Onderzoeksartikel
Deze pilotstudie vergelijkt vaginale misoprostol en dinoprostone-inzet voor de inleiding van de bevalling bij meervoudig gepaarde vrouwen met een ongunstige baarmoederhals. De vaginale toedieningssnelheid van 24 uur was vergelijkbaar, terwijl misoprostol een lager tocolytisch gebruik en een door meconium gekleurd vruchtwater vertoonde met vergelijkbare veiligheid.
Om de effectiviteit en veiligheid van vaginale misoprostol 25 μg tabletten te vergelijken met dinoprostone gecontroleerde afgifte voor de bevalling bij meervoudige vrouwen met een ongunstige baarmoederhals. Deze pilotcohort met één centrum omvatte een prospectieve misoprostolcohort (n = 23) en een retrospectieve historische dinoprostonecontrole (n = 26). De deelnemers waren voldragen meerjarige vrouwen met singletonzwangerschappen, cefalische presentatie, Bishop-score < 6 en geen contra-indicaties voor vaginale bevalling. De primaire uitkomsten waren de 24 uur vaginale bevalling en door de clinici bepaald tocolytisch gebruik voor uteriene tachysystole. Secundaire uitkomsten waren onder andere de frequentie van keizersnede, meconiumgekleurde vruchtwater, postpartum bloeding en neonatale uitkomsten. De vaginale bevallingspercentages van 24 uur waren vergelijkbaar tussen groepen (82,6% versus 80,8%, p = 0,840). De misoprostolgroep had significant lager tocolytisch gebruik (8,7% versus 38,5%, p = 0,037) en een lagere meconiumgekleurde incidentie van vruchtwater (4,3% versus 23,1%, p = 0,037). Het aantal keizersneden was <5% in beide groepen (4,3% versus 3,8%, p = 1,000). Er werden geen significante verschillen waargenomen in postpartum bloedingen of neonatale uitkomsten. Misoprostol 25 μg vaginale tabletten bereikten vergelijkbare 24-uurs vaginale toedieningssnelheden als dinoprostone, met verminderd tocolytisch gebruik in deze pilotcohort.
Inleiding van de bevalling in het derde trimester verwijst naar het starten van baarmoedercontracties vóór het spontaan begin van de bevalling, door middel van farmacologische of andere interventies om de bevalling te bereiken. Volgens statistieken van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) heeft ongeveer 20–25% van de zwangere vrouwen wereldwijd ingeleide arbeid nodig om de bevalling te voltooien 1,2. Een cruciale factor voor succesvolle inductie is de mate van rijpheid van de baarmoederhals. Meer dan 50% van de zwangere vrouwen die inductie ondergaan, heeft een ongunstige baarmoederhals, gedefinieerd als een Bishop-score onder 6, wat interventies vereist om de cervicale rijpingte bevorderen 3. Internationaal zijn de meest gebruikte benaderingen voor cervicale rijping vaginale preparaten van prostaglandinen (bijv. misoprostol, dinoprostone) en mechanische methoden zoals cervicale ballonkatheters en Foleykatheter 4,5. De Foley-katheterballon is een veelgebruikte mechanische cervicale rijpingsmethode met een gunstig veiligheidsprofiel en is in verschillende klinische studies vergeleken met dinoprostone6.
Na de invoering van het twee- en driekindbeleid zijn meerjarige vrouwen nu goed voor ongeveer 53,9% van de zwangerschappenin China. Deze populatie vertoont vaak hogere obstetrische risico's, waaronder een hogere prevalentie van comorbiditeiten en eerdere geboortetrauma's. Hoewel de Chinese richtlijn van 2024 over cervicale rijping en bevalling 25 μg misoprostol vaginale tabletten aanbeveelt, adviseert deze alleen dat 'voorzichtigheid moet worden betracht vóór toediening' bij meerpopara vrouwen en geeft deze geen specifieke pariteitsgerichte aanbevelingen. Deze kloof onderstreept de noodzaak van bewijs gericht op meerjarige vrouwen in de Chinese context.
