting

Dit protocol beschrijft een volledige, reproduceerbare workflow voor patiëntspecifieke elektrische veldsimulatie en validatie van elektrochemotherapie (ECT) voor spinale metastase. De workflow integreert multimodale beeldvorming, semi-automatische en handmatige segmentatie, modellering van weefselgeleidbaarheid, lineaire eindige-elementen elektrische veldsimulatie en experimentele validatie via post-procedure MRI-gebaseerde necrose-overlapanalyse.

Samenvatting

Elektrochemotherapie (ECT) combineert de toediening van cytotoxische middelen met hoogspanningspulsen die de tumorcelmembranen tijdelijk permeabiliseren en de intracellulaire opname van geneesmiddelen verbeteren. Deze minimaal invasieve niet-thermische techniek is bijzonder geschikt voor tumoren die zich nabij kritieke structuren bevinden, waar chirurgie, radiotherapie of percutane thermische ablatie beperkt kunnen zijn. In de wervelkolom kan ECT pijnverlichting, neurale decompressie en lokale tumorcontrole bieden, terwijl neurale structuren behouden blijven. De implementatie ervan blijft echter uitdagend vanwege complexe wervelanatomie, beperkte kennis van de verdeling van elektrische velden, het ontbreken van speciale planningsinstrumenten en het risico op neurale schade. Dit protocol beschrijft een reproduceerbare workflow voor patiëntspecifieke elektrische veldsimulatie in spinale ECT. Multimodale beeldvorming die CT en MRI combineert, maakt reconstructie mogelijk van tumorale, wervel-, neurale en zachte weefselanatomie met behulp van semi-automatische en handmatige segmentaties binnen het open-source 3D Slicer-platform . Weefselgeleidbaarheid wordt toegekend volgens de IT'IS-database, en lineaire eindige-elementensimulaties (constante geleidbaarheid) worden uitgevoerd met AI4DEEP, een speciale 3D Slicer-module, om 3D-elektrische veldkaarten te berekenen over meerdere isodose-drempels. Follow-up contrastversterkte MRI wordt gebruikt voor validatie via Dice-gelijkeniscoëfficiënten die gesimuleerde iso-elektrische veldvolumes vergelijken met post-ECT necrotische tumorgebieden. Kwalitatieve vergelijking van gesimuleerde elektrische veldkaarten, follow-up MRI en klinische uitkomsten werd uitgevoerd door deskundige interventieradiologen om het vermogen van de software te evalueren om onderbehandelde en overbehandelde regio's te voorspellen. Negen ECT-procedures werden verwerkt om de workflow te beoordelen. De hoogste overeenstemming tussen gesimuleerd elektrisch veld en post-ECT-necrose werd waargenomen in het bereik van 160–200 V/cm in deze specifieke klinische en numerieke setting. De workflow identificeerde ook gebieden met onvoldoende of overmatige behandeling, wat overeenkomt met klinische en beeldvormende follow-up. De beschreven workflow legt de basis voor reproduceerbare ECT-planning, met ondersteuning voor geoptimaliseerde plaatsing van elektroden en parameteraanpassing om de veiligheid en effectiviteit bij complexe wervelkolom-ECT-procedures te verbeteren.

Inleiding

Spinale metastatische epiduritis komt vaak voor omdat de wervelkolom de overheersende plaats is van skeletmetastasen, wat tot 50% van alle botlokalisaties^{uitmaakt 1,2}. De klinische presentatie omvat doorgaans hevige pijn met duidelijke vermindering van de kwaliteit van leven, gevolgd door snel progressieve neurologische tekorten die kunnen eindigen in paraplegie of tetraplegie, afhankelijk van het niveau van betrokkenheid ^3,4. Radiotherapie is de standaardzorg voor uitgezaaide epidurale ruggenmergcompressie, terwijl decompressieve en stabiliserende chirurgie geselecteerde patiënten met een adequate prestatiestatus en verwachte overleving ten goede komt ^5,6. Stereotactische ablatieve radiotherapie kan de lokale controle verbeteren in geselecteerde gevallen, maar wordt beperkt door de tolerantie van het ruggenmerg en planningscomplexiteit⁷. Lokale recidief of progressie na radiotherapie komt vaak voor, en herbestraling wordt beperkt door cumulatieve dosisbeperkingen, wat vaak leidt tot therapeutische doodlopende wegen voor patiënten met aanhoudende pijn of progressieve neurologische compromittering ^6,7. In deze context is een lokale niet-thermische techniek nodig die pijnverlichting, decompressie en tumorcontrole nabij kritieke neurale structuren kan bereiken.

