Het testen van de werkzaamheid van farmacologische middelen in een Pericardvocht Target Delivery Model in het Swine
7 juli 2016
We hebben een varkensmodel ontwikkeld voor de doelgerichte toediening van farmacologische middelen in de pericardiale ruimte/vloeistof. Met deze aanpak kunnen de relatieve voordelen van toegediende middelen op geïnduceerde atriumfibrillatie, relatieve refractaire perioden en/of ischemische bescherming worden onderzocht.
Het algemene doel van het volgende experiment is om farmacologische middelen te identificeren die naar de pericardiale ruimte worden gegeven en die bijwerkingen tijdens chirurgische ingrepen kunnen verminderen of de transplantatieresultaten kunnen verbeteren. Stimulatiefdraden worden in het rechter atrium en rechter ventrikel geplaatst om de refractaire periode te bepalen. Een pulsstudie van elektrische stimulatie op de programmeur bepaalt de refractaire periode van de atria, de atrioventriculaire knoop en de ventrikels.
Er wordt een schok aangebracht op de linker atriale aanhangsel om atriale fibrillatie te induceren om de AF-belasting te bepalen. Het medicijn wordt naar de pericardiale ruimte gegeven. De refractaire periode en AF-belasting worden genomen op 30 minuten en 60 minuten na de pericardiale toediening om te vergelijken met de basislijn.
Vervolgens wordt cardioplegie toegediend via een aortaroute-canule en wordt het hart gestopt. Zo kunnen verschillende farmacologische middelen die de incidentie van hartritmestoornissen en/of ischemische schade kunnen verminderen, worden beoordeeld op hun praktische toepasbaarheid tijdens zowel hartchirurgie als transplantatie. De keuze voor varkens heeft verschillende voordelen.
Het maakt de plaatsing van meerdere sensorcatheters en stimulatiefdraden mogelijk. De anatomie van het varkenshart lijkt op die van een volwassen mens. Een chirurgische pericardiale wieg is gemakkelijk te vormen bij de dieren, en hun pericardiale vloeistofdeel, hemodynamisch gedrag en elektrofysiologische eigenschappen zijn vergelijkbaar met die van mensen.
Verschillende klinische procedures kunnen baat hebben bij de toediening van therapeutische middelen in de pericardiale ruimte, inclusief bevalling, hartchirurgische ingrepen en orgaanherstel voor transplantatie. Deze methode kan ook helpen om belangrijke klinische vragen te beantwoorden met betrekking tot hartdiagnose en -behandelingen, zoals welke middelen het meest effectief zijn voor pericardiale toediening om de AF-belasting te verminderen en/of geassocieerde aritmieën bij hartprocedures te voorkomen. Een varken van 70 tot 80 kilogram wordt geanesthetiseerd en geïntubeerd; isofluorine wordt gegeven in een combinatie van huislucht en zuurstof.
Voordat u verdergaat, moet u ervoor zorgen dat het varken in een diepe anesthesiefase is door te controleren of er geen kaakspanning is. Begin de operatie door voorzichtig toegang te krijgen tot de rechter externe jugulaire en carotisslagader met cauterisatie en blunt dissectie. Eens blootgelegd, plaats een 8,5 french swan ganz-katheter in de externe jugulaire en blaas de ballon op tot 1,5 CC's.
Vervolgens doorkruist u de katheter door de rechter atrium in de ventrikel via de pulmonale klep en langs de longslagader tot een wedgedruk wordt gevoeld. Op dit punt defolieert u de ballon en laat de katheter in deze positie. Neem de rechter atriale druk en pulmonale slagaderdruk op met behulp van de ballon.
Plaats vervolgens een vijf french ballon-drukkatheter in de externe jugulaire en voer het in de rechter ventrikel. Plaats nog een 5F ballon-drukkatheter in de carotisslagader, prolapeer het door de aortaklep en positioneer het in de linker ventrikel. Spoel vervolgens alle drukcatheters met 20 eenheden per milliliter van hepronized saline, en neem alle drukgegevens op van de linker ventrikel, rechter ventrikel, pulmonale slagaderdruk en rechter atriale druk.
De volgende stap is om voorzichtig toegang te krijgen tot de linker externe jugulaire. Eens toegang is verkregen, plaats twee 11 french hemostase introducers in de jugulaire en zet ze vast met een hechting. Plaats vervolgens bestuurbare catheters in de introducers.
Nu kunt u beginnen met het gebruik van fluoroscopische begeleiding. Plaats actieve fixatieleidingen in de rechter atriale aanhangsel en de apex van de rechter ventrikel. Verbind de analyzerkabels met de geïmplanteerde leidingen en gebruik een programmeur om te testen voor capture.
Stel de parameters in op achtvoudige, 0,25 milliseconden en stel het tempo 10 slagen per minuut hoger in dan de intrinsieke snelheid op dat moment, of zelfs hoger. Neem vervolgens de relatieve impedantie voor elke leiding op. Maak vervolgens een mediale incisie vanaf het xyfoide proces tot dichtbij het invoegpunt van de sternocleidomastoïde spieren.