Prostaglandines vergemakkelijken de bevalling via dubbele mechanismen. Ten eerste werden collageenvezelafbraak en cervicale verzachting bereikt door het stimuleren van cerviciaal bindweefsel om collagenase en elastase vrij te geven. Ten tweede werden baarmoedercontracties geïnduceerd door het versterken van de myosine-lichtketenkinaseactiviteit door verhoogde intracellulaire vrije calciumconcentraties in baarmoedermyocyten8. Misoprostol is een synthetisch analoog van prostaglandine E1 (PGE1), terwijl dinoprostone een van nature voorkomend prostaglandine E2 (PGE2) is. Een recente cochrane systematische review, die 39 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met meer dan 8000 deelnemers omvatte, vond geen significant verschil tussen de twee agenten wat betreft keizersnedepercentages (odds ratio OR] = 0,94; 95% betrouwbaarheidsinterval [BI]: 0,84–1,05) of de incidentie van baarmoedertachysystole (OR = 1,21; 95% BI: 0,91–1,60)9.
Eerdere studies hebben echter vaak nagelaten om uitkomsten te stratificeren op pariteit, en in China wordt misoprostol routinematig intravaginaal toegediend door 200 μg orale tabletten te subdiviënteren om een lagere dosis te verkrijgen. Dit off-label gebruik gaat gepaard met problemen in dosisnauwkeurigheid en een verminderde geneesmiddelstabiliteit10. Met de recente introductie van in China geproduceerde 25 μg misoprostolvaginale tabletten in China is er nu een gestandaardiseerde, obstetrie-specifieke formulering beschikbaar. Goedkeuring van een on-label formulering levert niet per definitie een superieure effectiviteit of veiligheid op vergeleken met correct gedoseerd off-label gebruik, en vergelijkende gegevens zijn nodig om klinische voordelen te bevestigen. Toonaangevende internationale richtlijnen, waaronder die van het American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), de International Federation of Gynecology and Obstetrics en de WHO Model List of Essential Medicines, bevelen allemaal een intravaginale dosis misoprostol van 25 μg aan als voorkeursregime voor terminale bevalling11,12. De Richtlijn voor Cervixale Rijping en Inductie van de Bevalling tijdens de Derde Trimester Zwangerschap (2024), uitgegeven door de Chinese Medische Vereniging, beveelt ook het gebruik van 25 μg misoprostol vaginale tabletten. Voor meerjarige vrouwen stelt de richtlijn echter alleen dat 'voorzichtigheid moet worden betracht vóór toediening', zonder specifieke klinische aanbevelingente geven 5. Hoewel meerdere gerandomiseerde onderzoeken en meta-analyses misoprostol en dinoprostone hebben vergeleken voor bevalling in algemene verloskundige populaties, hebben weinig studies zich specifiek gericht op meervoudige vrouwen met een ongunstige baarmoederhals, en worden pariteitsgestratificeerde uitkomsten zelden gerapporteerd. Daarnaast is er een gebrek aan praktijkgegevens over de nieuw geïntroduceerde, obstetriekspecifieke 25 μg misoprostol vaginale tablet bij Chinese meervoudige vrouwen.
Daarom streeft de studie ernaar deze kloof te dichten door voorlopige vergelijkende gegevens te leveren over effectiviteit en veiligheid in deze onderbelichte maar steeds vaker voorkomende subgroep. Deze gegevens zijn pilot- en hypothesegenererend en hebben als doel toekomstige, grotere, gerandomiseerde evaluaties te informeren. De studie heeft als doel de werkzaamheid en veiligheid van 25 μg misoprostol vaginale tabletten te vergelijken met dinoprostone vaginale zetpillen voor cervicale rijping bij voldragen meervoudige vrouwen met eenpersoonszwangerschappen en een ongunstige baarmoederhals, en zo een referentie voor de klinische praktijk te bieden.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Deze studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki en goedgekeurd door de ethische commissie van het New Century Women's and Children's Hospital (Goedkeuringsnummer: 2024LLSC2106). Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd van alle deelnemers verkregen. Een studiestroomdiagram wordt weergegeven in Figuur 1. Alle materialen, apparatuur en software die in deze studie zijn gebruikt, worden beschreven in de Materiaaloverzicht.