Elektrochemotherapie (ECT) combineert de toediening van cytotoxische middelen, meestal bleomycine, met korte hoogspanningspulsen die tijdelijk de plasmamembraanpermeabiliteit verhogen en de intracellulaire geneesmiddelopname^{verhogen 8,9}. ECT is minimaal invasief, niet-thermisch en relatief tumorselectief, en heeft bemoedigende resultaten laten zien voor cutane, subcutane en diep zittende tumoren dicht bij kritieke structuren^10,11. Een recente klinische serie rapporteerde een MRI-objectieve responsrate van 77% na 1 maand en 66,5% na 3 maanden na percutane spinale ECT voor radiotherapieresistente epidurale ruggenmergcompressie. De pijn nam ook aanzienlijk af, waarbij de mediane pijnscore op de Numeric Rating Scale daalde van 7 bij aanvang naar 1 na 1 maand. Onomkeerbare neurologische tekorten kwamen nog steeds voor bij een subgroep van patiënten¹². Deze gebeurtenissen benadrukken de centrale rol van de verdeling van elektrische velden: kleine veranderingen in elektrodegeometrie of weefseleigenschappen kunnen het behandelde volume aanzienlijk veranderen, waardoor patiënten worden blootgesteld aan zowel onderbehandeling als overbehandeling^13,14. Numerieke studies suggereren dat patiëntspecifieke modellering de plaatsing van elektroden kan optimaliseren en de dekking van werveltumoren kan verbeteren, terwijl de blootstelling van neurale structuren wordt beperkt^15,16.

Er zijn verschillende onderzoeksplanningskaders voorgesteld voor elektroporatietherapieën, maar de routinematige klinische implementatie blijft beperkt door meshing-/parametervereisten en rekentijd 17,18,19,20,21. Recent werk van Sutter en Poignard ondersteunt een peri-procedurele, beeldvormingsgestuurde simulatieworkflow die compatibel is met klinische beperkingen en toont aan dat onvolledige isodosedekking in het elektrische veld nauwkeurig correleert met lokale falen na IRE^22,23. Dit protocol bouwt voort op hetzelfde simulatieframework.

Het doel van dit artikel is daarom om een reproduceerbare, patiëntspecifieke workflow te bieden voor modellering en validatie van elektrische velden in spinale ECT, gebaseerd op echte klinische beeldvormingsdatasets en geleverde elektrodeconfiguraties. In zijn huidige vorm is deze workflow het beste geschikt voor pre-procedurele planning om de positionering van elektroden te optimaliseren, aangezien segmentatie en modelvoorbereidingstijden een beperking blijven voor routinematige intra-procedurele aanpassingen. Het is bedoeld als een methodologisch kader in plaats van een hypothesegedreven effectiviteitsstudie en is ontworpen voor interventie-oncologie- en wervelkolomteams die al percutane, CT-geleide ECT uitvoeren of plannen bij epidurale metastasen en andere anatomisch complexe omgevingen.

Protocol

Deze retrospectieve studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de institutionele ethische commissie (IRB 2025-566) en voldeed aan de geldende nationale regelgeving. Alle beeldgegevens werden geanonimiseerd vóór de analyse, en de vereiste voor geïnformeerde toestemming werd afgeschaft vanwege het retrospectieve ontwerp en gebruik van gedeidentified data. De gebruikte apparatuur en software staan vermeld in de Materiaallijst.

1. Data-import en scènevoorbereiding

1. Importeer alle geanonimiseerde DICOM-series in 3D Slicer (beschikbaar bij https://download.slicer.org/) en ken expliciete namen toe aan elk volume: "MRIp" (preprocedurele MRI), "CTi" (initiële intraprocedurele planning CT), "CTa" (intraprocedurele CT met naalden erin) en "MRIs" (postprocedurele MRI).
2. Stel "CTi" in als referentievolume voor alle volgende segmentaties en registraties.
3. Maak een nieuwe segmentatienode aan in 3D Slicer en koppel deze aan "CTi" als het "bronvolume".
4. Sla de Slicer-scène op als een baseline-projectbestand om herstel en toekomstige aanpassingen mogelijk te maken.
   OPMERKING: standaardisatie van de voxelgrootte is niet vereist en kan worden weggelaten als de native beeldresolutie voldoende is.

2. Anatomische segmentatie op de initiële CT (CTi)

1. Open de Segment Editor-module en maak een segment aan genaamd "Corticaal bot". Gebruik het "Drempel"-gereedschap op "CTi" om hoogdicht corticaal bot te isoleren, en verfijn het segment vervolgens handmatig met Schaar of Paint-gereedschap indien nodig.
2. Maak een segment genaamd "Fat". Gebruik het Drempelinstrument om bijvoorbeeld laagdichtheidsvet te selecteren in de perirenale of subcutane ruimte.
3. Maak een segment genaamd "Intervertebrale schijf". Gebruik de 3D Paint-tool op axiale, sagittale en coronale weergaven, en vink Paint aan buiten bestaande segmenten, zodat het schilderen beperkt blijft tot lege voxels om te voorkomen dat bestaande segmenten worden overschreven.
4. Maak een segment genaamd "Cancellous bone" voor het wervelafschor. Gebruik de 3D Paint-tool om de interne trabeculaire compartimenten te vullen en controleer Paint buiten bestaande segmenten zoals hierboven beschreven.
5. Maak een segment aan genaamd "Ruggenmerg". Gebruik de 3D-verftool om het snoer handmatig te contouren op axiale sneden van boven naar onder de behandelde niveaus.
6. Maak een segment genaamd "cerebro-spinaal vocht". Gebruik de 3D-verftool om de ruimte rond het hersenvocht rond het ruggenmerg binnen de thecale zak te vullen, en controleer ook de verf buiten de bestaande segmenten.
7. Maak extra segmenten voor cement, spoelen of longen als aanwezig. Gebruik het Threshold-instrument om hyperdicht cement of coils en hypodense longparenchym te identificeren, gevolgd door handmatige correctie indien nodig.
8. Sla de bijgewerkte Slicer-scène op.
   OPMERKING: Achtergrondvoxels die niet expliciet aan een segment zijn toegewezen, worden later in AI4DEEP behandeld als "spierachtig" weefsel (standaard geleiding).