Maak vervolgens een schuine snede door de resterende delen van de sternumbotstructuur en trek het borstbeen terug, ontleed het sterno-pericardiale ligament. Met het borstbeen naar achteren getrokken, maak een blunt dissectie om het pericardium te scheiden van de pleura. Maak vervolgens een mediale-sagittale incisie van drie tot vijf centimeter in het pericardium en maak een pericardiale wieg met vier vierkante knoopssteken op elke hoek.
Plaats tenslotte een tijdelijke bipolaire leiding in het apicale gebied van de linker ventrikel en plaats een unipolaire duiktijdelijke stimulatieleiding in de linker atriale aanhangsel. Om te beginnen, start een PES-studie. Programmeer eerst een burst-inductie van de PES-studieparameters om te wachten op paces bij 400 of 300 milliseconden.
Programmeer vervolgens een minimum van 300 milliseconden pacing en verlaag het pacing tot de hartkamers niet meer samentrekken. Dit wordt genoteerd door de sense van de pacingleidingen en bepaalt de relatieve refractaire periode. Bevestig vervolgens de gras-stimulator aan de linker atriale aanhangsel via de duik pacingleiding.
Stel het in om pulsen van twee seconden te leveren bij vier hertz. Controleer deze instellingen met een oscilloscoop. Lever nu een enkele puls aan de linker atriale aanhangsel om atriale fibrillatie of AF te verminderen. Gebruik de gras-stimulator eenmaal per minuut tot 10 keer om de relatieve AF-belasting te bepalen, tot een AF gedurende één minuut wordt gehandhaafd.
Laat vervolgens het dier tot 10 minuten in AF blijven. Deze tijdsduur vertegenwoordigt de AF-belasting. Als het hart na 10 minuten nog steeds fibrilleert, schokt u de atria met directe paddellen op vijf joule om het hart te resynchroniseren.
Begin met de pericardiale toediening van het potentieel beschermde farmaceutische middel. De refractaire periode en AF-belasting worden opnieuw bepaald op 30 minuten en 60 minuten na de pericardiale toediening van het farmaceutische middel. Om het hart te explanteren, implanteer eerst de aortaroute-can
Bekijk het volledige transcript en krijg toegang tot duizenden wetenschappelijke video's
Overzicht
Deze studie presenteert een varkensmodel voor gerichte toediening van farmacologische middelen in de pericardiale ruimte. Het model maakt het mogelijk om de effecten van deze middelen op atriumfibrilleren en ischemische bescherming te onderzoeken.
Belangrijkste studiecomponenten
Wetenschappelijk vakgebied
- Cardiale elektrofysiologie
- Farmacologie
- Diermodellen in cardiovasculair onderzoek
Achtergrond
- Het varkensmodel bootst de menselijke hartanatomie nauwkeurig na.
- Pericardiale toediening van geneesmiddelen kan chirurgische bijwerkingen verminderen.
- Inzicht in de werkzaamheid van geneesmiddelen in dit model kan de transplantatieuitkomsten verbeteren.
- Elektrofysiologische metingen zijn cruciaal voor het beoordelen van de effecten van geneesmiddelen.
Doel van de studie
- Om farmacologische middelen te evalueren voor het verminderen van de atriumfibrillatiebelasting.
- Om de praktische haalbaarheid van medicijntoediening tijdens hartchirurgie te beoordelen.
- Om de effecten van medicijnen op refractaire perioden en ischemische schade te onderzoeken.
Gebruikte methoden
- Plaatsing van pacemakerleads in het rechteratrium en de rechterventrikel.
- Inductie van atriumfibrilleren via elektrische schok.
- Toediening van geneesmiddelen in de pericardiale ruimte en monitoring van de effecten.
- Beoordeling van refractaire perioden en de AF-last op specifieke intervallen.
Belangrijkste resultaten
- Farmacologische middelen die in de pericardiale ruimte werden toegediend, bleken potentieel te hebben bij het verminderen van de AF-last.
- Refractaire perioden werden effectief gemeten na de toediening van het geneesmiddel.
- Het varkensmodel bleek voordelig voor het bestuderen van cardiale interventies.
- De resultaten kunnen een leidraad vormen voor de klinische praktijk bij hartchirurgie en transplantaties.
Conclusies
- Het varkensmodel is een waardevol instrument voor het evalueren van cardiale farmacotherapie.
- Pericardiale geneesmiddelentoediening zou de chirurgische resultaten kunnen verbeteren.
- Verdere studies zijn nodig om de selectie van geneesmiddelen en de toedieningsmethoden te optimaliseren.