Nieuwigheidsverklaring van studieresultaten
Deze pilotstudie is de eerste klinische studie in de praktijk die zich richt op in China in China geproduceerde 25 μg vaginale tabletten van misoprostol, specifiek voor meerjarige vrouwen met een ongunstige baarmoederhals. Het vult het bewijsleemte in de richtlijn, dat slechts vage waarschuwing biedt voor multipara's zonder gerichte aanbevelingen. Verder werd bevestigd dat gestandaardiseerde 25 μg misoprostol vaginale tabletten een vergelijkbare 24 uur vaginale toedieningssnelheid bereiken als dinoprostone, terwijl de behoefte aan tocolyse en de incidentie van meconiumgekleurd vruchtwater aanzienlijk werd verminderd, wat nieuw klinisch bewijs op hoog niveau leverde voor een geïndividualiseerde bevallingsinductiestrategie in de meerjarige populatie. Daarnaast voorkomt het het risico op dosisonnauwkeurigheid die gepaard gaat met off-label tabletsplitsing en biedt het een praktische referentie voor binnenlandse verloskundige klinische praktijk en daaropvolgende grootschalige gerandomiseerde onderzoeken.
Studiepopulatie
Dit was een pilotcohortstudie met één centrum die zowel prospectieve als retrospectieve gegevens bevatte. De potentiële cohort omvatte 23 meervoudige vrouwen met eenpersoonszwangerschappen, indicaties voor inleidingsmoment en een ongunstige baarmoederhals, die tussen mei 2024 en mei 2025 werden opgenomen op de afdeling Verloskunde van het Beijing New Century Women's and Children's Hospital. Deze patiënten kregen 25 μg misoprostol vaginale tabletten voor cervicale rijping en vormden de experimentele groep. De controlegroep werd retrospectief geselecteerd en omvatte 26 meervoudige vrouwen die in dezelfde periode in 2023 in hetzelfde ziekenhuis een inleiding hadden ondergaan met langdurig afgifte van dinoprokstoon vaginale zetpillen. Binnen elke periode werden patiënten die aan de inclusie- en exclusiecriteria voldeden achtereenvolgens opgenomen. Tussen 2023 en 2024–2025 vonden er geen grote wijzigingen plaats in ziekenhuisprotocollen, zoals bevestigd door institutionele gegevens. De beslissing om geen gelijktijdige dinoprostone controlegroep te gebruiken, werd gedreven door de verandering in de institutionele praktijk na de introductie van de 25 μg misoprostol vaginale tablet en de goedkeuring ervan in nationale richtlijnen, waardoor routinematig gebruik van dinoprostone ongebruikelijk werd bij vergelijkbare patiënten. Deze studie werd goedgekeurd door de ethische commissie van het ziekenhuis. Alle deelnemers aan de prospectieve misoprostolcohort gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming na het ontvangen van gedetailleerde informatie over de medische procedures die bij de inleiding van de bevalling betrokken zijn. Voor de retrospectieve dinoprostonecohort verleende de ethische commissie een vrijstelling van informed consent omdat de studie geanonimiseerde analyse van bestaande medische dossiers betrof en minimaal risico vormde voor de deelnemers. Alle analyses werden uitgevoerd met complete case-analyse vanwege het observationele cohortontwerp en het ontbreken van ontbrekende kerngegevens.