3. MRI-fusie en tumorsegmentatie

1. Importeer het pre-procedurele MRI-volume "MRIp" in de Slicer-scène.
2. Gebruik de Transforms-module om een rigide registratie van "MRIp" op "CTi" uit te voeren, waarbij gebruik wordt gemaakt van wervelbeenkenners op het behandelde niveau. De registratie wordt geleid door vier vooraf gedefinieerde herkenningspunten: de punt van het uitsteeksel en de punt van één dwarsuitsteeksel op het axiale vlak, en de punt van het uitsteeksel en de voorste corticale rand van het wervellichaam op het sagittale vlak. Omdat de achterste wervelcortex vaak wordt aangetast door lytische ziekte, mag deze niet als primaire herkenningspunt worden gebruikt.
3. Pas de transformatie toe op "MRIp" en beoordeel visueel co-registratie in axiale en sagittale vlakken. De doelregistratiefout (TRE) wordt gedefinieerd als de gemiddelde in-plane afstand, in millimeters, tussen de overeenkomstige CT- en MRI-herkenningspunten op de vooraf gedefinieerde axiale en sagittale referentiepunten. Accepteer de registratie alleen als zowel visuele uitlijning als TRE kleiner zijn dan 2,5 mm; Anders herhaal je de registratie.
4. Maak een nieuw segment aan met de naam "Tumor" en gebruik het Paint-instrument op "MRIp" (of op "CTi" wanneer de epiduritis goed zichtbaar is) om handmatig de betrokkenheid van epidurale en werveltumoren bij de baseline af te bakenen.
5. Pas optionele gladmaking toe op het segment "Tumor" om een coherent 3D-volume zonder gaten te verkrijgen.
6. Sla de bijgewerkte Slicer-scène op.
   OPMERKING: Men kan het protocol hier pauzeren en later vanaf deze stap verder gaan.

4. CT met naaldfusie en elektrodedefinitie in AI4DEEP

1. Importeer de intraprocedurele CT met naalden, "CTa", in 3D Slicer.
2. Gebruik de Transforms-module om een rigide registratie van "CTa" op "CTi" uit te voeren met dezelfde wervelbotige herkenningspunten als hierboven.
   OPMERKING: In deze workflow worden "CTi" en "CTa" onder algehele narcose verkregen zonder patiëntmobilisatie tussen de eerste scan en het plaatsen van elektroden, zodat CT-tot-CT uitlijning meestal al bijna optimaal is en geen handmatige aanpassing nodig is. TRE is daarom niet van toepassing. Bij botraaminstellingen belemmeren de metalen artefacten die door de elektroden worden gegenereerd de visualisatie van de wervelherkenningspunten die voor registratie worden gebruikt, niet.
3. Start de AI4DEEP module en maak één virtuele naald voor elke elektrode, beginnend bij de actieve elektrodepunt.
4. Controleer in axiale, coronale en sagittale aanzichten of elke "Electrode_n" nauwkeurig overeenkomt met één fysiek actieve tip.
   OPMERKING: De kwaliteit van de algehele anatomische structuur en elektrodesegmentatie, evenals de correspondentie met de fysieke elektroden, wordt extern gevalideerd door een deskundige interventieradioloog die niet betrokken was bij het segmentatieproces. Als het als onbevredigend wordt beschouwd, wordt de segmentatie dienovereenkomstig herzien.
5. Bewaar de bijgewerkte scène met anatomische structuren, tumorsegmentatie en elektrodegeometrie.
   OPMERKING: De exacte lengte van de actieve tip wordt later in AI4DEEP tijdens de ECT-parameterconfiguratie gespecificeerd en hoeft op dat moment niet gecodeerd te worden.

5. Geleidingstoewijzing in AI4DEEP

1. In de AI4DEEP interface wijst je elk anatomisch segment toe aan een overeenkomstige weefselklasse met vooraf gedefinieerde elektrische geleiding (bijvoorbeeld: tumor, corticaal bot, cancelloos bot, cerebrospinaal vocht, epiduraal vet, tussenwervelschijf, ruggenmerg, cement, long) zoals weergegeven in Tabel 1.
2. Stel het standaard achtergrondweefsel in op "spiergeleiding" zodat alle niet-gesegmenteerde voxels als spier worden behandeld.
3. Bevestig in het AI4DEEP samenvattingspaneel dat elk segment is gekoppeld aan het verwachte weefseltype en geleidbaarheid, en sla vervolgens de configuratie op.
   OPMERKING: Geleidbaarheidswaarden worden afgeleid uit de IT'IS-database en gebruikt als vaste (lineaire) geleidbaarheid voor alle simulaties²⁴.