Veelgestelde vragen
Relevantie voor de Industrie
Gerichte pericardiale toediening in een varkensmodel maakt directe evaluatie van antiaritmische en cardioprotectieve middelen mogelijk terwijl systemische bijwerkingen worden geminimaliseerd, wat een kritieke translationele kloof in cardiale chirurgie en transplantatie overbrugt. Deze benadering ondersteunt het voorspellende vertrouwen bij de selectie van middelen en informeert risicogebaseerde beslissingen voor de verdere ontwikkeling van perioperatieve en transplantatie-farmacotherapieën. De mensgerelateerde anatomie en elektrofysiologie van het model vergroten de waarde ervan voor portfoliotriage en mechanische risicoreductie in de vroege fase van de ontwikkeling van cardiovasculaire geneesmiddelen.
Strategische toepassingen in biofarmaceutisch R&D
Vroege ontdekking & targetvalidatie
- Maakt het toetsen van therapeutische hypothesen voor aritmie en ischemische bescherming in een ziekterelevant systeem mogelijk.
- Ondersteunt functionele targetvalidatie door veranderingen in refractaire perioden en de aritmievracht na behandeling te kwantificeren.
- Faciliteert mechanische risicoreductie door hartspecifieke effecten van kandidaat-middelen te isoleren.
- Biedt voorspellend vertrouwen voor het verder ontwikkelen van middelen met gunstige cardiale profielen.
Screening & Assayontwikkeling
- Stelt een gevalideerd platform in grote dieren in voor de kwantitatieve beoordeling van elektrofysiologische eindpunten.
- Levert reproduceerbare metingen van de atriumfibrillatiebelasting en refractaire perioden op gedefinieerde intervallen.
- Maakt standaardisatie van protocollen voor pericardiale toediening mogelijk voor stroomafwaartse screeningworkflows.
- Ondersteunt een betrouwbare evaluatie van de werkzaamheid van verbindingen in een fysiologisch relevante context.
Translationeel & Preklinisch Onderzoek
- Sluit aan bij translationele biomarkerstrategieën door de menselijke cardiale anatomie en functie te weerspiegelen.
- Biedt continuïteit van ontdekking tot preklinische validatie voor perioperatieve en transplantatie-indicaties.
- Informeert risico-gecorrigeerde voortgang door functionele uitkomsten na reanimatie te kwantificeren.
- Vermindert biologische risico's in een laat stadium door vroegtijdige beoordeling van hartspecifieke effecten mogelijk te maken.
Integratie van Pijplijn & Workflow
Dit varkenspericardiale toedieningsmodel slaat een brug tussen vroege ontdekking, lead-identificatie en preklinische validatie voor cardiale farmacotherapieën gericht op aritmie en ischemische schade.
- Discovery Biology: Ondersteunt hypothesetoetsing voor hartspecifieke drug-effecten en padmodulatie.
- Screening: Biedt kwantitatieve, reproduceerbare elektrofysiologische resultaten voor de vergelijking van verbindingen.
- Analytics: Maakt meting van refractaire perioden, AF-last en drukmetrieken mogelijk om go/no-go-beslissingen te onderbouwen.
- Translationeel Onderzoek: Waarborgt de relevantie van ziekte en anatomie voor continuïteit van preklinisch naar klinisch onderzoek.
- Enterprise Hergebruik: Biedt een schaalbaar, herbruikbaar platform voor het evalueren van diverse cardiale middelen en toedieningsstrategieën.
Operationele & Bedrijfsimpact
- Wetenschappelijke waarde: Verhoogt het voorspellende vertrouwen en vermindert mechanistische ambiguïteit bij de ontwikkeling van cardiale geneesmiddelen.
- Operationele waarde: Standaardiseert elektrofysiologische en hemodynamische metingen voor vergelijkbaarheid tussen studies.
- Strategische waarde: Verbetert de kapitaalefficiëntie en ondersteunt betere go/no-go-beslissingen voor perioperatieve middelen en transplantatiemiddelen.
- Impact op portfolio: Maakt risico-gecorrigeerde prioritering en verdere ontwikkeling mogelijk van kandidaten met gunstige cardiale profielen.
Overwegingen voor implementatie
- Vereist expertise in chirurgie bij grote dieren, cardiale elektrofysiologie en pericardiale toegangstechnieken.
- Vereist gespecialiseerde instrumentatie voor drukmeting, pacing en cardiale mapping.
- Maakt standaardisatie van chirurgische en analytische protocollen tussen teams noodzakelijk voor reproduceerbaarheid.
- Aanpassing aan andere modellen met grote dieren kan protocoloptimalisatie vereisen op basis van anatomie en fysiologie.
- Praktische beperkingen omvatten de intensiteit van de benodigde middelen en de noodzaak van gespecialiseerde faciliteiten en personeel.
Biopharma Veelgestelde Vragen
Chapters in this video
0:05
Title
2:07
Preparations of the Swine
2:27
Preparatory Surgery
5:15
Determining Baseline Refractory Period
5:46
Determining Baseline AF Burden
6:34
Pericardial Drug Delivery and Post-Treatment Time-points
6:55
Heart Explantation
8:16
Reanimation and In Vitro Study Paradigm
8:54
Pericardial Administration of Docosahexaenoic Acid
9:23
Conclusion