Inclusiecriteria
Deelnemers kwamen in aanmerking voor opname als zij voldeden aan de volgende criteria: singletonzwangerschap met cefalische presentatie; meerjarige vrouwen met een geschiedenis van 1–2 eerdere bevallingen; zwangerschapsduur ≥37 weken; aanduiding voor inleiding van de bevalling zonder het begin van spontane bevalling en een Bishop-score <6; afwezigheid van contra-indicaties voor inleiding van de bevalling of vaginale bevalling; en beschikbaarheid van volledige klinische gegevens. Op basis van de richtlijn voor cervicale rijping en inductie van de bevalling tijdens de Derde Trimester (2024)5 waren indicaties voor inductie van de bevalling onder andere post-term zwangerschap (≥41 weken), abnormale vruchtwatervolume (oligohydramnios of polyhydramnios), abnormale foetale beweging, zwangerschapsdiabetes mellitus, hypertensieve aandoeningen tijdens de zwangerschap, groeibeperking van de foetus en intrahepatische cholestase tijdens de zwangerschap.
Exclusiecriteria
De exclusiecriteria omvatten intra-uteriene foetale dood, inleiding van de bevalling bij dodelijke foetale afwijkingen, maternale comorbiditeiten of complicaties die vaginale bevalling uitsloten, geschiedenis van baarmoederlittekens of cervicale scheuren, genitale kanaalinfecties zoals vaginitis, Bishop-score ≥ 6, astma, glaucoom, gebruik van cervicale ballonkatheters (alleen of in combinatie) voor cervicale rijping, en een voorgeschiedenis van 3 of meer eerdere bevallingen.
Berekening van steekproefgrootte
Volgens eerdere literatuur is de vaginale bevallingsgraad bij 24 uur met dinoprostone ongeveer 75–85%. Uitgaande van een vergelijkbaar percentage in de misoprostolgroep en een niet-inferioriteitsontwerp met een eenzijdige α van 0,05, een β van 0,20 en een niet-inferioriteitsmarge van −15%, werd de vereiste minimale steekproefgrootte per groep berekend op 20 met behulp van PASS 15.0. Rekening houdend met een verlooppercentage van 10%, waren er minstens 22 deelnemers gepland om in elke groep opgenomen te worden. De non-inferioriteitsmarge van −15% werd pragmatisch gekozen, gebaseerd op eerdere rapporten van 75–85%13, en het oordeel van clinici bij de instelling over het grootste klinisch acceptabele verschil dat het gebruik van misoprostol nog steeds zou ondersteunen als er andere voordelen (bijv. kosten en beschikbaarheid) aanwezig waren. Er wordt erkend dat deze marge niet is afgeleid uit formele consensus en met voorzichtigheid moet worden geïnterpreteerd. De steekproefgrootteberekening was gebaseerd op het primaire effectiviteitseindpunt (24 uur vaginale bevalling). Deze studie was ontworpen als een pilotstudie met een kleine steekproef om een hypothese te genereren voor toekomstig grootschalig onderzoek.
Misoprostolgroep
Deelnemers aan de experimentele groep kregen 25 μg misoprostol vaginale tabletten voor cervicale rijping. Het toedieningsprotocol volgde de aanbevelingen van de ACOG-richtlijnen11 en de "Richtlijn voor Cervixrijping en Inductie van de Bevalling tijdens de Derde Trimester Zwangerschap (2024)"5. Voorafgaand aan toediening werd reactieve foetale hartslagmonitoring bevestigd, werd de blaas geleegd en werd perineale desinfectie uitgevoerd. Een misoprostoltablet van 25 μg werd vervolgens in de achterste vaginale fornix geplaatst. Op basis van baarmoederactiviteit werden herhaalde doses van 25 μg elke 6 uur toegestaan, met een maximum van 3 doses (totale dosis < 75 μg). Als spontane bevalling niet plaatsvond na 3 doses, bij voortijdige scheuring van membranen tijdens toediening, of wanneer de Bishop-score ≥ 6 bereikte, werd de bevalling geïnduceerd met intraveneuze oxytocine. Er werd een minimale interval van meer dan 4 uur gehandhaafd tussen de uiteindelijke misoprostoldosis en de start van oxytocine.