6. Puls- en naaldkenmerken

1. In AI4DEEP specificeer je de lengte van de actieve tip voor elke elektrode (bijvoorbeeld 20 mm, 30 mm of 40 mm) volgens de klinische procedure. De diameter van de elektrode was 1,8 mm.
2. Hier komt de klinisch toegepaste elektrische veldamplitude in V/cm (bijvoorbeeld 500 V/cm, 600 V/cm, of 1000 V/cm).
3. Definieer de elektrodeparen die tijdens de behandeling zijn geactiveerd.
4. Laat AI4DEEP de aangelegde spanning voor elk elektrodepaar berekenen op basis van de afstand tussen de elektroden, zodat de gevraagde spanning-afstandverhouding in V/cm wordt gerespecteerd.
5. Stel het aantal pulsen in (8) en de pulsduur (100 μs) volgens het klinische protocol.
6. Bewaar de AI4DEEP configuratie.
   OPMERKING: Spanning wordt ingevoerd als een spanning-afstandverhouding in V/cm; AI4DEEP zet deze waarde automatisch om in een absolute spanning voor elk elektrodepaar.

7. Elektrische veldsimulatie

1. In AI4DEEP start je de elektrostatische veldberekening met behulp van de geconfigureerde anatomie, geleidbaarheid en elektrodeparameters.
2. Laat de software automatisch de geometrische configuratie genereren en het lineaire elektrostatische potentiaal oplossen met behulp van hoge-orde ongepaste eindige-differentiemethoden op het medische beeld²⁵.
   OPMERKING: Op een typisch werkstation (bijvoorbeeld Windows 11, 16 GB RAM) duurt de verwerking ongeveer 5 minuten per geval.
3. Sla de simulatie-output en de bijgewerkte Slicer-scène op.
   OPMERKING: Men kan het protocol hier na de simulatie pauzeren en later hervatten voor isodose-analyse en validatie.

8. Isodosevisualisatie en tumordekking

1. Selecteer in AI4DEEP de optie om elektrische veldisosurfaces (isodosevolumes) te genereren uit het gesimuleerde veld.
2. Selecteer een bereik van isodose-drempels (bijvoorbeeld 50 V/cm, 100 V/cm, 120 V/cm, 140 V/cm, 160 V/cm, 180 V/cm, 200 V/cm, 220 V/cm, 240 V/cm, 260 V/cm, 300 V/cm, 400 V/cm, 500 en 600 V/cm) en genereer de bijbehorende 3D-isodosekaarten.
3. Toon individuele isodosekaarten in 3D-weergave om de ruimtelijke veldverdeling te observeren, die doorgaans varieert van bleekgeel bij lage veldamplitudes tot rood bij hoge veldamplitudes zoals weergegeven in Figuur 1.
4. Voor elke isodose noteer je het percentage tumordekkingswaarden dat automatisch door AI4DEEP wordt berekend op basis van de overlap tussen het isodosevolume en de "tumor"-segmentatie.
5. Bewaar alle isodosesegmenten of -modellen en de tumordekkingswaarden voor latere analyse.

9. Postprocedurele MRI-selectie, import en necrosesegmentatie

1. Vervolg-MRI's werden uitgevoerd 6 weken na ECT en daarna elke 2 maanden. De MRI die het grootste necrotische volume of de beste radiologische respons toonde, werd geselecteerd voor segmentatie. Deze keuze is gemaakt om rekening te houden met de heterogene en vertraagde responstijd na ECT, die kan variëren afhankelijk van tumorhistologie en proliferatiesnelheid.
2. Importeer de na behandeling contrastversterkte T1 vetonderdrukte axiale sequentie, gecentreerd op de behandelde niveaus "MRI's", in de 3D-slicer.
3. Voer rigide registratie van "MRI's" uit op "CTi" met dezelfde vooraf gedefinieerde wervelherkenningspunten als die voor pre-procedurele MRI-registratie, en pas de transformatie toe. De registratienauwkeurigheid wordt vastgelegd door de TRE te berekenen van dezezelfde referentieherkenningspunten met dezelfde drempel van ≤2,5 mm.
4. Maak een nieuw segment genaamd "Tumornecrose" en definieer handmatig het niet-versterkende necrotische deel van de tumor op de post-ECT MRI, snee voor snee.
5. Wanneer er meerdere vervolg-MRI's beschikbaar zijn, selecteer dan het onderzoek dat het grootste necrotische volume of de beste radiologische respons aantoont en gebruik deze dataset voor segmentatie.
6. Pas optionele gladmaking toe op "Tumornecrose" om een samenhangend, aaneengesloten volume te verkrijgen.
7. In gevallen van volledige radiologische respons na ECT kan het pre-behandeling "Tumor"-segment worden gedupliceerd en hernoemd tot "Tumornecrose" om de handmatige segmentatietijd te verkorten. In 3D Slicer gebruik je de Segmentatiemodule , selecteer je "Kopiëren/verplaats segmenten", dupliceer je het "Tumor"-segment binnen dezelfde segmentatieknoop, hernoem je het tot "Tumornecrose" en bevestig je visueel de geschiktheid ervan op de post-ECT MRI.
8. Voer externe validatie uit van necrosesegmentatie door een interventionele radioloog die niet betrokken is bij segmentatie.
9. Bewaar de Slicer-scène met het necrose-segment.
   OPMERKING: Men kan het protocol hier pauzeren en later hervatten voor kwantitatieve vergelijking.

10. Kwantitatieve vergelijking tussen gesimuleerd veld en necrose (dobbelsteenanalyse)

1. Open de module Segmentvergelijking in 3D Slicer.
2. Selecteer tumornecrose als referentiesegment en één isodosevolume (bijvoorbeeld de 200 V/cm isodose) als vergelijkingssegment.
3. Bereken de dobbelsteengelijkeniscoëfficiënt tussen "Tumornecrose" en het geselecteerde isodosevolume en noteer de waarde. Alle gelijkeniscoëfficiënten van Dice werden berekend op volledige 3D-segmentvolumes in plaats van op een slice-voor-slice (2D) basis.
4. Herhaal de analyse over alle relevante isodoseniveaus van belang om Dice-coëfficiënten te verkrijgen over het volledige bereik van drempels.
5. Identificeer de isodosis die de hoogste dobbelsteencoëfficiënt ("Beste Iso") en de bijbehorende maximale dobbelsteenwaarde ("Beste dobbelsteen") oplevert.
6. Exporteer dobbelsteencoëfficiënten, Beste ISO, Beste dobbelstenen en tumordekkingswaarden naar een spreadsheet of statistische software voor verdere analyse.
7. Bewaar de laatste Slicer-scène en alle geëxporteerde kwantitatieve resultaten.

Resultaten

De workflow werd met succes toegepast op negen elektrochemotherapie (ECT) procedures die werden uitgevoerd voor spinale metastatische epiduritis. Voor alle gevallen werd een patiëntspecifiek voorspellend elektrisch veldmodel gegenereerd, waarmee werd bevestigd dat het volledige protocol haalbaar en reproduceerbaar is over verschillende anatomische configuraties. Rigide registratie tussen CTi en MRIp, en tussen CTi en MRI's, werd in alle gevallen bereikt, met gemiddelde TRE's van respectievelijk 1,8 mm ± 0,6 mm en 1,9 mm ± 0,7 mm. Lineaire eindige-elementensimulaties produceerden een continue 3D-elektrische veldverdeling voor elke procedure. Isodosevolumes van 50–600 V/cm werden in alle gevallen succesvol gegenereerd.

Kwantitatieve vergelijking tussen gesimuleerde isodosevolumes en postprocedurele necrotische gebieden werd uitgevoerd in acht analyseerbare gevallen; Geval 3 werd uitgesloten omdat het herpositioneren van meerdere elektroden betrouwbare ruimtelijke vergelijking en Dice-analyse onmogelijk maakte. De gelijkeniscoëfficiënten van de gemiddelde dobbelsteencoëfficiënten toonden een klokvormige relatie over de cohort heen (Figuur 2). De waarden namen geleidelijk toe vanaf lage elektrische velddrempels, piekten tussen 160–200 V/cm (0,37–0,39), en daalden vervolgens bij hogere drempels. De isodose van 200 V/cm leverde de hoogste gemiddelde dobbelsteencoëfficiënt op (0,387), wat aangeeft dat deze drempel het meest benaderde het effectief behandelde volume in deze klinische context. De tumordekkingsanalyse toonde verder een geleidelijke afname met stijgende drempels: 81,5% bij 140 V/cm, 74,8% bij 160 V/cm, 67,0% bij 180 V/cm, en 61,0% bij 200 V/cm. Deze gecombineerde kwantitatieve metrics suggereren dat het protocol interpreteerbare en betekenisvolle voorspellingen biedt van het responsvolume na ECT. Volledige dobbelstenencurves per geval over de geteste isodose-drempels zijn weergegeven in Figuur 3. Er werd duidelijke heterogeniteit waargenomen tussen de gevallen, met Best Dice-waarden variërend van 0,0156 tot 0,7684 en overeenkomstige Best Iso-waarden van 100 tot 500 V/cm onder analyseerbare gevallen. Om de case-level analyse samen te vatten: de hoogste Dice-coëfficiënt voor necrose, de bijbehorende isodosis, tumordekking op die drempel, beste radiologische respons en bijwerkingen worden in Tabel 2 gerapporteerd.