Dinoprostone-groep
Deelnemers in de controlegroep ontvingen vaginale zetpillen met langwerkende afgifte (beschreven in de Tabel van Materiaal). De toediening werd uitgevoerd volgens de "Richtlijn voor Cervicale Rijping en Inductie van de Bevalling tijdens de Derde Trimester Zwangerschap (2024)"5. Na perineale desinfectie werd het zetpil diep in de achterste vaginale fornix geplaatst en 90° gedraaid naar een dwarspositie. Het zetpil werd tot 24 uur vastgehouden. Als spontane bevalling niet was begonnen na het verwijderen, of als er tijdens de behandeling een voortijdige scheur van de membranen optrad zonder het begin van regelmatige weeën, werd de bevalling ingezet met intraveneuze oxytocine. Er werd een minimaal interval van 30 minuten gehouden tussen het verwijderen van de insert en het toedienen van oxytocine.
Oxytocinetoedieningsprotocol
Oxytocine werd toegediend volgens de ACOG-richtlijnen11: de initiële infusiesnelheid was 2 mU/min, met stapsgewijze verhogingen van 2 mU/min elke 30 minuten, tot maximaal 20 mU/min. Als de bevalling niet binnen 12 uur na de oxytocine-infusie begon, werd de inleidingspoging beëindigd.
Behandeling van baarmoedertachysystolie
Baarmoedertachysystolie werd gedefinieerd als meer dan 5 weeën binnen een venster van 10 minuten, die langer dan 20 minuten aanhouden. De behandelingsprocedures omvatten directe monitoring van de foetale hartslag en vaginaal onderzoek. In de prospectieve misoprostolcohort werden de sporen van baarmoederactiviteit volgens protocol beoordeeld om tachysystole te identificeren. In de retrospectieve dinoprostone-groep werden gestandaardiseerde traceringen niet uniform gearchiveerd; Daarom wordt tocolytische toediening die in het dossier wordt geregistreerd als een pragmatisch klinisch resultaat gerapporteerd in plaats van als een objectieve meting van de frequentie van tachysysstole. Er was geen systematisch elektronisch of papieren verslag van objectief gedefinieerde baarmoedertachysystole (>5 contracties/10 minuten voor >20 min) voor alle deelnemers in beide cohorten. Daarom werd baarmoederhyperstimulatie beoordeeld met behulp van de proxy van klinische noodzaak voor tocolytische toediening gecombineerd met het voldoen aan de tachysysstole-definitie. In de dinoprostone-groep werd het vaginale zetpil verwijderd; In de misoprostolgroep werden alle resterende geneesmiddelfragmenten handmatig verwijderd. Als tachysystole aanhield, werd 2,5 g magnesiumsulfaat toegediend als een langzame intraveneuze inspanning langer dan 10 minuten. Indien nodig werd orale nifedipine (10 mg) toegevoegd om de baarmoederactiviteit verder te onderdrukken. Het tijdstip van toediening van tocolytische middelen werd niet systematisch gedocumenteerd in de retrospectieve cohort, waardoor de vergelijking van de aanvangstijd van tachysysstole tussen groepen niet haalbaar was.
Uitkomstmaten
Primaire uitkomsten: vaginale afgiftesnelheid binnen 24 uur na toediening van het medicijn, en het gebruik van baarmoedertocolytica (magnesiumsulfaat en/of nifedipine) als pragmatische klinische proxy voor significante baarmoedertachysystole. Baarmoedertachysystolie werd gedefinieerd als meer dan 5 weeën binnen een venster van 10 minuten, die langer dan 20 minuten aanhouden. Vanwege onvolledige retrospectieve documentatie van deze strikte definitie werd tocolytisch gebruik echter gekozen als de meest consistent beschikbare indicator in beide cohorten en wordt het gerapporteerd als een klinische uitkomst in plaats van als directe maat voor tachysystole.
Secundaire uitkomsten: keizersnede bevalling, tijd van medicijntoediening tot het begin van de actieve bevalling (gedefinieerd als cervicale dilatatie ≥3 cm met regelmatige baarmoedercontracties), tijd van medicijntoediening tot bevalling, duur van het begin van de actieve bevalling tot de bevalling, gebruik van baarmoedertocolytica (magnesiumsulfaat en/of nifedipine), gebruik van oxytocine, geschatte bloedverlies na de bevalling, incidentie van meconiumgekleurd vruchtwater, en neonatale uitkomsten (inclusief geboortegewicht, bloedgasparameters van de navelarterie, Apgar-scores en opnamepercentage op de neonatale intensive care [NICU]).