Een representatieve overlay tussen tumornecrose na de behandeling en het isodosevolume van 200 V/cm is weergegeven in Figuur 4, die de ruimtelijke vergelijking illustreert die wordt gebruikt voor Dice-analyse en het type beeldgebaseerde validatie dat door de workflow wordt geboden.

Representatieve klinische gevallen illustreren zowel succesvolle als suboptimale uitkomsten. Bij één patiënt met L3-epidutritis resulteerde de eerste ECT-sessie in <5% necrose en geen klinische verbetering. De simulatie toonde retrospectief onvoldoende tumordekking aan bij de 200 V/cm-drempel, met een Best Dice-≈ van 0,10. Een tweede procedure met herziene elektrodeplaatsing behaalde >90% gesimuleerde tumordekking bij 200 V/cm en een aanzienlijk hogere Dice-coëfficiënt, wat overeenkomt met volledige radiologische en klinische respons. Dit voorbeeld is weergegeven in Figuur 5 en illustreert hoe de methode onderbehandelde gebieden kan identificeren en optimale elektrodeconfiguratie kan sturen.

Daarentegen vertoonde een patiënt met L5–S1 epiduritis een gesimuleerde extensie van de 300 V/cm isodose in het rechter S1-foramen, wat overeenkomt met postoperatieve radiculopathie en MRI-bewijs van rechter S1-schade. De contralaterale wortel bleef buiten het hoogveldgebied. Dit geval toont het vermogen van het protocol aan om mogelijke overbehandeling te detecteren en om blootstelling aan hoge velden te correleren met waargenomen neurologische complicaties (Figuur 6).

Al met al bevestigen deze resultaten dat de workflow stabiele voorspellingen van het elektrische veld levert, zowel onvoldoende als overmatige veldblootstelling kan identificeren, en goed aansluit bij klinische en beeldvormende uitkomsten. Dit ondersteunt de potentiële relevantie voor behandelplanning, optimalisatie van elektrodeplaatsing en intraoperatieve besluitvorming bij spinale ECT.

Figuur 1: Elektrische veldsimulatie met de AI4DEEP-module in 3D Slicer. Numerieke veldmodellering werd uitgevoerd op basis van procedurele invoer (elektrodegeometrie, actieve lengte, aangelegde spanning) en weefselgeleidingen afkomstig uit de IT'IS-database. Kleurgecodeerde isodosekaarten van 50–600 V/cm worden overgelegd op intra-procedurele CT-beelden in coronale (A) en axiale (B) vlakken, waardoor visuele beoordeling van de voorspelde tumordekking en blootstelling van aangrenzende neurale structuren mogelijk is. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 2: Gemiddelde metrieken over gesimuleerde elektrische velddrempels. De tumordekking (blauwe curve) neemt af naarmate de velddrempel stijgt. De dobbelsteencoëfficiënten volgen een klokvormige verdeling, met pieken van ongeveer 160–200 V/cm voor necrose (≈0,38). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 3: Per-geval verdeling van gelijkeniscoëfficiënten tussen gesimuleerde isodosevolumes en tumornecrose na behandeling. Dobbelsteengelijkeniscoëfficiënten werden berekend op volledige 3D-volumes tussen gesegmenteerde tumornecrose na de behandeling en elk gesimuleerd elektrisch-veld isodosisvolume van 50–600 V/cm. Dunne gekleurde lijnen geven individuele gevallen aan, en de dikke rode lijn geeft het gemiddelde van de cohort aan. Ondanks aanzienlijke variabiliteit tussen de gevallen vertoonde de gemiddelde kromme een klokvormige verdeling, met maximale concordantie rond 160–200 V/cm. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 4: Representatief voorbeeld van segmentatie na behandeling necrose overgelegd met het geselecteerde gesimuleerde isodosevolume. (A) Axiale intraprocedurele CT met elektroden op hun plaats (CTa), gebruikt om de positie van elektroden te segmenteren en de behandelgeometrie te definiëren. (B) Axiale follow-up MRI bij beste respons (MRI's) na rigide registratie met initiële intraprocedurele CT (CTi). (C) Handmatige segmentatie van het necrotische gebied na behandeling op MRI's (groen). (D) Directe 3D-overlay van de necrosesegmentatie en het geselecteerde gesimuleerde isodosevolume van 200 V/cm (geel). Voor deze patiënt was de gelijkenis van de dobbelsteenverhouding bij 200 V/cm 0,28. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 5: Elektrische veldsimulatie consistent met de antitumorale respons. Een 59-jarige patiënt met een L3-epiduritis door cholangiocarcinoom onderging een eerste procedure die mislukte (A,B) en werd een maand later behandeld met een alternatieve naaldconfiguratie (C,D), wat leidde tot een volledige respons. (A) Schuine coronale 3D-weergave van naaldplaatsing tijdens de eerste procedure. (B) Elektrische veldkaart (200 V/cm isodose) die onvoldoende tumordekking toont. (C) Schuine sagittale 3D-weergave van naaldplaatsing tijdens herbehandeling. (D) Elektrische veldkaart (200 V/cm isodose) die tumordekking boven 90% aangeeft. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 6: Elektrische veldsimulatie consistent met waargenomen neurale schade. Een 67-jarige man met clear-cell renale celcarcinoom en L5–S1 epidurale ziekte. (A) Elektrische veldsimulatie die de 200 V/cm en 300 V/cm isodosen in respectievelijk geel en bruin toont. De rechter S1 zenuwwortel (pijl) wordt opgenomen in het gesimuleerde veld, waarschijnlijk vanwege corticale breuk en elektrode-nabijheid, terwijl de linker zenuwwortel gespaard blijft. (B) MRI na de behandeling die de betrokkenheid van de rechter S1 zenuwwortel bevestigt (pijl), in overeenstemming met postprocedurele rechter radiculaire pijn en sensorisch tekort. De linkerkant bleef normaal op beeldvorming en klinisch asymptomatisch. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Tabel 1: Elektrische geleidbaarheidswaarden gebruikt voor veldsimulatie. Elke anatomische structuur kreeg zijn bijbehorende IT'IS-geleidingswaarde (S/m) en visuele kleurcode toegewezen voor segmentatie en modellering. Klik hier om een grotere versie van deze tabel te bekijken 1.

Zaak	Beste dobbelstenen voor necrose	Beste isodosis (V/cm)	Tumordekking op zijn beste isodosis (%)	Beste antwoord (0 = stabiele ziekte of progressie, 1 = gedeeltelijke respons, 2 = volledige respons)	Bijwerking	Type bijwerking
1	0.62	120	60	2	0
2	0.77	160	86	1	1	Linker L4-L5 radiculaire pijn
3	N.v.t.	N.v.t.	N.v.t.	2	0
4	0.17	500	27	1	0
5	0.32	300	48	1	1	Rechter C8 radiculaire pijn
6	0.02	100	91	1	0
7	0.15	160	85	2	0
8	0.64	260	83	1	0
9	0.66	220	64	2	1	Rechter L5-S1 Radiculaire pijn, hypoesthesie en verstoorde proprioceptie

Tabel 2: Kwantitatieve resultaten per geval. De beste dobbelsteen voor necrose komt overeen met de hoogste gelijkeniscoëfficiënt van Dice die wordt verkregen over alle geteste isodosevolumes in vergelijking met tumornecrose na behandeling. De beste isodosis komt overeen met de isodosis die geassocieerd is met de hoogste dobbelsteenwaarde. Tumordekking bij de beste isodose, beste klinisch-radiologische respons en proceduregerelateerde bijwerkingen worden ook gerapporteerd.

Discussie

Dit protocol biedt een reproduceerbare workflow voor patiëntspecifieke elektrische veldsimulatie in spinale ECT. Verschillende methodologische stappen zijn cruciaal om nauwkeurige en klinisch interpreteerbare voorspellingen te verkrijgen. Precieze tumorsegmentatie is essentieel, omdat epidurale ziekte vaak slecht zichtbaar is op niet-contrast intraprocedurele CT. Fusie van pre-procedurele en postprocedurele MRI is daarom essentieel voor een nauwkeurige afbakening van epidurale en wervelbetrekkingen. In de praktijk kan beeldfusie vertrouwen op handmatige rigide registratie met visuele controle en doelregistratiefoutmeting (TRE), of op speciale deformbare multimodale registratiebenaderingen wanneer meer geavanceerde uitlijning vereist is, zoals patch-gebaseerde field-of-view matching²⁶. Nauwkeurige registratie van elektrodeactivatieparen en toegepaste elektrische veldamplitude in V/cm is even cruciaal, aangezien elke mismatch tussen procedurele parameters en het model direct invloed heeft op de gesimuleerde veldverdeling. Nauwkeurige registratie van intra-procedurele CT met naalden naar de plannings-CT, gecombineerd met handmatige aanpassing van actieve elektrodesegmenten in multiplanaire reconstructie, is ook vereist om ervoor te zorgen dat de gemodelleerde geometrie de klinische configuratie nauwkeurig weerspiegelt.

Tijdens de implementatie van het model kwamen verschillende praktische overwegingen naar voren. De workflow vereist voldoende rekenkrachten, met minstens 16 GB en bij voorkeur 32 GB RAM om stabiele en snelle simulaties te garanderen. Metaalartefacten op CT kunnen kunstmatig leiden tot overschatting van gesegmenteerde spoelen, cement of vloeibare embolie bij gebruik van drempelgebaseerde tools, waardoor handmatige correctie noodzakelijk is om vervorming van geleidende structuren te voorkomen. Het verwerken van zeer grote segmentaties, zoals volledige lichaamsvet-, long- of spiermaskers, kan het geheugen overbelasten, vooral wanneer meer dan tien weefselgeleidingsmogelijkheden worden toegewezen. In deze gevallen verbetert het beperken van segmentatie tot het anatomische interessegebied de stabiliteit en verkort het de rekentijd. Deze probleemoplossingselementen zijn belangrijk om reproduceerbaarheid te behouden tussen werkstations en centra.