Bisschopsscore-beoordeling: De bisschopsscore werd geëvalueerd op 3 tijdstippen: basislijn, 6 uur na toediening en 12 uur na toediening.
Statistische analyse
Alle statistische analyses werden uitgevoerd met de SPSS 23.0-software (beschreven in de Materiaaltabel). Voor continue variabelen met een normale verdeling worden gegevens gepresenteerd als gemiddelde ± standaarddeviatie (x̄ ± s), en werden vergelijkingen tussen groepen uitgevoerd met behulp van de onafhankelijke t-test van steekproeven. Voor niet-normaal verdeelde continue gegevens worden de resultaten uitgedrukt als mediaan (interkwartielbereik, IQR). Vergelijkingen werden gemaakt met behulp van de Mann–Whitney U-test. Categorische variabelen worden gepresenteerd als frequenties en percentages (n [%]), waarbij vergelijkingen tussen groepen worden uitgevoerd met behulp van de chi-kwadraattest (χ2) of de exacte test van Fisher. Verschillen tussen groepen worden gerapporteerd als risicoverschillen met 95% BI voor categorische uitkomsten. Een binair logistisch regressiemodel werd gebruikt als verkennende analyse om factoren te identificeren die samenhangen met het gebruik van baarmoedertocolytica, en OR's met 95% BI werden berekend. Een p-waarde <0,05 werd als statistisch significant beschouwd.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Basiskenmerken
In totaal werden 23 deelnemers prospectief ingeschreven in de misoprostol (experimentele) groep, en 26 deelnemers werden retrospectief opgenomen in de dinoprostone (controlegroep). Er waren geen statistisch significante verschillen tussen groepen in moederlijke leeftijd, zwangerschap, pariteit, pre-zwangerschap body mass index (BMI), pre-bevalling BMI, interval sinds de laatste bevalling, zwangerschapsduur bij de bevalling, geboortegewicht van de vorige...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Deze pilotstudie is de eerste die praktijkgegevens rapporteert over het gebruik van in China geproduceerde 25 μg misoprostolvaginale tabletten bij meerjarige vrouwen. De bevindingen tonen aan dat het 24 uur vaginale toedieningspercentage in de misoprostolgroep 82,6% bereikte, vergelijkbaar met het 80,8% waargenomen percentage in de dinoprostonegroep. Beide percentages overschreden de klinisch verwachte norm van 80%, wat wijst op een gunstige effectiviteit. Belangrijker nog, de incidentie...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
De auteurs hadden geen persoonlijke, financiële, commerciële of academische belangenconflicten.
Niet van toepassing. Deze studie kreeg geen enkele financiering.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| Dinoprostone | Gecontroleerde afgifte vaginale insert | 0.1 mg/insert | Ferring Pharmaceuticals |
| Fotale hartslagmeter | Medisch apparaat | CTG-serie | Philips Healthcare |
| Misoprostol | Vaginale tablet | 25 μg | Guangzhou Longsun Pharmaceutical Co., Ltd. |
| Nifedipine (Tocolytisch middel) | Tablet | 10 mg | Bayer Schering Pharma AG |
| Oxytocine | Injectie | 10 IE/ampul | Shanghai No.1 Biochemische & Farmaceutische Co., Ltd. |
| PASS | Software | Versie 15.0 | NCSS, LLC, Kaysville, UT, USA |
| SPSS Statistics | Software | Versie 23.0 | IBM Corp., Armonk, NY, USA |
| Steriele vaginale onderzoekskit | Medisch apparaat | Eenmalig gebruik | Jiangsu Yuyue Medical Equipment & Supply Co., Ltd. |
Toestemming aanvragen om de tekst of afbeeldingen van dit JoVE-artikel te hergebruiken
Toestemming aanvragen