Deze methode heeft verschillende beperkingen. Segmentatie is overwegend handmatig en werd in deze studie door één operator uitgevoerd. Daardoor blijft het proces tijdrovend, sluit intraprocedureel gebruik in zijn huidige vorm uit en staat het geen evaluatie van interoperator-reproduceerbaarheid toe. Het model maakt gebruik van lineaire, statische geleidbaarheidswaarden en houdt geen rekening met dynamische geleidbaarheidsveranderingen die optreden tijdens elektroporatie, wat de ruimtelijke veldverdeling kan beïnvloeden. Het ontbreken van farmacokinetische modellering van bleomycine vormt een andere bron van discrepantie: effectieve elektroporatie garandeert geen beschikbaarheid van geneesmiddelen, en necrose kan kleiner zijn dan het gesimuleerde elektroporatievolume bij hypoperfuseerde of eerder bestraalde tumoren. Registratieonnauwkeurigheden tussen CT en MRI kunnen ook invloed hebben op tumor-isodosevergelijkingen. De dobbelsteencoëfficiënten werden berekend op volledige 3D-volumes en bleven bescheiden in absolute termen, wat te verwachten is bij spinale ECT omdat elektroden bewust op enige afstand van de epidurale tumor kunnen worden geplaatst om het risico op neurale schade te beperken. In deze context ligt de belangrijkste informatie minder in de absolute Dice-waarden dan in hun verdeling over isodose-drempels, wat werd gebruikt om het bereik te identificeren dat het beste overeenkomt met het waargenomen post-ECT necrotisch volume.

In vergelijking met bestaande numerieke studies van spinale elektrochemotherapie, die voornamelijk theoretische configuraties of transpediculaire benaderingen in vereenvoudigde geometrieën hebben geëvalueerd, biedt dit protocol een volledig patiëntspecifieke workflow gebaseerd op echte beeldvormingsdatasets en klinisch geleverde elektrodeconfiguraties^15,16. De identificatie van het bereik van 160–200 V/cm als het meest overeenstemmend met necrose na de behandeling is consistent met de relatieve schaal die wordt waargenomen bij irreversibele elektroporatie met dezelfde numerieke methode, waarbij een isodose van 400 V/cm nauwkeurig correleert met lokale tumorcontrole^22,23. Hoewel de drempels verschillen tussen technieken, lijkt de relatieve relatie tussen veldsterkte en effectieve weefselrespons behouden te blijven, wat de relevantie van simulatie-gebaseerde planning ondersteunt. Dit bereik moet echter als specifiek voor de huidige workflow worden beschouwd en worden geïnterpreteerd als een empirische drempel in plaats van als een mechanistische ECT-drempel die toepasbaar is op andere modellen, segmentatiestrategieën of klinische protocollen.

Deze methode heeft verschillende potentiële toepassingen. Het kan pre-procedurele planning ondersteunen door alternatieve elektrodegeometrieën te testen en tumordekking te beoordelen vóór behandeling. Met toekomstige automatisering van CT/MRI-segmentatie kan de workflow worden geïntegreerd in intra-procedurele begeleiding om de positionering van elektroden te verfijnen. Het opnemen van perfusie-gebaseerde schattingen van bleomycinedistributie, bijvoorbeeld via pre-procedurele perfusie-MRI die gecorreleerd is met lokale medicijnopname, kan de voorspelling van het effectief elektroporatieve volume verbeteren. Vroege post-ECT MRI kan ook helpen om de direct elektroporatieve zone te identificeren vóór secundaire weefselremodellering, zoals gerapporteerd in irreversibele elektroporatie²⁷. Verdere prospectieve en multicentrische validatie zal nodig zijn om velddrempels te verfijnen, de reproduceerbaarheid tussen operators te beoordelen en optimale veiligheidsmarges te definiëren. Een korte leercurve wordt verwacht, hoewel de segmentatienauwkeurigheid na de eerste paar gevallen verbetert en gecorrigeerde segmentaties als sjablonen kunnen worden hergebruikt.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel

Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
3D Slicer	3D Slicer (open-source)	N/A	Versie 5.6.2.
AI4DEEP module (3D Slicer-extensie)	AI4DEEP	N/A	Elektrisch veldsimulatiemodule gebruikt binnen 3D Slicer.
Cliniporator VITAE	IGEA	IG0012A	Pulsgenerator gebruikt voor elektrochemotherapie
Hybride angio-CT-suite (Alphenix 4D CT + Aquilion ONE)	Canon Medical Systems	TSX-305A	Geïntegreerd angiografiesysteem (Alphenix) en CT-scanner (Aquilion ONE) in één kamer; gebruikt voor intraprocedurale CT-beeldvorming en procedurele begeleiding.
Rechte naaldelektroden "VGD"	IGEA	IG0E726	Actieve lengte: 20 mm / 30 mm / 40 mm (selecteer volgens doelwitgrootte en anatomie).
Werkstation	Dell	N/A	Dell werkstation, intelVPro ISM, Windows 11 - 16 GB RAM; gebruikt voor beeldverwerking en simulaties.